專利名稱：一種5-氨基-1-羥乙基吡唑及其類似物的合成新工藝的制作方法
一種5-氨基-1-羥乙基吡唑及其類似物的合成新工藝 發(fā)明領(lǐng)域.
本發(fā)明涉及一種第四代頭孢菌素類抗生素硫酸頭孢噻利的C-3 位側(cè)鏈5-氨基-1-羥乙基吡唑及其類似物的合成新工藝。
背景技術(shù)：
5-氨基-l-羥乙基吡唑是第四代頭孢菌素類抗生素硫酸頭孢噻利 (Cefoselis sulfate)的C_3位側(cè)鏈，它的引入擴(kuò)大了硫酸頭孢噻 利的抗菌譜，增強(qiáng)了抗菌活性，尤其增強(qiáng)了對銅綠假單胞菌的抗菌活 性，使對革蘭氏陽性菌和陰性菌都具有很高的抗菌活性.。目前，該藥 在體外及動物感染模型中卓越的抗菌作用己為世界范圍的大量臨床 實驗報告所證實。國內(nèi)外已成功應(yīng)用于(1)外科感染，(2)呼吸道 感染；(3)產(chǎn)科及婦科感染；(4)眼科感染等。
作為硫酸頭孢噻利的重要側(cè)鏈，5-氨基-l-羥乙基吡唑的生產(chǎn)成 本對硫酸頭孢噻利成本的影響非常明顯。到目前為止，5_氨基-l-羥 乙基吡唑的合成主要是以3-甲氧基丙烯腈或3-甲氧基-2-腈基-丙烯 腈或3-甲氧基-2-乙酸氧甲基-丙烯腈等為原料，與氯乙醇發(fā)生親核 取代反應(yīng)，然后環(huán)合水解脫酸得到產(chǎn)品。雖然該法路線較短，但是由 于3-甲氧基丙烯腈或3-甲氧基-2-腈基-丙烯腈或3-甲氧基-2-乙酸 氧甲基-丙烯腈等價格昂貴，且不易獲得，致使5-氨基-1-羥乙基吡 唑的生產(chǎn)成本高，也致使硫酸頭孢噻利價格居高不下，嚴(yán)重影響了其 市場銷售和推廣。因此，亟需開發(fā)一種成本較低，且操作簡單，原料 易得的合成路線來合成5-氨基-1-羥乙基吡唑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種5-氨基-l-羥乙基吡唑及其類似物的 合成新工藝，,這種合成工藝以丙烯腈為原料，采用先環(huán)合得到吡唑啉， 再消除得到目標(biāo)化合物，具有原料易得、合成路線簡單、操作方便、 收率高、成本低的優(yōu)點。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的
(1) 、氫氧化鈉和水合肼混合在一起攪拌反應(yīng)2 4小時，冰浴冷
卻，滴加鹵代化合物，在10 55"C下反應(yīng)1 5小時，濃縮反應(yīng)液，
過濾除去氯化鈉固體，減壓收集餾分；
(2) 、往上述產(chǎn)品中加入丙烯腈和甲苯，控制溫度60 12(TC反應(yīng)， 減壓濃縮，冷藏析出晶體；
(3) 、往上述固體中加入水，攪拌下加入碳酸氫鈉和對甲苯磺酰 氯、苯及十二烷基苯磺酸鈉，在5 55t:下攪拌反應(yīng)2 8小時，加 入碳酸氫鈉和乙醚，繼續(xù)攪拌1 5小時，過濾，用乙醚和水洗滌， 干燥；
(4) 、在50 10(TC下往異丙醇鈉的異丙醇溶液中加入上述固體， 回流反應(yīng)，冷卻，過濾，用異丙醇洗滌，減壓蒸出溶劑，冷凍得5-氨基-1 -羥乙基吡唑及其類似物。
所述吡唑衍生物的分子式為
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其中R可以是d-Q的直鏈或支鏈烷基、d-G的直鏈或支鏈羥基 烷基、d-C8的直鏈或支鏈甲酰氧烷基，C,-C8的直鏈或支鏈乙酰氧烷 基，C,-C7的雜環(huán)垸基、d-G的環(huán)烷基，苯基烷基，其中苯基和雜環(huán) 基環(huán)可以是未取代的或可以攜帶彼此獨立選自硝基、氨基、羥基、卣 素取代基。
本發(fā)明是以丙烯腈為原料通過一定工藝合成得到的，由于丙烯腈 等原料均可以直接從市場購得且價格便宜。因此這種合成方法具有試 劑便宜，合成工藝路線簡單，操作簡便，合成收率高，成本低的優(yōu)勢。


圖1為本發(fā)明的合成路線示意圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例并對照附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。 實施例l、 5-'氨基-l-羥乙基吡唑的合成
(1)、"-羥乙基肼的合成
氫氧化鈉32. 0克和80%水合肼200. 0克混合在一起后攪拌均勻， 室溫攪拌30min，在7(TC下攪拌2.5小時，冰浴冷卻，滴加氯乙醇 64. 4克，滴加完畢后，保持溫度30 45。C下反應(yīng)2小時，濃縮反應(yīng) 液，過濾除去氯化鈉固體，用乙酸乙酯淋洗濾餅，減壓收集127°C /2. 27KPa餾分。'HNMR: 2.64(t， 2H)， 3.45(t， 2H)， 3.67(br， 4H);
(2) 、 5-氨基-卜羥乙基-5-吡唑啉的合成
往上述產(chǎn)品76.0克中滴加丙烯腈53克和甲苯400mL的混合溶 液，在95 10(TC下攪拌反應(yīng)8小時，減壓濃縮，冷藏析出晶體，過 濾，用冰乙醇淋洗濾餅，干燥，氣相色譜分析，純度為98.5%;
(3) 、 5-氨基-l-羥乙基-2-對甲苯磺酸酰基-吡唑啉的合成 往上述固體25. 8克中加入水200mL，攪拌下加入碳酸氫鈉42克
和對甲苯磺酰氯45. 8克、苯80mL及十二烷基苯磺酸鈉0. 1克；在 20 35。C下攪拌反應(yīng)6小時，加入碳酸氫鈉2克和乙醚45mL，繼續(xù) 攪拌2小時，過濾，依次用乙醚和水淋洗濾波，干燥，液相色譜分析 純度為96. 7%;
(4) 、 5-氨基-l-羥乙基吡唑的合成
在50 10(TC下往異丙醇鈉13. 1克的異丙醇100mL溶液中加入 上述固體45.3克，回流反應(yīng)3小時，緩慢冷至室溫，過濾，用異丙 醇淋洗，減壓蒸出溶劑，冷凍得5-氨基-l-羥乙基吡唑。'麗R表明為 所需產(chǎn)物3.629(dd，2H)， 3.88(t，2H)， 4.88(t，lH)， 5.03(s，2H)， 5.25(d， 1H)， 7.01(d, 1H);
實施例2、 5-氨基-l-羥乙基吡唑類似物的合成
(1) 、"-羥丙基肼的合成
氫氧化鈉32. 0克和80 %水合肼200. 0克混合在一起后攪拌均勻， 室溫攪拌30min，在7(TC下攪拌2.5小時，冰浴冷卻，滴加氯丙醇 75. 7克，滴加完畢后，保持溫度40 55。C下反應(yīng)2. 5小時，濃縮反 應(yīng)液，過濾除去氯化鈉固體，用乙酸乙酯淋洗濾餅，減壓收集餾分；
(2) 、 5-氨基-1-羥丙基-5-吡唑啉的合成
往上述產(chǎn)品90.0克中滴加丙烯腈53克和甲苯400mL的混合溶 液，在100 11(TC下攪拌反應(yīng)8. 5小時，減壓濃縮，冷藏析出晶體， 過濾，用冰Z;醇淋洗濾餅，干燥，氣相色譜分析純度為97.3%;
(3) 、 5-氨基-l-羥丙基-2-對甲苯磺酸酰基-吡唑啉的合成
往上述固體28. 6克中加入水200mL，攪拌下加入碳酸氫鈉42克 和對甲苯磺酰氯45. 8克、苯80mL及十二烷基苯磺酸鈉0. 1克，在 30 35。C下攪拌反應(yīng)6. 5小時，加入碳酸氫鈉2克和乙醚45mL，繼 續(xù)攪拌2小時，過濾，依次用乙醚和水淋洗，干燥，液相色譜分析純 度為95.8%;
(4)、 5-氨基-1-羥丙基吡唑的合成
在50 10(TC下往異丙醇鈉13. 1克的異丙醇100mL溶液中加入 上述固體47.'5克，回流反應(yīng)3.5小時，緩慢冷至室溫，過濾，用異 丙醇淋洗，減壓蒸出溶劑，冷凍得5-氨基-l-羥丙基吡唑。'NMR表明 為所需產(chǎn)物.-1.81(q, 2H)， 3. 40(t, 2H), 3. 89(t，2H)， 4. 55(s，lH), 5. 01(s，2H)， 5. 24(d，lH)， 6. 99(d，lH)。
權(quán)利要求
1.一種5-氨基-1-羥乙基吡唑及其類似物的合成新工藝，其特征在于(1)、氫氧化鈉和水合肼混合在一起后攪拌均勻，在65～110℃下攪拌2～4小時；冰浴冷卻，滴加鹵代化合物，10～55℃下反應(yīng)2～5小時；濃縮反應(yīng)液，過濾除去氯化鈉固體，減壓收集餾分；(2)、往上述產(chǎn)品中加入丙烯腈和甲苯，控制溫度60～130℃反應(yīng)4～10小時，減壓濃縮，冷藏析出晶體，過濾，乙醇洗滌，干燥；(3)、往上述固體中加入水，攪拌下加入碳酸氫鈉和對甲苯磺酰氯、苯及十二烷基苯磺酸鈉；在5～55℃下攪拌反應(yīng)2～8小時，加入碳酸氫鈉和乙醚，繼續(xù)攪拌1～5小時，過濾，依次用乙醚和水洗滌，干燥；(4)、在50～100℃下往異丙醇鈉的異丙醇溶液中加入上述固體，回流反應(yīng)2～5小時，緩慢冷至室溫，過濾，用異丙醇洗滌，減壓蒸出溶劑，冷凍得5-氨基-1-羥乙基吡唑及其類似物。
2、 如權(quán)利要求1所述的5-氨基-l-羥乙基吡唑及其類似物的合成新工藝，其特 征在于所述吡唑衍生物的分子式為其中R可以是C廠Cs的直鏈或支鏈垸基、d-C8的直鏈或支鏈羥基烷基、d-C8 的直鏈或支鏈甲酰氧烷基，d-C8的直鏈或支鏈乙酰氧烷基，C,-C7的雜環(huán)烷基、 d-C7的環(huán)烷基，苯基烷基，其中苯基和雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或可以攜帶 彼此獨立選自硝基、氨基、羥基、鹵素取代基。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5-氨基-1-羥乙基吡唑及其類似物的合成新工藝，它是以丙烯腈為原料通過一定工藝合成得到的，這種合成方法具有試劑便宜、合成工藝路線簡單、操作方便、合成收率高、成本低的優(yōu)點。
文檔編號C07D231/38GK101367764SQ20071003557
公開日2009年2月18日 申請日期2007年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月17日
發(fā)明者徐玲敏, 楊道武, 俊 王, 平 陳, 黃朋勉 申請人:長沙理工大學(xué)