專利名稱：C7,c10取代1－去羥基巴卡亭vi衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，特別涉及一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus)植物中分離提取的一種具有獨特抗癌活性的新型抗癌藥，已于1992年底被美國FDA正式批準(zhǔn)為治療卵巢癌和乳腺癌的新藥上市。它的結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨特、活性強(qiáng)、作用譜廣，經(jīng)臨床證明紫杉醇是治療乳腺癌、子宮癌、胰腺癌和結(jié)腸癌等10多種癌癥的特效藥物，對人的肺癌、肝癌、頭頸部癌、軟組織癌、胃腸道癌、宮頸癌、CNS腫瘤、黑色素瘤和白血病細(xì)胞等都有細(xì)胞毒作用，是近年來國際上公認(rèn)的最好的抗腫瘤藥物之一[1]。但一直以來，紫杉醇的發(fā)展受到兩個主要問題的困擾一是它天然含量甚微和限制采集等原因，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床及基礎(chǔ)研究的需要。二是紫杉醇水溶性極低、耐藥性、毒副作用等問題，也是其臨床應(yīng)用的極大障礙。于是引起多學(xué)科的研究者對紫杉醇相關(guān)的科學(xué)與技術(shù)問題的關(guān)注，其中紫杉醇及其類似物的新資源研究倍受關(guān)注，大大推動了紫杉烷類家族有關(guān)研究的進(jìn)展。以含量較高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)為前體半合成紫杉醇及其衍生物是解決資源短缺和改進(jìn)綜合性能的主要途徑之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以1-去羥基巴卡亭VI為原料合成C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的方法。
紫杉醇的結(jié)構(gòu)為 構(gòu)效關(guān)系研究表明，C13支鏈，“南半球”(包括C2、C4位取代基以及D環(huán))對其生物活性是必需的，而“北半球”(包括C7、C9、C10位等取代基)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾往往能改善其生物活性和水熔性。近年來紫杉醇與其它化療藥物一樣面臨著腫瘤細(xì)胞的耐藥性問題。研究表明多藥耐藥性(MDR)主要機(jī)制與多藥耐藥基因擴(kuò)增而使其產(chǎn)物P糖蛋白(Pgp)過度表達(dá)有關(guān)[2]，同時發(fā)現(xiàn)C7、C10位結(jié)構(gòu)修飾會影響紫杉醇對Pgp的作用[3]。因此，對紫杉醇母體上C7、C10位結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，希望能促使優(yōu)于紫杉醇活性，并對耐藥瘤株具有更高的敏感性的類似物產(chǎn)生。
1-去羥基巴卡亭VI在美麗紅豆杉中含量高，而且保留了紫杉烷二萜的環(huán)骨架和必要官能團(tuán)，所以選用它作為半合成前體或?qū)ζ溥M(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，具有一定的社會意義和經(jīng)濟(jì)意義。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應(yīng)步驟a.將反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI反應(yīng)完全；調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、乙酸酐和二甲胺基吡啶按1∶3～5∶0.1的摩爾比溶于四氫呋喃中，在0～60 ℃溫度下攪拌至反應(yīng)體系中化合物A反應(yīng)完全；加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥后有機(jī)層，減壓蒸除溶劑，得白色固體，用柱層析分離得9，10，13-三去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物B；c.將步驟b所得化合物B、R2COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在20～80℃溫度下攪拌至反應(yīng)體系中化合物B反應(yīng)完全，加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為9，10，13-三去乙酰基-10-取代甲?；?1-去羥基巴卡亭VI；其中R2為芳基。
上述的C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物VI的的結(jié)構(gòu)通式如下所示
其中R1為甲基，R2代表芳基。其制備方法的合成路線為 一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應(yīng)步驟a.將反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI反應(yīng)完全；調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、RCOOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶2～3∶0.1∶2～3的摩爾比溶于甲苯中，在20～80℃溫度下攪拌至反應(yīng)體系中化合物A反應(yīng)完全，加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為7，9，10，13-四去乙酰基-7，10-二(取代甲?；?-1-去羥基巴卡亭；其中R為芳基。上述的C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物VI的的結(jié)構(gòu)通式如下所示
其中R為芳基。其制備方法的合成路線為 一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應(yīng)步驟a.將反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI反應(yīng)完全；調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、R1COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在0～60℃溫度下攪拌至反應(yīng)體系中化合物A反應(yīng)完全，加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為7，9，10，13-四去乙酰基-7-取代甲?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物C；其中R1為芳基；c.將步驟b所得化合物C、R2COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在20～80 ℃溫度下攪拌至反應(yīng)體系中化合物C反應(yīng)完全，加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即7，9，10，13-四去乙?；?7-取代甲?；?10-取代甲酰基-1-去羥基巴卡亭VI；其中R2為芳基。
上述的C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物VI的的結(jié)構(gòu)通式如下所示 其中R1，R2代表芳基，且R1，R2為不同取代基。其制備方法的反應(yīng)機(jī)理為 本方法具有原料易得，操作簡便，選擇性好和產(chǎn)率高的特點。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但是不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例一9，10，13-三去乙?；?10-(5，6-二氯-3-吡啶)甲?；?1-去羥基巴卡亭VI的具體合成步驟A.1-去羥基巴卡亭VI 1(279.2mg，0.4mmol)溶于16mL 95％乙醇中，加入8mL水合肼，室溫攪拌，薄層層析跟蹤至1-去羥基巴卡亭VI反應(yīng)完全。用0.2N鹽酸中和，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI 2 190.8mg，產(chǎn)率為90％。
B.化合物2(190.8mg，0.36mmol)和二甲胺基吡啶(4.4mg，0.036mmol)溶于7mL四氫呋喃，加入乙酸酐(0.15mL，1.5mmol)，在0℃攪拌，薄層層析跟蹤至化合物2反應(yīng)完全。加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥后有機(jī)層，經(jīng)減壓蒸除溶劑得白色固體，用柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝3∶1)純化得9，10，13-三去乙酰基-1-去羥基巴卡亭VI 3a 170.9mg，產(chǎn)率為83％。
C.化合物3a(114.4mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(2.4mg，0.02mmol)和5，6-二氯-3-吡啶甲酸(46.1mg，0.24mmol)溶于8mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(49.4mg，0.24mmol)，繼續(xù)攪拌，薄層層析跟蹤至化合物3a反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2∶3)分離得白色固體9，10，13-三去乙酰基-10-(5，6-二氯-3-吡啶)甲?；?1-去羥基巴卡亭VI為113.5mg，產(chǎn)率為76％。1HNMR(500Hz，CDCl3)，δ0.99(s，3H)，1.64(s，3H)，1.94(s，3H)，2.00(s，3H)，2.03-2.10(m，3H)2.17-2.22(m，1H)，2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，2.63-2.66(m，2H)，3.08(d，J＝5.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(d，J＝11.0Hz 1H)，4.42(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.99(d，J＝8.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝2.5Hz，J＝6Hz，1H)，5.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.00(d，J＝10.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，2H)，8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，8.87(d，J＝2.0Hz，1H.)。
實施例二7，9，10，13-四去乙?；?7，10-二(5，6-二氯-3-吡啶甲?；?-1-去羥基巴卡亭VI的具體合成步驟方法一A.同實施例1中的步驟A。
B.化合物2(106.2mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(2.4mg，0.02mmol)和5，6-二氯-3-吡啶甲酸(46.1mg，0.24mmol)溶于8mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(49.4mg，0.24mmol)，繼續(xù)攪拌，薄層層析跟蹤至化合物2反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)分離得白色固體7，9，10，13-四去乙?；?7-(5，6-二氯-3-吡啶)甲?；?1-去羥基巴卡亭VI 3b為109.8mg，產(chǎn)率為78％。
C.化合物3b(70.4mg，0.10mmol)、二甲胺基吡啶(1.2mg，0.01mmol)和5，6-二氯-3-吡啶甲酸(23.1mg，0.12mmol)溶于4mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(24.7mg，0.12mmol)，繼續(xù)攪拌，薄層層析跟蹤至化合物3b反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2∶3)分離得白色固體7，9，10，13-四去乙?；?7，10-二(5，6-二氯-3-吡啶甲?；?-1-去羥基巴卡亭VI為65.0mg，產(chǎn)率為74％。
方法二A.同實施例1中的A。
D.化合物2(106.2mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(2.44mg，0.02mmol)和5，6-二氯-3-吡啶甲酸(80.6mg，0.42mmol)溶于8mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(86.4mg，0.42mmol)，繼續(xù)攪拌薄層層析跟蹤至化合物2反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2∶3)分離得白色固體7，9，10，13-四去乙?；?7，10-二(5，6-二氯-3-吡啶甲?；?-1-去羥基巴卡亭VI為131.7mg，產(chǎn)率為75％。1HNMR(500Hz，CDCl3)，δ1.00(s，3H)，1.71(s，3H)，1.93(s，3H)，1.99(s，3H)，2.01-2.10(m，2H)，2.02-2.13(m，1H)，2.31(s，3H)，2.59-2.63(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，3.12(d，J＝6.0Hz，1H)，4.23(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(d，J＝11.0Hz 1H)，4.62(m，1H)，5.02(d，J＝9.0Hz，1H)，5.79(dd，J＝2.0Hz，J＝5.5Hz)，5.87(t，J＝8.5Hz，1H)，6.39(d，J＝11.0Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz，2H)，8.24(d，J＝2.5Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H.)8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.87(d，J＝2.0Hz，1H)。
實施例三7，9，10，13-四去乙?；?10-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲?；?-7-(5，6-二氯-3-吡啶)甲?；?1-去羥基巴卡亭VI的具體合成步驟A.同實施例1中的A。
B.同實施例2中的B。
C.化合物3b(70.4mg，0.10mmol)、二甲胺基吡啶(1.2mg，0.01mmol)和5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲酸(24.4mg，0.12mmol)溶于4mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(24.7mg，0.12mmol)，繼續(xù)攪拌，薄層層析跟蹤至化合物3b反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙醇乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝2∶3)分離得白色固體7，9，10，13-四去乙酰基-10-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲?；?-7-(5，6-二氯-3-吡啶)甲?；?1-去羥基巴卡亭VI為64.1mg，產(chǎn)率為72％。1H NMR(500Hz，CDCl3)，δ1.02(s，3H)，1.62(s，3H)，1.89(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04-2.11(m，3H)2.15-2.20(m，1H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，2.61-2.65(m，2H)，3.05(d，J＝5.5Hz，1H)，4.22(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(d，J＝10.7Hz1H)，4.41(d，J＝8.5Hz，1H)，4.58(s，1H)，5.01(d，J＝8.0Hz，1H)，5.76(dd，J＝2.5Hz，J＝6Hz，1H)，5.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.29(d，J＝10.2Hz，1H)，7.44-7.47(m，4H)，7.53-7.59(m，2H)，7.92-8.01(m，4H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)。
實施例四9，10，13-三去乙?；?10-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲?；?-1-去羥基巴卡亭VI的具體合成步驟A、B.同實施例1中的A、B。
C.化合物3a(114.4mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(2.4mg，0.02mmol)和5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲酸(48.8mg，0.24mmol)溶于8mL甲苯中，攪拌均勻，在室溫下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(49.4mg，0.24mmol)，繼續(xù)攪拌，薄層層析跟蹤至化合物3a反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)分離得白色固體9，10，13-三去乙?；?10-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲?；?-1-去羥基巴卡亭VI為110.6mg，產(chǎn)率為73％。1H NMR(300Hz，CDCl3)，δ1.10(s，3H)，1.57-1.61(m，1H)，1.72(s，3H)，1.83-1.87(m，1H)，1.89(s，3H)，2.05(s，3H)，2.17(s，3H)，2.24-2.27(m，1H)，2.31(s，3H)，2.33(s，3H)，2.53-2.68(m，2H)，3.13(d，J＝6.04Hz，1H)，4.17(d，J＝8.24Hz，1H，20-H)，4.22(d，J＝10.71Hz，1H)，4.38(d，J＝8.24Hz，1H)，4.58(dd，J＝6.73，9.20Hz，1H)，4.98(d，J＝8.24Hz，1H)，5.61(dd，J＝7.56，9.75Hz，1H)，5.74(dd，J＝1.92，5.76Hz，1H)，6.18(d，J＝10.8Hz，1H)，7.45-7.48(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.96-8.03(m，4H)。
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權(quán)利要求
1.一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應(yīng)步驟a.將反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI反應(yīng)完全；調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙酰基-1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、乙酸酐和二甲胺基吡啶按1∶3～5∶0.1的摩爾比溶于四氫呋喃中，在0～60℃溫度下攪拌至反應(yīng)體系中化合物A反應(yīng)完全；加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥后有機(jī)層，減壓蒸除溶劑，得白色固體，用柱層析分離得9，10，13-三去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物B；c.將步驟b所得化合物B、R2COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在20～80℃溫度下攪拌至反應(yīng)體系中化合物B反應(yīng)完全，加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為9，10，13-三去乙酰基-10-取代甲?；?1-去羥基巴卡亭VI；其中R2為芳基。
2.一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應(yīng)步驟a.將反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI反應(yīng)完全；調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、RCOOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶2～3∶0.1∶2～3的摩爾比溶于甲苯中，在20～80℃溫度下攪拌至反應(yīng)體系中化合物A反應(yīng)完全，加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為7，9，10，13-四去乙?；?7，10-二(取代甲?；?-1-去羥基巴卡亭；其中R為芳基。
3.一種C7，C10取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物的制備方法，其特征在于該方法具有如下反應(yīng)步驟a.將反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌至反應(yīng)物1-去羥基巴卡亭VI反應(yīng)完全；調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH值至7，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑；粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得無色透明晶體7，9，10，13-四去乙酰基-1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物A；b.將步驟a所得化合物A、R1COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在0～60℃溫度下攪拌至反應(yīng)體系中化合物A反應(yīng)完全，加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即為7，9，10，13-四去乙酰基-7-取代甲?；?1-去羥基巴卡亭VI，稱為化合物C；其中R1為芳基；c.將步驟b所得化合物C、R2COOH、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和二環(huán)己基碳酰亞胺按1∶1～1.5∶0.1∶1～1.5的摩爾比溶于甲苯中，在20～80℃溫度下攪拌至反應(yīng)體系中化合物C反應(yīng)完全，加乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，經(jīng)抽濾、濾液濃縮、有機(jī)層水洗、無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體，即7，9，10，13-四去乙?；?7-取代甲酰基-10-取代甲?；?1-去羥基巴卡亭VI；其中R2為芳基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以天然含量高的1去羥基巴卡亭VI為原料合成C7，C10取代1－去羥基巴卡亭VI衍生物的新方法。本發(fā)明方法的特點是設(shè)計了一條新的選擇性強(qiáng)、操作簡單的合成路線，實現(xiàn)了對1－去羥基巴卡亭VI進(jìn)行C7、C10位結(jié)構(gòu)修飾，合成新型C7，C10取代1－去羥基巴卡亭VI衍生物。本發(fā)明方法的優(yōu)點是原料1－去羥基巴卡亭VI在美麗紅豆杉中含量高，易分離；操作簡便；選擇性好且產(chǎn)率高。
文檔編號C07D305/14GK101016282SQ20071003737
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月9日
發(fā)明者林海霞, 王曉洪, 王佃龍, 許斌, 袁天海 申請人:上海大學(xué)