專利名稱：一種 n-芴甲氧羰基-n- 三苯甲基-d-谷氨酰胺的合成法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及 一 種N -芴甲氧辣基-.1三苯甲基--D-谷氨酰胺 (F圖c-l:卜G]n.(Trt) --0H)的合成方法..
背景技術(shù)：
N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺是固相接肽中常用的試劑，我們可 以通過(guò)較簡(jiǎn)單的方法以[)-谷氨酰胺為初始原料來(lái)合成(ref :T'etrshec;ron Lett; EN; 32; 6; i991; 739-742),即Z-D-G]n-0H經(jīng)三步反應(yīng)得到產(chǎn)物,但山十產(chǎn)率比較低且D-Gln 原料市場(chǎng)價(jià)格昂貴，而D-Glu價(jià)格則相對(duì)便宜很多.亍是我們從這個(gè)角度出發(fā)研發(fā)了這 種合成方法，F(xiàn)匿—GJn(Tr0--0H結(jié)構(gòu)式為:發(fā)明內(nèi)容:本發(fā)明的目的是提供-一種N--芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成法。 解決目前采用D-谷氨酰胺合成成本較高的問(wèn)題。技術(shù)方案具體包括如下步驟1. D-谷氨酸與Z-CU芐氧羰基氯)反應(yīng)得到Z-D-Glu-0H(N-芐氧羰基-D-谷氨酸)， Z-D-Glu-0H在有機(jī)溶劑N,N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺，溴節(jié)的存在下，選擇性的保護(hù)a -羧基，得到Z--D-G:lu-OBzl (N-芐氧羰基-D-谷氨酸芐酯:)。2. Z-D-G.!u-OBz].在有機(jī)溶劑中，加入三乙胺、氯甲酸乙酯、氨水(摩爾比:1: 1: 2~6), 在-2(T2(TC反應(yīng)("T2zi小時(shí)后得到Z-D-Gln-0Bzl (N-芐氧羰基-D-谷夢(mèng):酰胺芐酯)。有機(jī)溶劑為四氫呋喃或乙酸乙酯3. Z-D-Gin-0Bzl的醋酸溶液在濃硫酸催化下與三苯甲醇反&，在45~60匸反應(yīng)8~24小 時(shí)得到Z-D-Gln(Trt)-OBzl (N-芐氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺芐酯)4. Z-D-Gln(Trt)-0Bzl氫化脫去Z基團(tuán)和Bzl基團(tuán)，得到D-Gln(Trt)-0H(N-三苯甲基-D-谷氨酰胺)。脫去Z-、 Bzl-保護(hù)用10%鈀碳、5%鈀碳中的一種和氫氣、環(huán)己烯中的一種;5— D-Gln(Tn) -OH上F隨',保護(hù)基得到Fmoc-D-G—1n(Trt)--0H(N--銜甲氧羰基-N--三苯甲 基-D-谷氨酰胺)。用Fmoc-C](芴甲氧羰酰氯:)或Fmoc-()su (苑甲氧羰酰琥珀酰亞胺) 作為上保護(hù)試劑。本發(fā)明中一些常用的縮寫具有以下含義Finoc:芴甲氧羰基Z-芐氧羰基Trt-:三苯甲基BrBzl:溴節(jié)OBzl:芐酯Glu:谷氨酸Gln:谷氨酰胺DMF: N，N-二甲基甲酰胺ClCOOEt:氯甲酸乙酯Et3N:三乙胺NH3.H20:氨水Pd/C:鈀/碳Z-D-Glu-OH: N-芐氧羰基-D-谷氨酸Z-D-Glu-OBzl :N-芐氧羰基-D-谷氨酸芐酯Z-D-Gin (Trt) -OBzl: N-芐氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺芐酯D-Gln (Trt) -OH: N-三苯甲基-D-谷氨酰胺Fmoc-D-Gln (Trt) -OH: N-藥甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺 合成路線如下oIIH2N——CH—C-CH2CH2C=〇OH 1Pd/C,H,-OHa，b〇 II-CH-C——O已zl CH2 一C =〇〇H2〇oIIoIIH2N-—CH — C-CH2* CH2C =〇Trt 5Fmoc — HN——CH — C——OH Fmoc-osu H2NH Trt-CH — C——OBzl HN——CH — C — OBzlCH2 Trt-OH ， CH2I H2S〇4 , ICH2 CtH2NH2 f^H26a) Z-C]/NaOH, (TC — rt.， 3.5h9(l);b) E咸Briizl' DMF, "， 24h(ref :Re(::l. Trav. Chim. Pays-Bas ; EN; 83; 1964 ; 199-207)c) ClC00Et/ET:iN, NH.,. H力,THI:, -2(T25。C本發(fā)明的有益效果是:利用低價(jià)原料D-谷氨酸來(lái)合成D-谷氨酰胺衍生物，可以較大 降低生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施方式
-以下將參照實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一歩的詳細(xì)描述，但本發(fā)明不限于這些具體實(shí)例。實(shí)施例1 ，參照合成路線，谷氨酸與Z-CI在氫氧化鈉溶液中，在0-15'C反應(yīng)得到 Z-D-Glu-OH。 Z-D-Glu-OH溶于,，加入三乙胺和溴節(jié)反應(yīng)24小時(shí)得到Z-D-Glu-OBzl。 將10mmolZ-D-Glu-OBzl溶于100m]THF中，加入lO酬olELN，在-10 -20。C加入 lO畫oiClCOOEt., 15-3C)min后加入氨水60誦o1,室溫反應(yīng)6hr,后處理得到產(chǎn)物3,產(chǎn)率 為62%。將丄0隱1化合物3， 20誦o1三苯甲醇溶于300mlHAc,加入l誦ol硫酸、20誦] 醋酸酐，在6(TC反應(yīng)8hr，后處理得產(chǎn)物4，產(chǎn)率為5()%。 lOmmo].化合物4溶于甲醇，加 入0. 3glO%Pd/C,通氫氣反應(yīng)24hr，處理得產(chǎn)物5，產(chǎn)率為92%。將lOmmol化合物5溶于 飽和碳酸氫鈉和二氧六環(huán)，加入10mmolFmoc- Osu，反應(yīng)6小時(shí)，后處理得到產(chǎn)物6， 產(chǎn)率85%， HPLC98. 0%,實(shí)施例2'將10咖olZ-D-Glu-OBzl溶于100ralTHF中，加入10腿olET:,N，在-1(T-20 。C加入10隱olClC00Et， 15-30min后加入40誦o1氨水，室溫反應(yīng)16hr,后處理得到產(chǎn)物 3，產(chǎn)率為60. 5%。將lO隱ol化合物3, 20mmo1三苯甲醇溶于300mlHAc,加入l誦ol硫 酸、20mmo1醋酸酐，在5(TC反應(yīng)24hr,后處理得產(chǎn)物4，產(chǎn)率為48%。 lO咖ol化合物4 溶于甲醇，加入0. 6g5%Pd/C,通氫氣反應(yīng)36hr,處理得產(chǎn)物5，產(chǎn)率為91.5%。其余與 實(shí)施例1相同。實(shí)施例3，將lOmmolZ-D-Glu-OBzl溶于100ml乙酸乙酯中，加入IO誦IET美在 -1(T-2(TC加入lOramolClCOOEt， 15-30nun后加入2()mmo1氨水，室溫反應(yīng)24hr，后處理 得到產(chǎn)物3,產(chǎn)率為60%。將IO國(guó)I化合物3，20咖o1三苯甲醇溶于300mlHAc,加入1,1 硫酸、20mmo1醋酸酐，在45。C反應(yīng)24hr，后處理得產(chǎn)物4，產(chǎn)率為47%。 lOmmol化合物4 溶于甲醇，加入O. 6glO。/。Pd/C，加入10ml環(huán)己烯回流8小時(shí),后處理得產(chǎn)物5，產(chǎn)率為90%。將lO咖ol化合物5溶于飽和碳酸氫鈉和二氧六環(huán)，加入lO鵬olFmoc-Cl,反應(yīng)4小時(shí)， 后處理得到產(chǎn)物6。其余與實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1. 一種N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成法，包括以下步驟a.D-谷氨酸與芐氧羰基氯反應(yīng)得到N-芐氧羰基-D谷氨酸，N-芐氧羰基-D-谷氨酸在有機(jī)溶劑N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺，溴芐的存在下，選擇性的保護(hù)α-羧基，得到N-芐氧羰基-D-谷氨酸芐酯；b.N-芐氧羰基-D-谷氨酸芐酯轉(zhuǎn)變?yōu)镹-芐氧羰基-D-谷氨酰胺芐酯在N-芐氧羰基-D-谷氨酸芐酯的有機(jī)溶劑中加入三乙胺，氯甲酸乙酯，氨水，其摩爾比為1∶1∶2~6，在-20~20℃反應(yīng)6~24小時(shí)后得到N-芐氧羰基-D-谷氨酰胺芐酯；c.N-芐氧羰基-D-谷氨酰胺芐酯的醋酸溶液在濃硫酸催化下與三苯甲醇反應(yīng)，在45~60℃反應(yīng)8~24小時(shí)得到N-芐氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺芐酯；d.N-芐氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺芐酯脫去芐氧羰基和芐基得到N-三苯甲基-D-谷氨酰胺；e.N-三苯甲基-D-谷氨酰胺用Fmoc基團(tuán)保護(hù)得到N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的 合成法，其特征是步驟b中有機(jī)溶劑為四氫呋喃或乙酸乙酯。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的 合成法，其特征是歩驟d中脫去Z-保護(hù)用10%鈀碳、5%鈀碳中的一種和氫氣、 環(huán)己烯中的一種-,
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的 合成法，其特征是步驟e用芴甲氧羰酰氯或芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺作為上保護(hù)試齊u 。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成方法。解決目前D-Gln原料緊缺，從D-Gln合成產(chǎn)品成本較高的問(wèn)題。合成步驟a.D-谷氨酸與芐氧羰基氯反應(yīng)得到N-芐氧羰基-D-谷氨酸，N-芐氧羰基-D-谷氨酸在有機(jī)溶劑N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺，溴芐的存在下，選擇性的保護(hù)α-羧基，得到N-芐氧羰基-D-谷氨酸芐酯；b.在N-芐氧羰基-D-谷氨酸芐酯的有機(jī)溶劑中加入三乙胺，氯甲酸乙酯，氨水，摩爾比為1∶1∶2~6，在-20~20℃反應(yīng)6~24小時(shí)后得到N-芐氧羰基-D-谷氨酰胺芐酯；c.b產(chǎn)物醋酸溶液在濃硫酸催化下與三苯甲醇反應(yīng)，在40~60℃反應(yīng)8~24小時(shí)得到N-芐氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺芐酯；d.c產(chǎn)物脫去芐氧羰基和芐基得到N-三苯甲基-D-谷氨酰胺；e.d產(chǎn)物用Fmoc基團(tuán)保護(hù)得到N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺。
文檔編號(hào)C07C269/04GK101219970SQ200710036268
公開日2008年7月16日 申請(qǐng)日期2007年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月9日
發(fā)明者徐紅巖, 琦 朱 申請(qǐng)人:吉爾生化(上海)有限公司