專利名稱：3,9-二氮雜-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺環(huán)化合物的制備方法，特別是涉及3，9-二氮雜-2-氧代-螺5.5十一垸模板化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
含有3,9-二氮雜-2-氧代-螺[5.5十一垸結(jié)構(gòu)的螺環(huán)化合物已被證明具有較 好的生理活性，文獻(xiàn)WO2005097795曾報(bào)道過以結(jié)構(gòu)1類化合物具有神經(jīng)激肽拮抗 活性，尤其具有N1，N1/N2組合，N1/N2/N3組合的拮抗活性?？捎脕碇委熁蝾A(yù)防精 神分裂癥，嘔吐，焦慮和抑郁癥，急性腸并發(fā)癥狀(舊S),生理節(jié)奏紊亂，驚厥前期， 疼痛(特別是的內(nèi)臟和神經(jīng)病疼痛)，胰腺炎，神經(jīng)原發(fā)炎，哮喘等相關(guān)疾病。關(guān)于3,9-二氮雜-2-氧代-螺[5.5]十一垸的合成方法，文獻(xiàn)報(bào)道見于 WO200509779S。其反應(yīng)式如下該方法是用N-芐基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯反應(yīng)得到共軛的酯2后，和鋰化(LDA) 的乙酸乙酯進(jìn)行邁克爾加成生成雙酯3 ，然后在LiCl的作用下選擇性脫酯得到腈酯4， 經(jīng)氫化關(guān)環(huán)得目標(biāo)化合物。該合成方法存在如下不足關(guān)鍵步驟用到LDA，需在低溫(-78)無水無氧條件下進(jìn)行，反應(yīng)較為苛刻，并且收率很低。文獻(xiàn)報(bào)道的該合成方法不具備大規(guī)模制備的 可行性。本發(fā)明的目的是提供一種高效、條件溫和、具備大規(guī)模制備價(jià)值的3，9-二氮雜 -2-氧代-螺[5.5十一烷模板化合物的合成方法，主要解決現(xiàn)有3，9-二氮雜-2-氧代-螺 [5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反應(yīng)條件苛刻無法規(guī)模生產(chǎn)的技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明的3，9-二氮雜-2-氧代-螺5.51十一烷模板化合物的合成方法，合成工藝反 應(yīng)式如下本發(fā)明同樣以N-芐基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯為起始原料，在氨乙醇溶液中生 成二氰基碳二酰亞胺B，然后酸性水解選擇性脫羧得到碳二酰亞胺C，選擇性還原碳 二酰亞胺C得到酰胺D，經(jīng)氫化脫芐基，換成不同的保護(hù)基得到目標(biāo)模板化合物。上述工藝中，酸為硫酸、鹽酸或磷酸中的一種或兩種。PG為芐基、叔丁氧羰基， 芴氧羰基、烯丙氧羰基、芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙?；械囊环N。本發(fā) 明所述工藝中，縮短了文獻(xiàn)工藝，避免使用LDA和超低溫，有利于規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明涉及3,9-二氮雜-2-氧代-螺5.5十一烷模板化合物發(fā)明內(nèi)容:的合成方法改進(jìn)，提供了一種反應(yīng)路線短，可放大規(guī)模生產(chǎn)，成本低廉的合成方法。 3,9-二氮雜-2-氧代-螺[5.5]十一垸模板化合物可結(jié)合"組合化學(xué)"技術(shù)平臺(tái)，在短時(shí) 間內(nèi)合成出大量針對已知3,9-二氮雜-2-氧代-螺[5.5十一烷模板化合物結(jié)構(gòu)改性的 化合物庫，進(jìn)一步篩選有助于得到生物活性更好的藥物前體化合物。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)例有助于了解本發(fā)明內(nèi)容，但本發(fā)明包括但不局限于下列有關(guān)內(nèi)容。實(shí)施例11 、 9-節(jié)基-3,9-二氮雜-2-氧代-螺『5.51十一烷的合成A B C D第一步9-節(jié)基-3,9-二氮雜-2,4-二氧代-1,5-二氰基螺「5.5l十一烷合成將159.7 g (0.844 mol) N-節(jié)基哌啶酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，攪拌均勻后在零度冰箱中靜置八天。將產(chǎn)生的固體 過濾，依次用乙醇和乙醚洗滌，然后懸浮在910mL水中，用2M鹽酸調(diào)pH值至6， 攪拌一小時(shí)后，重新過濾，用水洗滌，真空千燥得177.2 g (65%)淡黃色固體。第二步9-節(jié)基-3,9-二氮雜-2.4-二氧代-螺r5.51十一烷的合成取32.2 g 9-芐基-3，9-二氮雜-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷懸浮于300 mL硫酸水溶液(30%)中。油浴加熱至100°C，并在此溫度下保持18小時(shí)。HPLC 監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，降至室溫，用濃氨水調(diào)至pH 8。將析出的固體過濾，用水 洗滌，干燥得粗品。粗品用甲醇重結(jié)晶得18.6g(68X)白色固體。第三步9-節(jié)基-3,9-二氮雜-2-氧代-嫘『5.51十一烷的合成取5 g (18.4 mmol) 9-芐基-3,9-二氮雜-2，4-二氧代-螺5.5十一烷溶50 mL乙醇， 室溫下，逐漸加入7gNaBH4(184mmo1)。加畢，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，HPLC監(jiān)控反 應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)液倒入200mL冰水中，用氯仿(3X100mL)提取。有機(jī)層干燥，蒸 干得粗品。粗品和3.5 mL三乙基硅氫溶于50 mL 二氯甲烷中，加入5 mL三氟乙酸， 然后室溫?cái)嚢?小時(shí)，HPLC監(jiān)控終點(diǎn)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液緩慢倒入100mL飽和碳 酸氫鈉溶液中。分出有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，干燥，蒸干得粗品。粗品經(jīng)柱層析 純化后得3.5g(74。/。)白色固體。實(shí)施例22、 9-節(jié)基-3,9-二氮雜-2-氧代-螺『5.51十一烷的合成A BCD第一步9-芐基-3,9-二氮雜-2,4-二氧代-1,5-二氟基螺f5.5l十一烷合成將159.7 g (0.844 mol) N-芐基哌啶酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，攪拌均勻后在零度冰箱中靜置八天。將產(chǎn)生的固體 過濾，依次用乙醇和乙醚洗滌，然后懸浮在910mL水中，用2M鹽酸調(diào)pH值至6， 攪拌一小時(shí)后，重新過濾，用水洗滌，真空干燥得177.2 g (65%)淡黃色固體。第二步9-節(jié)基-3,9-二氮雜-2.4-二氧代-嫘『5.51十一烷的合成取32.2 g 9-芐基-3，9-二氮雜-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5十一烷懸浮于300 mL磷酸水溶液(50%)中。油浴加熱至"0。C，并在此溫度下保持30小時(shí)。HPLC 監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，化合物降至室溫，用濃氨水調(diào)至pH 8。將析出的固體過濾， 用水洗漆，干燥得粗品。粗品用甲醇重結(jié)晶得17.4g(64X)白色固體。第三步9-辛基-3.9-二氮雜-2-氧代-螺『5.51十一烷的合成室溫下，往5 g (18.4 mmol) 9-芐基-3，9-二氮雜-2，4-二氧代-螺[5.5〗十一烷于 100mL苯的懸浮液中，滴加5.5mL紅鋁甲苯溶液(70劣，約3.5M),加畢攪拌45分 鐘，然后回流2小時(shí)HPLC監(jiān)測終點(diǎn)。反應(yīng)液冷卻，緩慢加入7 mL 5 M NaOH水溶 液破壞過量的鋁氫，然后加入100mL水。苯層分離后，水層用乙醚萃取(3X50mL)。 有機(jī)層合并，干燥，蒸干得粗品。柱層析分離得3.9 g (82%)白色固體。實(shí)施例33、 9-叔丁氧羰基-3，9-二氮雜-2-氧代-蟪『5.51十一烷的合成E第一步3,9-二氮雜-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成取5 g 9-芐基-3，9-二氮雜-2-二氧代-螺[5.5]H垸溶于80 mL無水乙醇中，加 入0.5g10劣鈀碳。在50PSI氫氣壓力，50'C油浴溫度下，攪拌16小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，濾除催化劑，并用乙醇洗滌。濾液合并，直接用于下一步反應(yīng)無 需處理。第二步9-叔丁氧羰基-3,9-二氮雜-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成往上一步得到的濾液滴加4.6gBoC2O溶于10mL乙醇的溶液，室溫?cái)嚢?小 時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，減壓濃縮，粗品用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得4.7g(90劣)白色晶體。上一步得到的粗品溶于100mL二氧六環(huán)和25mL氫氧化鈉溶液(0.5 M)中。 冰浴冷卻，滴加4gCbz-Cl溶于15mL二氧六環(huán)的溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC監(jiān) 控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，減壓濃縮去除二氧六環(huán)，析出的固體用水洗滌，干燥。粗品用 乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得5.1 g(87%)白色晶體。實(shí)施例5、 9-乙?；?3，9-二氮雜-2-氧代-嫘f5.51十一烷的合成實(shí)施例44、 9-芐氧羰基-3,9-二氮雜-2-氧代-螺〖5.51+—烷的合成H2，10%Pd/C 、 J Cbz-CIz第一步3,9-二氮雜-2-二氧代-螺r5.51十一垸的合成取5g9-芐基-3，9-二氮雜-2-二氧代-螺[5.5十一垸溶于80mL無水乙醇中，加 A0.5g10%鈀碳。在50PSI氫氣壓力，5(TC油浴溫度下，攪拌16小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，濾除催化劑，并用乙醇洗滌。濾液合并，減壓濃縮，粗品直接用 于下一步反應(yīng)無需處理。第二步9-節(jié)氧羰基-3，9-二氮雜-2-二氧代-螺r5,51十一烷的合成<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>第一步3,9-二氮雜-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成取5 g 9-芐基-3，9-二氮雜-2-二氧代-螺[5.5十一烷溶于80 mL無水乙醇中，加 入0.5g10劣鈀碳。在50PSI氫氣壓力，50'C油浴溫度下，攪拌16小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，濾除催化劑，并用乙醇洗滌。濾液合并，減壓濃縮，粗品直接用于下一步反應(yīng)無需處理。第二步9-乙?；?3,9-二氮雜-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成上一步得到的粗品溶于100 mL 二氯甲烷中，加入2.8 g三乙胺和50 mg小N，N-二甲胺基吡啶。冰浴冷卻下，滴加2.2g乙酸酐溶于10mL二氯甲烷的溶液，室溫 攪拌3小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液依次用水洗滌，0.5 M HCl，飽和NaHC03洗滌，干燥，減壓濃縮得粗品，用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得3.5g(9化)白色晶體。
權(quán)利要求
1. 3，9-二氮雜-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，以N-芐基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯為起始原料，其特征是所述的起始原料在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亞胺B，然后酸性水解選擇性脫羧得到碳二酰亞胺C，選擇性還原碳二酰亞胺C得到酰胺D，經(jīng)氫化脫芐基，換成不同的保護(hù)基得到目標(biāo)模板化合物，反應(yīng)式如下id="icf0001" file="A2007100377280002C1.gif" wi="148" he="67" top= "69" left = "24" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>PG為芐基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙?；械囊环N。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，9-二氮雜-2-氧代-螺5.5]"|-—垸模板化合物的合成方法，其特征是所述的酸性水解選擇性脫羧步驟為二氰基碳二酰亞胺依次用乙醇和乙醚洗滌，然后懸浮在水中，用酸調(diào)pH值至酸性，攪拌后，重新過濾，用水洗 漆，真空干燥后反應(yīng)物懸浮于酸水溶液中，油浴加熱保溫15—35小時(shí)，化合物降至 室溫，用濃氨水調(diào)pH值至堿性。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3，9-二氮雜-2-氧代-螺5.5]十一烷模板化合物的合成 方法，其特征是酸為硫酸、鹽酸或磷酸中的一種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，9-二氮雜-2-氧代-螺5.5]十一烷模板化合物的合成方法，其特征是所述的選擇性還原步驟為用硼氫化鈉還原碳二酰亞胺C,然后用三乙基硅氫和三氟乙酸的一種或兩種處理。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,9-二氮雜-2-氧代-螺5.5]十一烷模板化合物的合成方法，其特征是所述的選擇性還原步驟為用紅鋁溶液還原。
全文摘要
本發(fā)明涉及螺環(huán)化合物的制備方法，特別是涉及3，9-二氮雜-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。主要解決現(xiàn)有3，9-二氮雜-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反應(yīng)條件苛刻無法規(guī)模生產(chǎn)的技術(shù)問題。本發(fā)明同樣以N-芐基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯為起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亞胺B，然后酸性水解選擇性脫羧得到碳二酰亞胺C，選擇性還原碳二酰亞胺C得到酰胺D，氫化脫芐基后換成不同的保護(hù)基得到目標(biāo)模板化合物。本發(fā)明提供了一類反應(yīng)路線短，可放大規(guī)模生產(chǎn)，成本低廉的3，9-二氮雜-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。
文檔編號(hào)C07D471/10GK101255160SQ200710037728
公開日2008年9月3日 申請日期2007年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月28日
發(fā)明者張宗華, 革 李, 陳華祥, 陳曙輝, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司