專利名稱：1-甲氧基-2,3,6-O-三苯甲?；?4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別涉及l(fā)-甲氧基-2,3,6-0-三苯甲?；?4-去氧-4-氟 -a-D-葡萄糖的制備方法。
背景技術(shù)：
l-甲氧基-2，3,6-0-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-a -D-葡萄糖(a -D-Glucopyranoside, methyl 4-deoxy-4-fluoro-， tribenzoate)，是一種含氟的單糖，因含氟而具有特殊的生物活性，目前在 開(kāi)發(fā)抗糖尿病等藥物中有廣泛的應(yīng)用。但是，糖類化合物的氟化反應(yīng)是困難的，因?yàn)榉?fù)離 子常只具有較弱的親核性。而且，還要考慮到在氟化的條件下糖化合物是否能夠穩(wěn)定存在。 Peter J. CardJ. Org. Chem. 48 (1983), 393-395頁(yè)]敘述了以1-甲氧基-2,3,6-0-三苯甲?；?a-D-半乳糖為原料，在干燥的二氯甲烷中，利用氟化試劑三氟化二乙基胺基硫(DAST)將 其一步法制成l-甲氧基-2，3,6-0-三苯甲?；?4-去氧-4-氟-a-D-葡萄糖。該法簡(jiǎn)單、方便，但 氟化試劑DAST制備條件苛刻，價(jià)格昂貴，而且不易保存，有爆炸的危險(xiǎn)，不利于大規(guī)模生 產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服上述方法的不足，提供一條適于較大規(guī)模生產(chǎn)的簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、安 全的制備l-甲氧基-2，3,6-0-三苯甲?；?4-去氧-4-氟-a -D-葡萄糖的方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，所采用的技術(shù)方案以式(1)1-甲氧基-2,3，6-0-三苯甲酰基-4-0-三氟甲烷磺?；?a-D-半乳糖為底物，加入氟化試劑經(jīng)氟化反應(yīng)得到l-甲氧基-2,3，6-0-三苯 甲?；?4-去氧-4-氟-a -D-葡萄糖。氟化反應(yīng)的籌化試劑為氟化氫-有機(jī)堿復(fù)合物，氟化氫-氟化鉀、氟化銨、氟化氫-氟化銨。優(yōu)選地，所述的氟化試劑為氟化氫-有機(jī)堿復(fù)合物。氟化氫-有機(jī)堿復(fù)合物中有機(jī)堿指，脂肪胺類，包括不限為三乙胺、二異丙基乙胺、三丙 基胺、三丁基胺；芳香胺類，包括不限為N， N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺；芳香雜環(huán) 類，包括不限為吡啶、2， 6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)中氟化試劑的量為式(I)的l-20倍，優(yōu)選為2-6倍。加入的氟化試劑為氟化氫-有機(jī)堿復(fù)合物時(shí)，反應(yīng)中補(bǔ)加有機(jī)堿，所述的有機(jī)堿包括脂肪
胺類，芳香胺，芳香雜環(huán)類，補(bǔ)加有機(jī)堿的量為反應(yīng)中加入的氟化試劑中的氟化氨的0.1-2 倍，優(yōu)選為0.3-1.0倍。
補(bǔ)加的有機(jī)滅，優(yōu)選為脂肪胺類。
補(bǔ)加的脂肪胺類，包括不限為三乙胺、二異丙基乙胺、三丙基胺、三丁基胺；補(bǔ)加的芳 香胺，包括但不限為N， N-二甲基苯胺、N, N-二乙基苯胺；補(bǔ)加的芳香雜環(huán)類，包括但不 限為吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N，N-二甲基吡啶。
氟化反應(yīng)溶劑為酯類，腈類，芳香烴類，鹵代垸烴類。
氟化反應(yīng)溶剜優(yōu)選為酯類。
所述的氟化反應(yīng)溶劑為酯類，包括不限為乙酸乙酯、乙酸丁酯；所述的氟化反應(yīng)溶劑為
腈類，如乙腈；所述的氟化反應(yīng)溶劑為芳香烴類，包括不限為甲苯、二甲苯；所述的氟化反
應(yīng)溶劑為鹵代垸烴類，包括不限為二氯甲垸、氯仿、1， 2-二氯甲烷、四氯化碳。
所述的氟化反應(yīng)溫度為2(TC 10(TC;氟化反應(yīng)時(shí)間為1.5 50小時(shí)。
優(yōu)選地，氟化反應(yīng)溫度為40t: 8(rC;氟化反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)。
l-甲氧基-2,3,6-0-三苯甲?；?4-0-三氟甲烷磺?；?a -D-半乳糖由l-甲氧基-2，3，6-0-三
苯甲酰基-a -D-半乳糖和三氟甲烷磺酸軒在弱堿的存在下，經(jīng)磺?；磻?yīng)制得[Carbohydrate
Research 94 (1981) 9卜99]。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，制備方法簡(jiǎn)單安全，利于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下將以實(shí)雄例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。
具體方法如下
化合物(I) l-甲氧基-2，3,6-0-三苯甲?；?4-0-三氟甲垸磺酰基-a-D-半乳糖經(jīng)氟化反應(yīng) 取代三氟甲烷磺酸基，反應(yīng)生成l-甲氧基-2，3，6-0-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-a-D-葡萄糖(11)。
反應(yīng)式為
<formula>formula see original document page 5</formula>市售的常用氣化氫-有機(jī)堿復(fù)合物有55%氟化氫-吡啶、70%氟化氫-吡啶、三乙胺-三氟化 氫復(fù)合物等；反應(yīng)中氟化試劑的量為(I)的l-20倍，優(yōu)選為2-6倍。直接用氟化氫-有機(jī)堿 復(fù)合物氟化時(shí)的羹較大(是I的15倍量以上)，且收率偏低。市售的氟化氫-有機(jī)堿為多個(gè)氟化 氫分子與一個(gè)有機(jī)堿分子的復(fù)合物，為強(qiáng)酸性，通過(guò)反應(yīng)中補(bǔ)加有機(jī)堿，提高游離的氟離子 濃度，減少氟化氣-有機(jī)堿復(fù)合物的用量，且提高收率。
實(shí)施例1
l-甲氧基-2，3務(wù)0-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-a-D-葡萄糖(II)的制備 l-甲氧基-2，3務(wù)0-三苯甲?；?4-0-三氟甲烷磺?；?a-D-半乳糖(I ) (2.7g)溶于30mL 乙酸乙酯中，加入2.57mL NEt3-3HF,加畢，緩慢滴加入三乙胺(6.0ml)，升溫至60'C，保 溫反應(yīng)3小時(shí)，將反應(yīng)液倒入40mL冰水中，乙酸乙酯提取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶 液、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減 壓濃縮干，得到2.0g糖漿。糖漿狀物用無(wú)水乙醇結(jié)晶，得到1.5g白色粉末固體即為化合物 (11)。 mpl38。C 141。C， [ a ]=123.5 (O1.0,氯仿)。 實(shí)施例2
l-甲氧基-2,3，6-0-三苯甲?；?4-去氧-4-氟-a-D-葡萄糖(II)的制備 l-甲氧基-2,3務(wù)0-三苯甲?；?-0-三氟甲垸磺酰基-a -D-半乳糖(I ) (2.7g)溶于30mL 干燥的乙酸乙酯中，向其中加入2mL55MHF-B比啶，室溫?cái)嚢柘?，緩慢滴加?.4mL三乙胺， 產(chǎn)生大量白煙，隨后白煙消失。將混合液加熱升溫至7(TC下反應(yīng)，在此溫度下反應(yīng)3小時(shí)， TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入40mL冰水中，乙酸乙酯提取。有機(jī)層依次用飽和碳 酸氫鈉溶液、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾， 濾液減壓濃縮干，得到1.8g糖漿。糖漿狀物用無(wú)水乙醇結(jié)晶，得到1.28產(chǎn)物。 實(shí)施例3
l-甲氧基-2，3務(wù)0"三苯甲?；?-去氧4-氟-a-D-葡萄糖(II)的制備 l-甲氧基-2，3務(wù)0-三苯甲酰基-4-0-三氟甲焼磺?；?a-D-半乳糖(I ) (2.7g)溶于20mL
無(wú)水乙腈和2.8mL55MHF-吡啶中，室溫下滴加入3.3mL三乙胺，升溫至50 'C下反應(yīng)，TLC
檢測(cè)原料反應(yīng)完全。后處理同實(shí)施例2，得到L3g產(chǎn)物。 實(shí)施例4
l-甲氧基-2，3務(wù)0"三苯甲?；?4-去氧-4-氟-a-D-葡萄糖(II)的制備 l-甲氧基-2，3務(wù)O三苯甲?；?4-0-三氟甲垸磺?；?a-D-半乳糖(I ) (2.7g)溶于20mL 干燥的乙酸乙酯中，向其中加入1.7mL55。/。HF-吡啶和5.2mL 二異丙基乙胺，溫度升至70°C下反應(yīng)，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全。后處理同實(shí)施例2，得到1.4g產(chǎn)物。 實(shí)施例5
l-甲氧基-2，3務(wù)0-三苯甲?；?4-去氧-4-氟-a-D-葡萄糖(II)的制備 l-甲氧基-2，3j6-0-三苯甲?；?4-0-三氟甲垸磺?；?a-D-半乳糖(I ) (2.7g)溶于5mL
干燥的乙酸乙酯中，向其中加入10mLNEt3-3HF，溫度升至80'C下反應(yīng)，TLC檢測(cè)原料反
應(yīng)完全。后處理闌實(shí)施例2，得到l.lg產(chǎn)物。 實(shí)施例6
l-甲氧基-2，3力-0-三苯甲?；?4-去氧-4-氟-a-D-葡萄糖(II)的制備 l-甲氧基-2，3務(wù)0-三苯甲?；?4-0-三氟甲烷磺?；?a-D-半乳糖(I ) (2.7g)溶于20mL
干燥的乙酸乙酯中，向其中加入1.2mL70。/。HF-吡啶和4.5mL三乙胺，于70。C下反應(yīng)，TLC
檢測(cè)原料反應(yīng)完全。后處理同實(shí)施例2，得到1.4g產(chǎn)物。 實(shí)施例7
l-甲氧基-2，3i6-0-三苯甲?；?4-0-三氟甲烷磺酰基-a-D-半乳糖(I )的制備 將2g l-甲鵯基-2，3，6-0-三苯甲?；?a-D-半乳糖溶于10mL干燥的二氯甲烷和0.57mL 干燥的吡啶的混兪液中，液氮浴冷卻至一2(TC以下，緩慢滴加入1.08mL三氟甲烷磺酸酐和 5mL干燥二氯甲烷的混合液，并保持在一2(TC以下滴加。滴加完畢后，讓其自然升溫至10 'C左右反應(yīng)，保溫反應(yīng)l小時(shí)，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入30mL冰水中，50mL 二氯甲垸提取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。 過(guò)濾，濾液減壓濃縮干，得到2.7g淡黃色糖漿。不經(jīng)純化，直接用于氟化反應(yīng)。
權(quán)利要求
1. 1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲?；?4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖的制備方法，其特征在于，以式(I)1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲?；?4-O-三氟甲烷磺酰基-α-D-半乳糖為底物，加入氟化試劑經(jīng)氟化反應(yīng)得到1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲?；?4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖。id="icf0001" file="A2007100375610002C1.gif" wi="58" he="29" top= "53" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式(I)
2、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的氟化反應(yīng)的氟化試劑為氟化氫 -有機(jī)堿復(fù)合物，氟化氫-氟化鉀、氟化銨、氟化氫-氟化銨。
3、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，優(yōu)選地，所述的氟化試劑為氟化氫-有機(jī)堿復(fù)合物。
4、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，氟化氣-有機(jī)堿復(fù)合物中的有機(jī)堿包 括脂肪胺類，包括不限為三乙胺、二異丙基乙胺、三丙基胺、三丁基胺；芳香胺類，包括不 限為N, N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺；芳香雜環(huán)類，包括不限為吡啶、2， 6-二甲基 吡淀、2，4,6-三甲基批啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶。 、
5、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)中加入氟化試劑的量為式(I)的1- 20倍。
6、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)中加入氟化試劑的量為式(I)的2- 6倍。
7、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)加入的氟化試劑為氟化氫-有機(jī)堿復(fù) 合物時(shí)，反應(yīng)中脊加有機(jī)堿。
8、 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，補(bǔ)加的有機(jī)堿，包括脂肪胺類，芳香 胺，芳香雜環(huán)類補(bǔ)加有機(jī)堿的量為反應(yīng)中加入的氟化試劑中的氟化氫的0.1-2倍。
9、 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，補(bǔ)加的有機(jī)堿，優(yōu)選為脂肪胺類；補(bǔ)加有機(jī)堿的量為反應(yīng)中加入的氟化試劑中的氟化氫的0.3-1.0倍。
10、 如權(quán)利賽求7所述的制備方法，其特征在于，補(bǔ)加的脂肪胺類，包括不限為三乙 胺、二異丙基乙胺、三丙基胺、三丁基胺；補(bǔ)加的芳香胺，包括但不限為N， N-二甲基苯 胺；N， N-二乙基苯胺；補(bǔ)加的芳香雜環(huán)類，包括但不限為吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-N，N-二甲基吡啶。
11、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，氟化反應(yīng)的溶劑為酯類，腈類，芳 香烴類，鹵代垸經(jīng)類。
12、 如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，氟化反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為酯類。
13、 如權(quán)利要求ll所述的制備方法，其特征在于，所述的氟化反應(yīng)溶劑為酯類，包括不限為乙酸乙酯，乙酸丁酯；所述的氟化反應(yīng)溶劑為腈類，如乙腈；所述的氟化反應(yīng)溶劑 為芳香烴類，包括不限為甲苯，二甲苯；所述的氟化反應(yīng)溶劑為鹵代烷烴類，包括不限為 二氯甲烷、氯仿、1, 2-二氯甲烷、四氯化碳。
14、 如權(quán)利要求1一13任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述的氟化反應(yīng)溫度為 20'C 100。C;氟化反應(yīng)時(shí)間為1.5~50小時(shí)。
15、如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，優(yōu)選地，氟化反應(yīng)溫度為為4(TC 80'C;氟化反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于克服上述方法的不足，提供一條適于較大規(guī)模生產(chǎn)的簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、安全的制備1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲?；?4-去氧-4-氟-α-D-葡萄糖的方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，所采用的技術(shù)方案以式(I)1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲?；?4-O-三氟甲烷磺?；?α-D-半乳糖為底物，加入氟化試劑經(jīng)氟化反應(yīng)得到1-甲氧基-2，3，6-O-三苯甲酰基-4-去氧-4-氟-α-D-萄糖。氟化反應(yīng)的氟化試劑為氟化氫-有機(jī)堿復(fù)合物，氟化氫-氟化鉀、氟化銨、氟化氫-氟化銨。反應(yīng)中補(bǔ)加的有機(jī)堿，包括脂肪胺類，芳香胺，芳香雜環(huán)類。所述的氟化反應(yīng)溫度為20℃～100℃；氟化反應(yīng)時(shí)間為1.5～50小時(shí)。
文檔編號(hào)C07H13/08GK101245086SQ20071003756
公開(kāi)日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2007年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日
發(fā)明者劉向群, 彭應(yīng)龍, 強(qiáng) 李, 楊小龍, 葛海波, 陳宣福 申請(qǐng)人:上海巨龍藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司