專利名稱：2－己基－3－羥基－5－r的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及新的合成方法，更具體地說(shuō)涉及制備化學(xué)名為(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酸(S)-1-[[(2S，3S)-3-己基-4-氧-2-氧雜環(huán)丁烷]甲基]-十二烷酯的減肥藥物奧利司他的新合成方法；本發(fā)明涉及到奧利司他的一類新的中間體，其制備方法及用于制備奧利司他的用途。
背景技術(shù)：
奧利司他(Orlistat)是一種脂肪酶抑制劑。它在膽汁鹽的參與下，與胃腸道脂肪酶形成無(wú)活性的中間體，對(duì)酶產(chǎn)生不可逆抑制，從而削弱脂肪的消化和吸收，使腸道內(nèi)持續(xù)處于油相狀態(tài)，使膽固醇隔離出來(lái)并經(jīng)糞便排泄。奧利司他(Orlistat)已于1999年4月23日由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市用于治療肥胖治療，商品名為塞尼克(Xenical)。
中國(guó)專利ZL97109032.1報(bào)道了一種通過(guò)盤發(fā)酵法生產(chǎn)脂酶抑制素的方法。這種方法的得率和生產(chǎn)效率不高，導(dǎo)致了奧利司他的生產(chǎn)成本較高。
目前已有多個(gè)針對(duì)奧利司他的合成專利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種(2S，3S，5S)-2-己基-3-羥基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物，是合成減肥藥物奧利司他的重要的中間體。
本發(fā)明的目的還提供一種上述(2S，3S，5S)-2-己基-3-羥基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物的合成方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述(2S，3S，5S)-2-己基-3-羥基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物用途，用于制備減肥藥物奧利司他。
本發(fā)明最終提供了一條路線簡(jiǎn)潔、試劑便宜、成本較低的奧利司他合成方法。
為了解決上述問(wèn)題，提供一種合成減肥藥物奧利司他的重要的中間體(2S，3S，5S)-2-己基-3-羥基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物。
本發(fā)明的制備方法可以采用如下所述步驟中的第十到十二步，也可以進(jìn)一步包括如下步驟中前九步中的一步或多步，例如第九到十二步，第八到十二步，第七到十二步，第六到十二步，第五到十二步，第四到十二步，第三到十二步，第二到十二步或第一到十二步，具體推薦的反應(yīng)條件如下所述。
例如本發(fā)明的方法可以是由化合物(11)在有機(jī)溶劑中與苯磺酰氯反應(yīng)，生成關(guān)環(huán)化合物(12)、經(jīng)催化氫化反應(yīng)生成脫保護(hù)的化合物(13)，再與甲酸、醋酐混合物或甲酸乙酸酐發(fā)生甲?；磻?yīng)得到的如下式(I)所示的目標(biāo)產(chǎn)物奧利司他。具體推薦的反應(yīng)條件如下所述。
關(guān)環(huán)前可進(jìn)一步包括由化合物(10)在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)酸作用下發(fā)生脫酯反應(yīng)得到化合物(11)的步驟；還可進(jìn)一步包括由化合物(9)在有機(jī)溶劑中，室溫條件下，與氨基酸片段(例如N上R3取代的亮氨酸)、DCC/DMAP經(jīng)縮合反應(yīng)發(fā)生選擇性酯化得到化合物(10)的步驟；還可進(jìn)一步包括由化合物(8)在有機(jī)堿和負(fù)離子穩(wěn)定化試劑作用下，在有機(jī)溶劑中，-90～10℃下，與RX發(fā)生α位烷基化得到羰基α位取代的化合物(9)的步驟，其中X是碘或溴，R為C6的飽和或不飽和的烴基，并且當(dāng)R為C6的不飽和烴基時(shí)，進(jìn)一步將上述羰基α位取代的化合物經(jīng)催化氫化生成R為C6的飽和烴基的取代產(chǎn)物(9)；還可進(jìn)一步包括由化合物(7)在有機(jī)溶劑中，-78～20℃下，與硼氫化試劑發(fā)生選擇性還原，誘導(dǎo)生成順式的雙羥基化合物(8)的步驟。具體推薦的反應(yīng)條件如下所述。
本發(fā)明的方法還可在上述由化合物(7)制備目標(biāo)產(chǎn)物奧利司他的步驟基礎(chǔ)上進(jìn)一步包括由化合物(6)在強(qiáng)堿作用下，有機(jī)溶劑中與乙酸酯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到碳鏈延伸的產(chǎn)物，即化合物(7)，5-羥基-3-氧代十六烷酸叔丁酯的步驟；還可進(jìn)一步包括由化合物(5)在有機(jī)溶劑中，在二氯亞砜作用下與醇R5OH經(jīng)縮合反應(yīng)，得到酯化的產(chǎn)物(6)，即3-羥基十四烷酸酯的步驟；還可進(jìn)一步包括由化合物(4)在有機(jī)溶劑和堿的作用下，與雙氧水反應(yīng)，經(jīng)氰基水解生成化合物(5)的步驟?；蛘弑景l(fā)明的方法還可在上述由化合物(7)制備目標(biāo)產(chǎn)物奧利司他的步驟基礎(chǔ)上進(jìn)一步包括由化合物(4)在有機(jī)溶劑中和溴代乙酸酯經(jīng)Blaise反應(yīng)得到化合物(7)的步驟。具體推薦的反應(yīng)條件如下所述。
本發(fā)明的方法還可在上述由化合物(4)制備目標(biāo)產(chǎn)物奧利司他的步驟基礎(chǔ)上進(jìn)一步包括由化合物(3)在有機(jī)溶劑中，與NaCN反應(yīng)，同時(shí)用酸控制PH值，得到化合物(4)的步驟；還可進(jìn)一步包括采用高光學(xué)活性且便宜易得的(S)-環(huán)氧氯丙烷為起始原料，在CuI催化下，經(jīng)與癸烷金屬鹽試劑(例如格氏試劑)發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)得到化合物(2)，在堿性條件下關(guān)環(huán)并得到環(huán)氧化合物(3)的步驟。具體推薦的反應(yīng)條件如下所述。
具體推薦的工藝及上述各化合物的結(jié)構(gòu)式如下第一步，(S)-環(huán)氧氯丙烷在CuI催化條件下與烷基金屬鹽試劑作用發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)。反應(yīng)式例如 所述的烷基金屬鹽試劑可以是癸烷金屬鹽的氯代烷烴，溴代烷烴的格氏試劑或相應(yīng)的鋰試劑，反應(yīng)得到開(kāi)環(huán)的長(zhǎng)鏈鄰羥基鹵代烷。反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑推薦四氫呋喃、甲苯、甲醇或乙醇，進(jìn)一步推薦四氫呋喃和/或甲苯。推薦化合物(1)與癸烷金屬鹽試劑的反應(yīng)摩爾比為(1～1.5)∶1，進(jìn)一步推薦(1.1～1.2)∶1，反應(yīng)溫度控制在-78～25℃。反應(yīng)時(shí)間推薦4～10小時(shí)。其中由于格氏試劑的親和性較強(qiáng)，若直接與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，會(huì)直接進(jìn)攻與氯原子相連的碳原子，從而直接生成與化合物3構(gòu)型相反的產(chǎn)物。因此在反應(yīng)加入催化量的CuI，并控制反應(yīng)溫度可以使格氏試劑活性降低，以達(dá)到不發(fā)生副反應(yīng)得目的。推薦的化合物(1)與CuI的用量摩爾比為1∶(0.001～0.01)。經(jīng)過(guò)上述操作，所得產(chǎn)物與已發(fā)表數(shù)據(jù)對(duì)照未發(fā)現(xiàn)有消旋的情況。
另外，本反應(yīng)中所得中間體無(wú)需純化，可直接在堿性條件下關(guān)環(huán)生成環(huán)氧化合物，反應(yīng)可在醇溶液中進(jìn)行，經(jīng)簡(jiǎn)單處理后，再經(jīng)過(guò)減壓蒸餾可得到高純度的化合物3。
第二步，所得產(chǎn)物(3)與NaCN反應(yīng)生成化合物(4)。反應(yīng)式例如 本步反應(yīng)推薦以甲醇或乙醇作溶劑，與NaCN反應(yīng)生成化合物4，反應(yīng)溫度需控制在室溫～60℃，推薦50℃左右。反應(yīng)時(shí)間推薦8～12小時(shí)?；衔?與NaCN的摩爾比推薦1∶(1～1.5)。由于NaCN水溶液的強(qiáng)堿性，在將其向化合物3的醇溶液中滴加時(shí)，容易發(fā)生如下副反應(yīng)。
通過(guò)條件反應(yīng)的PH值，可降低副產(chǎn)物的比例，當(dāng)PH在10-12之間時(shí)效果最好，其中調(diào)節(jié)PH的酸可以是硫酸、鹽酸、檸檬酸、醋酸等；另外，反應(yīng)在50℃條件下較適宜。
第三步，上面所得產(chǎn)物(4)在有機(jī)溶劑中，與雙氧水，堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液反應(yīng)，生成水解產(chǎn)物(5)。反應(yīng)式例如 反應(yīng)溫度可以在0～100℃之間，推薦加熱回流，其中回流效果最好。反應(yīng)時(shí)間推薦5～12小時(shí)?；衔?4)與H2O2、堿的摩爾比為1∶(1～8)∶(1～8)。所述有機(jī)溶劑推薦甲醇或乙醇。
第四步，將所得的酸(5)在有機(jī)溶劑中，在室溫條件下與二氯亞砜、醇R5OH發(fā)生縮合反應(yīng)生成酯化的產(chǎn)物(6)，其中R5代表C1～C6的烷基，推薦為甲基?；衔?5)與二氯亞砜、醇的摩爾比推薦為1∶(1～3)∶(1～20)，反應(yīng)溫度推薦為室溫，反應(yīng)時(shí)間推薦2～12個(gè)小時(shí)，其中有機(jī)溶劑推薦甲醇，乙醇或異丙醇，反應(yīng)可使用酯化的醇作為溶劑，；反應(yīng)式例如
第五步，所得的化合物(6)在有機(jī)堿作用下，有機(jī)溶劑中，推薦在-78℃～0℃的低溫條件下，與乙酸酯CH3COOR4發(fā)生縮合反應(yīng)得到5-羥基-3-羰基酯(7)。其中R4代表C1～C6的烷基，推薦為叔丁基。反應(yīng)式例如 所述有機(jī)堿推薦LDA、LiHMDS或NaHMDS，所述溶劑推薦為四氫呋喃或乙醚，所述的乙酸酯、堿與化合物(6)的摩爾比推薦為(6～1)∶(6～1)∶1，進(jìn)一步推薦4∶4∶1；反應(yīng)時(shí)間推薦0.5～2個(gè)小時(shí)。
對(duì)于上述化合物(7)的合成，另一種較為簡(jiǎn)便的方法是通過(guò)如下反應(yīng) 直接將活化的鋅粉與化合物6，溴乙酸酯BrCH2COOR4在催化條件下發(fā)生Blaise反應(yīng)。R4如前所述，氰基化合物(4)和溴乙酸叔丁酯的Blaise反應(yīng)中，所述催化劑為超聲波或甲烷磺酸，所述鋅粉、溴乙酸酯和氰基化合物(4)的摩爾比推薦依次為(8～1)∶(4～1)∶1，進(jìn)一步推薦4∶2∶1；反應(yīng)溫度推薦室溫～60℃，本反應(yīng)溫度較為重要，溫度過(guò)高過(guò)低對(duì)反應(yīng)的影響均不好，對(duì)于溴乙酸叔丁酯，50℃為適宜；所述溶劑推薦四氫呋喃，反應(yīng)時(shí)間推薦1～8小時(shí)。
第六步，上述所得化合物(7)在有機(jī)溶劑中，與硼氫化試劑反應(yīng)誘導(dǎo)生成順式的雙羥基化合物(8)。反應(yīng)溫度推薦-78℃～20℃，進(jìn)一步推薦-78℃，所述的有機(jī)溶劑推薦四氫呋喃，反應(yīng)溫度-78℃～20℃，化合物(7)與硼氫化試劑的反應(yīng)摩爾比推薦為1∶(1～3)，所述的硼氫化試劑推薦二乙基甲氧基硼/硼氫化鈉、硼氫化鋅或三乙基硼/硼氫化鈉，反應(yīng)時(shí)間推薦4～12個(gè)小時(shí)；
反應(yīng)式例如 R4如前所述。本步反應(yīng)需在低溫條件下進(jìn)行，溫度高時(shí)異構(gòu)體增多，反應(yīng)在-78℃的低溫條件下最為適宜，ee值大于99％。
第七步，化合物(8)α位的立體選擇性烷基化。
所得化合物(8)在有機(jī)堿和負(fù)離子穩(wěn)定化試劑作用下，在有機(jī)溶劑中，與RX發(fā)生α位烷基化反應(yīng)生成羰基α位取代的化合物，其中R4如前所述，X是碘或溴，R為C6的飽和或不飽和的烴基；并且當(dāng)R為C6的不飽和烴基時(shí)，進(jìn)一步將上述羰基α位取代的化合物經(jīng)催化氫化生成R為C6的飽和烴基的取代產(chǎn)物(9)，即R為C6H13；所述的有機(jī)堿推薦LDA、LiHMDS或NaHMDS，進(jìn)一步推薦LDA，溶劑推薦四氫呋喃或甲苯，反應(yīng)溫度推薦-90～10℃，所述的負(fù)離子穩(wěn)定化試劑推薦HMPA或HMPT，RX與化合物(8)的摩爾比推薦(1～4)∶1，所述的R推薦正己烷基、2-烯基己烷基或2-烯基5-炔基己烷基，所述的有機(jī)堿與化合物(8)的摩爾比推薦(1～8)∶1，反應(yīng)時(shí)間推薦5～12個(gè)小時(shí)；反應(yīng)推薦使用過(guò)量的n-BuLi/二異丙基胺、烷基化試劑和HMPA的干燥四氫呋喃溶液在-90℃～10℃之間進(jìn)行。烷基化試劑RX可以是碘己烷、溴己烷、6-溴-4-炔己烯等。反應(yīng)選擇性與反應(yīng)的溫度有很大關(guān)系。溫度越低、選擇性越好，但同時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行比較慢。溫度過(guò)高時(shí)，副反應(yīng)增多，最適宜的溫度例如-20℃。
第八步，雙羥基化合物的選擇性酯化反應(yīng)可以使用DCC/DMAP的方法?；衔?9)在有機(jī)溶劑中，室溫條件下，與N上R3取代的亮氨酸、DCC/DMAP經(jīng)縮合反應(yīng)發(fā)生選擇性酯化得到化合物(10)；其中R2如前所述，R3為氨基保護(hù)基，推薦芐氧羰基等。所述的有機(jī)溶劑推薦DMF或二氯甲烷，進(jìn)一步推薦DMF，反應(yīng)溫度推薦室溫，化合物(9)與N上R3取代的亮氨酸的摩爾比推薦(3～1)∶1，其中DMAP與N上R3取代的亮氨酸的摩爾比推薦(3～1)∶1，DCC與N上R3取代的亮氨酸的摩爾比推薦(3～1)∶1，反應(yīng)時(shí)間推薦2～16個(gè)小時(shí)，反應(yīng)式例如 其中R3、R4如前所述。
本反應(yīng)使用DCC/DMAP的方法，其中優(yōu)選通過(guò)調(diào)整雙羥基化合物與N-芐氧羰基-亮氨酸的摩爾比為2∶1，DMAP與N-芐氧羰基-亮氨酸的摩爾比為1∶1的方法，達(dá)到減少兩個(gè)羥基均發(fā)生酯化反應(yīng)得目的，從而實(shí)現(xiàn)選擇性的酯化。
第九步，所得化合物(10)在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)酸作用下發(fā)生水解反應(yīng)脫酯生成所需化合物(11)；所述的有機(jī)溶劑推薦鹵代烷如二氯甲烷，三氯甲烷等，反應(yīng)溫度推薦室溫，所述的有機(jī)酸推薦三氟乙酸或?qū)妆交撬?，與化合物(10)反應(yīng)的有機(jī)酸濃度推薦5～20％之間，反應(yīng)時(shí)間推薦2～16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)式例如 R3、R4如前所述。反應(yīng)所用試劑推薦為三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
第十步，化合物酸(11)，在有機(jī)溶劑中與苯磺酰氯反應(yīng)，生成關(guān)環(huán)化合物(12)；所述的有機(jī)溶劑推薦吡啶，反應(yīng)溫度推薦0℃～20℃，化合物(11)與苯磺酰氯反應(yīng)摩爾比推薦1∶(1.5～2)，反應(yīng)時(shí)間推薦1～2小時(shí)，反應(yīng)體系推薦無(wú)水。反應(yīng)式例如
其中R3如前所述。
第十一步，化合物(12)通過(guò)催化氫化反應(yīng)脫去氨基保護(hù)基，生成脫保護(hù)的化合物(13)。推薦在Pd/C和H2作用下發(fā)生催化氫化反應(yīng)；所述的步驟2)中，所述有機(jī)溶劑推薦甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃，反應(yīng)溫度推薦30℃～40℃，反應(yīng)壓力推薦5～20atm，化合物(12)與Pd/C的摩爾比推薦1∶(0.005～0.02)，反應(yīng)時(shí)間推薦4～12小時(shí)；反應(yīng)式例如 R3如前所述。
第十二步，化合物(13)與甲酸、醋酐混合物或與甲酸乙酸酐發(fā)生甲?；磻?yīng)，生成化合物(14)；反應(yīng)溫度推薦室溫，化合物(13)與甲酸、醋酐的摩爾比推薦1∶(1.5～2)，反應(yīng)時(shí)間推薦1～4小時(shí)。反應(yīng)式例如 R3如前所述。反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)甲酸與醋酐混合生成甲酸乙酸酐的方法，與底物作用生成目標(biāo)分子。
前述LDA代表二異丙基胺基鋰，DCM代表二氯甲烷，THF代表四氫呋喃，TFA代表三氟乙酸，Et2BOMe代表二乙基甲氧基硼，LiHMDS代表六甲基二硅基胺基鋰，NaBH4代表硼氫化鈉，NaHMDS代表六甲基二硅基胺基鈉，DCC代表二環(huán)己基碳二亞胺，HMPA代表六甲基磷酰胺，HMPT代表六甲基亞磷酰胺，DMAP代表4-二甲基胺基吡啶，CbZ代表芐氧羰基。前述的aq.代表水溶液。
本發(fā)明制備過(guò)程中得到了新的中間體，可用于制備奧利司他，這些新的中間體化合物是(2S，3S，5S)-2-己基-3-羥基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下 式中R1代表H或 其中R3代表氨基保護(hù)基，優(yōu)選芐氧羰基或叔丁氧羰?；籖2代表H或C1～C6的烷基。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式如下 其中R3代表氨基保護(hù)基，優(yōu)選芐氧羰基或叔丁氧羰基。
上述新的中間體的制備方法可以是前述合成奧利司他的具體推薦的工藝中第六步到第九步反應(yīng)中的至少兩步或多步反應(yīng)，例如第六步和第七步，或者第六步到第八步，或者第六步到第九步。上述新的中間體的制備方法除前述制備方法中第六步到第九步中的至少兩步或多步反應(yīng)外，還可以進(jìn)一步包括前述合成奧利司他的具體推薦的工藝中第一步到第五步反應(yīng)中的至少一步或多步反應(yīng)。推薦的反應(yīng)條件如前所述。
上述新的中間體化合物可用于制備奧利司他，推薦的制備方法可以是前述合成奧利司他的具體推薦的工藝中的第十步到第十二步。推薦的反應(yīng)條件如前所述。
本發(fā)明提供了一種合成奧利司他的新的中間體化合物、制備方法和用途。該中間體化合物可用于合成奧利司他，步驟簡(jiǎn)潔，各步反應(yīng)易于操作，易于工業(yè)化。本發(fā)明的奧利司他合成路線10步的總收率為2.0％，其中化合物(7)由化合物(4)經(jīng)一步反應(yīng)生成。本路線經(jīng)放大規(guī)模后，有三步反應(yīng)收率都有相應(yīng)的提高，大概都提高10％左右。目前為止，其他化學(xué)合成路線所用的試劑價(jià)格高，路線長(zhǎng)，總收率均不如本發(fā)明的路線。
具體實(shí)施例方式
(通過(guò)下列實(shí)例將有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明內(nèi)容。)第一步 取一100ml三頸瓶，經(jīng)烘烤換氣后，達(dá)到無(wú)水無(wú)氧操作。依次向其中加入鎂屑(2.5g，0.104mol)，無(wú)水四氫呋喃18ml，催化量(0.05ml)的1，2-二溴乙烷。將上述反應(yīng)至于水浴中，滴加溴癸烷(20.8ml，98mmol)的20ml無(wú)水甲苯溶液，并控溫保持在40℃左右。滴加完畢后，室溫?cái)嚢?.5h，然后升溫回流0.5h，此時(shí)反應(yīng)液呈清夜?fàn)?。式中dry THF/Toluene代表無(wú)水的四氫呋喃/甲苯溶劑。
另取一100ml三頸瓶，無(wú)水無(wú)氧操作。依次加入碘化亞銅(154mg，0.81mmol)，(S)-環(huán)氧氯丙烷(7.04ml，90mmol)，無(wú)水甲苯5ml。反應(yīng)降溫至-10℃，將前面制備的格氏試劑緩慢滴加至反應(yīng)液中，時(shí)間超過(guò)45min。滴加完畢后，10ml×2的無(wú)水甲苯蕩洗滴液漏斗后合并入反應(yīng)中。控溫在0℃左右，反應(yīng)0.5h，然后升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)5h。點(diǎn)板跟蹤，反應(yīng)無(wú)明顯變化，故向其中加入10ml濃鹽酸，控溫在10℃以下。反應(yīng)液由原來(lái)的灰黑色轉(zhuǎn)變?yōu)槟G色，此時(shí)PH值小于l。旋蒸除去四氫呋喃，向剩余物中加入20ml水，混合物分層。水相用甲苯10ml×2反萃，然后合并有機(jī)相。
向有機(jī)相中加入19ml甲醇和8ml 48％氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)室溫?cái)嚢?h。旋蒸除去甲醇，剩余有機(jī)相分液，水相經(jīng)10ml×2的甲苯反萃后，合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)水洗后，干燥，過(guò)濾，旋蒸后得粗產(chǎn)品。減壓蒸餾后，得純產(chǎn)品13.0g，產(chǎn)率73.1％。
本反應(yīng)也可以在化合物(1)與癸烷金屬鹽試劑的反應(yīng)摩爾比為(1～1.5)∶1，反應(yīng)溫度在-78～25℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為4～10小時(shí)。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ2.92-2.88(m，1H)，2.76-2.73(t，1H)，2.48-2.45(q，1H)，1.56-1.39(m，4H)，1.39-1.21(m，16H)，0.90-0.86(t，3H)；ESI-MS m/z 198(M+)。
第二步 取上述產(chǎn)物(990mg，5mmol)溶于4ml甲醇中，然后滴加29％的氰化鈉水溶液(氰化鈉294mg，6mmol溶于0.72ml水)于其中。滴加時(shí)，白色固體析出，此時(shí)再向其中同步滴加濃硫酸0.11ml，保持PH在11上下，反應(yīng)控溫在50℃左右。10h后，反應(yīng)點(diǎn)板，原料點(diǎn)消失。反應(yīng)自然降溫至室溫，向其中加入10ml飽和食鹽水和乙酸乙酯。水相經(jīng)乙酸乙酯反萃后與原先的有機(jī)相合并，合并有機(jī)相依次經(jīng)飽和食鹽水洗后，干燥，抽濾，旋蒸后得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品可直接投下步反應(yīng)。粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱純化后，得951mg純產(chǎn)物，產(chǎn)率84.5％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ4.00-3.90(m，1H)，2.62-2.45(dq，2H)，2.02-2.00(d，1H)，1.57-1.50(m，1H)，1.37-1.20(m，19H)，0.94-0.83(t，3H)；ESI-MS m/z 225(M+)。
本反應(yīng)也可以在室溫～60℃之間進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間8～12小時(shí)。
第三步 將所得氰化物(634mg，2.82mmol)充分溶解在10ml甲醇中，然后向其中加入2ml 30％的雙氧水和2ml 48％的氫氧化鈉溶液。反應(yīng)中立即有白色固體生成，反應(yīng)加熱回流8h，8h后點(diǎn)板原料點(diǎn)消失。將反應(yīng)液自然降至室溫，向其中滴加40ml 1N稀鹽酸，調(diào)節(jié)PH值小于1，此時(shí)有白色針狀固體生成。抽濾，保留固體，并用水洗滌兩次，抽干。將所得固體用乙酸乙酯重新溶解，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，干燥，抽濾，旋干。經(jīng)油泵抽干后，得到白色固體642mg，產(chǎn)率93.0％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ4.07-4.02(m，1H)，2.63-2.44(m，2H)，1.55-1.39(m，3H)，1.27(m，17H)，0.91-0.87(t，3H)；ESI-MS m/z 267(M+Na+)。
本反應(yīng)也可以在0～100℃之間，反應(yīng)時(shí)間5～12小時(shí)。
第四步 取上步所得產(chǎn)物(488mg，2mmol)溶解在5ml甲醇中，降溫至0℃左右，然后向其中滴加(0.3ml，4mmol)氯化亞砜，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。次日，原料點(diǎn)消失，旋蒸除去溶劑，將所得油狀物用乙酸乙酯重新溶解，有機(jī)相依次經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，干燥，抽濾，旋干得產(chǎn)品380mg，產(chǎn)率73.6％。本產(chǎn)品無(wú)需處理，可直接投入下一步。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ4.03-3.98(m，1H)，3.72(s，3H)，2.89-2.87(d，1H)，2.56-2.37(m，2H)，1.26(m，20H)，0.90-0.86(t，3H)；ESI-MS m/z 281(M+Na+)。
本反應(yīng)也可以在化合物(5)與二氯亞砜、醇的摩爾比1∶(1～3)∶(1～20)之間，溫度為室溫條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間2～12個(gè)小時(shí)。
第五步 無(wú)水無(wú)氧操作，取(3.5ml，5.6mmol)1.6M的正丁基鋰溶液滴加于(0.783ml，5.6mmol)二異丙胺的4ml無(wú)水四氫呋喃溶液中，控溫略低于0℃。維持該溫度，反應(yīng)15min后，降溫至-78℃，然后將(0.76ml，5.6mmol)醋酸叔丁酯加入其中。所得反應(yīng)液在-78℃下反應(yīng)45min，接著將(290mg，1.12mmol)化合物6溶解在3ml無(wú)水四氫呋喃中，并將其滴加至反應(yīng)中，保持溫度-78℃。繼續(xù)維持低溫反應(yīng)1h，然后緩慢升至室溫超過(guò)2h。
將反應(yīng)降至0℃，并加入2ml 1N鹽酸以淬滅反應(yīng)。反應(yīng)分成兩相，水相用乙酸乙酯5ml反萃，合并的有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉10ml，飽和食鹽水10ml洗，干燥，抽濾，旋干得淡黃色的粗產(chǎn)品。過(guò)柱得純產(chǎn)品310mg，產(chǎn)率80.9％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ4.11-4.07(m，1H)，3.40-3.39(d，1H)，2.84-2.58(m，2H)，1.52-1.45(m，9H)，1.44-1.38(m，2H)，1.37-1.29(m，20H)，0.91-0.86(t，3H)；ESI-MS m/z 365(M+Na+)。
本反應(yīng)也可以在-78℃～0℃之間，所述乙酸酯、堿與化合物(6)的摩爾比為(6～1)∶(6～1)∶1的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間0.5～2個(gè)小時(shí)。
第六步 無(wú)水無(wú)氧操作，將(1.19g，3.48mmol)化合物7與12ml無(wú)水四氫呋喃和3.8ml無(wú)水甲醇充分混合。待降溫至-78℃后，取(3.83ml，3.83mmol)二乙基加氧基硼溶液(1M in hexane)緩慢滴加至上述反應(yīng)液中，滴加完畢后所得混合物充分?jǐn)嚢?5分鐘。接著向其中加入硼氫化鈉(146mg，3.83mmol)，反應(yīng)維持在低溫-78℃，繼續(xù)攪拌8小時(shí)后，點(diǎn)板原料點(diǎn)消失，向其中加入3.5ml乙酸淬滅反應(yīng)。然后讓反應(yīng)自然升值室溫，并加入少量水。待旋蒸除去有機(jī)溶劑后，用乙酸乙酯萃取水相兩次，合并的有機(jī)相依次經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗，然后干燥，抽濾，旋干后得粗產(chǎn)品。經(jīng)柱層析分離后得純產(chǎn)品816mg，產(chǎn)率71.6％，ee值大于99％。
本反應(yīng)也可以在-78℃～20℃，化合物(7)與硼氫化試劑摩爾比為1∶(1～3)的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間4～12個(gè)小時(shí)。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ4.24-4.20(m，1H)，3.92(s，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.53(s，1H)，2.40-2.38(d，1H)，1.55-1.51(m，2H)，1.45(s，9H)，1.32-1.24(m，21H)，0.88-0.84(t，3H)；ESI-MS m/z 367(M+Na+)。
第七步
將(0.76ml，1.22mmol)的1.6M正丁基鋰溶液滴加到(0.19ml，1.342mmol)二異丙胺的1.5ml無(wú)水四氫呋喃中，控制溫度在0℃左右。反應(yīng)在0℃攪拌0.5h后，將(105mg，0.305mmol)化合物8的2ml無(wú)水四氫呋喃溶液加入到反應(yīng)中，控溫-78℃。反應(yīng)保持在該溫度1h后，升溫至-15℃，15min后再降溫至-78℃。這時(shí)將0.58ml HMPA加入反應(yīng)液中，低溫保持10min后，再將(0.33ml，0.915mmol)的碘己烷加入其中。反應(yīng)繼續(xù)保持在低溫2h后，緩慢升至-20℃，維持該溫度2h后，淬滅反應(yīng)。向反應(yīng)中加入飽和氯化銨溶液，調(diào)節(jié)PH在8左右，反應(yīng)自然升至室溫。
旋蒸除去四氫呋喃，并用乙酸乙酯重新萃取水相，所得有機(jī)相依次經(jīng)飽和食鹽水，干燥，抽濾，旋干后粗產(chǎn)品。過(guò)柱純化粗產(chǎn)品后，得所需化合物79mg，產(chǎn)率61.0％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ4.02-3.90(dm，2H)，3.23-3.20(d，1H)，2.52(s，1H)，2.36-2.29(m，1H)，1.71-1.48(m，5H)1.58-1.40(s，9H)，1.36-1.20(m，26H)，0.95-0.80(t，6H)；ESI-MS m/z 451(M+Na+)。
本反應(yīng)也可以在-90～10℃，RX與化合物(8)的摩爾比為(1～4)∶1，所述的有機(jī)堿與化合物(8)的摩爾比為(1～8)∶1的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間5～12個(gè)小時(shí)。
第八步 將(2.48g，5.79mmol)化合物9，(657mg，3.19mmol)二環(huán)己基碳二亞胺和(389mg，3.19mmol)4-二甲基胺基吡啶溶解在5ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，使固體充分溶解。將(769mg，2.90mmol)N-芐氧羰基保護(hù)的亮氨酸溶解在2ml中，然后將其緩慢滴加至上述反應(yīng)液中，半小時(shí)后，滴加完畢。室溫充分?jǐn)嚢?，兩個(gè)小時(shí)后有固體生成，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。次日，將反應(yīng)液濃縮后，經(jīng)柱層析分離，得較純的產(chǎn)品無(wú)色油狀物1.08g，產(chǎn)率55.1％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ7.40-7.27(m，5H)，5.19-5.16(d，2H)，5.11-5.06(m，3H)，4.47-4.29(dm，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.06-3.03(d，1H)，2.30-2.23(m，1H)，1.65-1.49(m，9H)，1.49-1.40(m，9H)，1.38-1.21(m，25H)，0.94-0.90(t，6H)，0.86-0.74(t，6H)；ESI-MS m/z 698(M+Na+)。
本反應(yīng)也可以在化合物(9)，DMAP，DCC與N上R3取代的亮氨酸的摩爾比為(3～1)∶(3～1)∶(3～1)∶1的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間2～16個(gè)小時(shí)。
第九步 將化合物10溶解在10％三氟醋酸/二氯甲烷中，反應(yīng)溫度0℃左右，點(diǎn)板跟蹤至反應(yīng)完全，減壓除去溶劑，可不分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ7.40-7.26(m，5H)，5.20-5.17(d，2H)，5.11-5.06(m，3H)，4.47-4.31(dm，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.06-3.03(d，1H)，2.31-2.23(m，1H)，1.49-1.40(m，9H)，1.40-1.23(m，25H)，0.95-0.90(t，6H)，0.86-0.75(t，6H)；ESI-MS m/z 642(M+Na+)。
本反應(yīng)也可以在有機(jī)酸濃度為5～20％的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間2～16個(gè)小時(shí)。
第十步
將上步所得化合物(30mg，0.0485mmol)溶解在1ml無(wú)水吡啶中，待原料充分溶解后，用冰水浴降溫至0℃左右，然后向反應(yīng)體系中滴加0.2ml苯磺酰氯，滴加完畢后室溫過(guò)夜攪拌。次日，TLC檢測(cè)原料消失后，將反應(yīng)溶劑旋干。用乙酸乙酯重新溶解后，依次經(jīng)氯化銨飽和溶液，飽和食鹽水洗。然后干燥，抽濾，旋干，得淡黃色油狀物。經(jīng)柱層析分離后得純產(chǎn)品14mg無(wú)色油狀物，產(chǎn)率48.1％。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，5.11(m，3H)，5.01-4.98(m，1H)，4.39-4.23(dm，2H)，3.24-3.19(m，1H)，2.03-1.98(t，2H)，1.80-1.63(m，3H)，1.57-1.40(m，4H)，1.28-1.25(m，30H)，0.98-0.94(m，6H)，0.90-0.86(m，6H)；ESI-MS m/z 624(M+Na+)。
本反應(yīng)也可以在反應(yīng)溫度0℃～20℃之間，化合物(11)與苯磺酰氯反應(yīng)摩爾比1∶(1.5～2)的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間1～2小時(shí)。
第十一步 將(14mg，0.0233mmol)上述所得產(chǎn)物溶解在2ml甲醇中，加入10％的鈀碳10mg，充分?jǐn)嚢韬?，反?yīng)置于15atm的氫氣壓力下，溫度40℃，反應(yīng)5小時(shí)。點(diǎn)板檢測(cè)原料消失后，過(guò)濾除去催化劑。待溶劑抽干后，可直接投于下一步反應(yīng)。
本反應(yīng)也可以在反應(yīng)溫度30℃～40℃，反應(yīng)壓力5～20atm，化合物(12)與Pd/C的摩爾比1∶(0.005～0.02)的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間4～12小時(shí)。
第十二步 將上述所得產(chǎn)物溶解在1ml無(wú)水四氫呋喃中，加入甲酸乙酸酐(可由甲酸和醋酐混合制得)0.5ml，室溫2小時(shí)后原料反應(yīng)完全，加入2ml飽和食鹽水淬滅反應(yīng)。然后用乙酸乙酯萃取水相兩次，所得有機(jī)相合并后，經(jīng)干燥，抽濾，旋干后得粗產(chǎn)品類白色固體。經(jīng)柱層析純化后可得最終產(chǎn)品白色固體7mg，上面兩步合并產(chǎn)率58.3％。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，5.91(d，1H)，5.04-5.01(m，1H)，4.71-4.69(m，1H)，4.29-4.28(m，1H)，3.22(m，1H)，2.23-2.01(m，2H)，1.81-1.26(m，33H)，0.98-0.96(d，6H)，0.86-0.83(m，6H)；ESI-MS m/z518(M+Na+)。
本反應(yīng)也可以在室溫，化合物(13)與甲酸、醋酐的摩爾比為1∶(1.5～2)∶(1.5～2)的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間1～4小時(shí)。
補(bǔ)充操作 向25ml單頸瓶中加入310mg化合物4，并將其溶解在2ml無(wú)水四氫呋喃中。另取一25ml單頸瓶，向其中加入鋅粉(135mg，2.08mmol)，1ml無(wú)水四氫呋喃，然后向混合物中加入催化量(3～5滴)的甲烷磺酸，加熱回流10分鐘。接著將前面的化合物4的溶液滴加至反應(yīng)體系中，再向反應(yīng)中緩慢滴加(0.22ml，1.66mmol)溴乙酸叔丁酯，回流時(shí)間超過(guò)半小時(shí)。
反應(yīng)繼續(xù)1小時(shí)，然后降至室溫，將3N鹽酸溶液加入其中淬滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)PH值至1左右。待旋蒸除去四氫呋喃后，用乙酸乙酯重新萃取水相多次，合并有機(jī)相經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗，干燥，抽濾，旋干后得粗產(chǎn)品。經(jīng)柱層析純化，可得純產(chǎn)品180mg，產(chǎn)率50.4％。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ4.11-4.07(m，1H)，3.40-3.39(d，1H)，2.84-2.58(m，2H)，1.52-1.45(m，9H)，1.44-1.38(m，2H)，1.37-1.29(m，20H)，0.91-0.86(t，3H)；ESI-MS m/z 365(M+Na+)。
本反應(yīng)也可以在催化劑為超聲波或甲烷磺酸，所述鋅粉、溴乙酸酯和氰基化合物(4)的摩爾比為(8～1)∶(4～1)∶1，反應(yīng)溫度室溫～60℃的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間推薦1～8小時(shí)。
上述實(shí)施例中，所述的dry THF代表無(wú)水四氫呋喃，N-Cbz-Leucine代表N-芐氧羰基-亮氨酸，Pyr代表吡啶，DMF代表二甲基甲酰胺。其他除非另外說(shuō)明的，均如前所述。
權(quán)利要求
1.一種(2S，3S，5S)-2-己基-3-羥基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下 式中R1代表H或 其中R3代表氨基保護(hù)基；R2代表H或C1～C6的烷基。
2.如根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是該化合物結(jié)構(gòu)式如下 其中R3代表氨基保護(hù)基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是所述的氨基保護(hù)基是芐氧羰基或叔丁氧基羰基。
4.一種如權(quán)利要求1所述的(2S，3S，5S)-2-己基-3-羥基-5-R1氧基十六羧酸R2酯的化合物的合成方法，其特征是包括如下步驟1)、1)～2)、或步驟1)～3)三種合成方法1)、在有機(jī)溶劑中和-90～10℃下，化合物(8)在有機(jī)堿和負(fù)離子穩(wěn)定化試劑作用下，與RX發(fā)生α位烷基化反應(yīng)生成羰基α位取代的化合物，其中X是碘或溴，R為C6的飽和或不飽和的烴基；當(dāng)R為C6的不飽和烴基時(shí)，將上述羰基α位取代的化合物經(jīng)催化氫化生成R為C6的飽和烴基的取代產(chǎn)物(9)；所述的負(fù)離子穩(wěn)定化試劑是HMPA或HMPT，RX與化合物(8)的摩爾比為(1～4)∶1，所述的R為正己烷基、2-烯基己烷基或2-烯基5-炔基己烷基，所述的有機(jī)堿與化合物(8)的摩爾比為(1～8)∶1，反應(yīng)時(shí)間5-12個(gè)小時(shí)，其中前述LDA代表二異丙基胺基鋰，LiHMDS代表六甲基二硅基胺基鋰，NaHMDS代表六甲基二硅基胺基鈉，HMPA代表六甲基磷酰胺，HMPT代表六甲基亞磷酰胺；或/和2)、在有機(jī)溶劑中和室溫條件下，步驟1)所得化合物(9)與N上R3取代基的亮氨酸、DCC/DMAP經(jīng)2～16個(gè)小時(shí)縮合反應(yīng)發(fā)生選擇性酯化得到化合物(10)；所述的化合物(9)與N-芐氧羰基-亮氨酸的摩爾比為(3～1)∶1；DMAP與N-芐氧羰基-亮氨酸的摩爾比為(3～1)∶1，DCC與N-芐氧羰基-亮氨酸的摩爾比為(3～1)∶1；其中DCC代表二環(huán)己基碳二亞胺，DMAP代表4-二甲基胺基吡啶DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；或/和3)、在有機(jī)溶劑中和室溫下，步驟2)所得化合物(10)在有機(jī)酸作用下發(fā)生水解反應(yīng)脫酯生成化合物(11)；所述的有機(jī)酸是三氟乙酸或?qū)妆交撬?，與化合物(10)反應(yīng)的有機(jī)酸濃度為5-20％之間，化合物(10)與有機(jī)酸的摩爾比為1∶(1～2)；反應(yīng)時(shí)間為2～16個(gè)小時(shí)；所述化合物(8)～(11)結(jié)構(gòu)式如下 其中R4代表C1～C6的烷基，R3如權(quán)利要求1所述。
5.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征是所述的化合物(8)的采用下述步驟合成在有機(jī)溶劑中和-78～20℃下，化合物(7)與硼氫化試劑發(fā)生選擇性還原反應(yīng)，誘導(dǎo)生成順式的雙羥基化合物(8)，化合物(7)與硼氫化試劑的反應(yīng)摩爾比為1∶(1～3)，所述的硼氫化試劑為二乙基甲氧基硼/硼氫化鈉、硼氫化鋅或三乙基硼/硼氫化鈉，反應(yīng)時(shí)間4～12個(gè)小時(shí)；其中，化合物(8)和R4如權(quán)利要求4所述，化合物(7)的結(jié)構(gòu)式如下
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征是化合物(7)采用下述步驟5)、步驟4)～5)、步驟3)～5)、步驟2)～5)或步驟1)～5)合成1)在有機(jī)溶劑中和-78～25℃下，在CuI催化下(S)-環(huán)氧氯丙烷(1)與癸烷金屬鹽試劑發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，得到開(kāi)環(huán)的長(zhǎng)鏈鄰羥基鹵代烷(2)，化合物(2)在堿和醇作用下關(guān)環(huán)，得到碳鏈延長(zhǎng)的環(huán)氧化合物(3)；所述的癸烷金屬鹽試劑是格氏試劑或金屬鋰試劑，化合物(1)與癸烷金屬鹽試劑的反應(yīng)摩爾比為(1～1.5)∶1，所述CuI是催化量的，反應(yīng)時(shí)間4～10個(gè)小時(shí)，反應(yīng)所得產(chǎn)物無(wú)需分離出，直接在堿的醇溶液中反應(yīng)，得到碳鏈延長(zhǎng)的環(huán)氧化合物；2)在有機(jī)溶劑中和室溫～60℃，步驟(1)的產(chǎn)物(3)，與NaCN發(fā)生反應(yīng)8-12個(gè)小時(shí)，同時(shí)用酸控制PH值在10～12，得到化合物(4)；所述的酸是硫酸、鹽酸、檸檬酸或醋酸，化合物(3)與NaCN的摩爾比為1∶(1～1.5)；3)步驟2)的產(chǎn)物(4)在有機(jī)溶劑、0～100℃和無(wú)機(jī)堿的作用下中，與雙氧水反應(yīng)5-12個(gè)小時(shí)，生成水解產(chǎn)物(5)；化合物(4)與H2O2、堿的摩爾比為1∶(1～8)∶(1～8)；4)在有機(jī)溶劑中和室溫下，羧酸化合物(5)在二氯亞砜作用下與C1～C6的醇R5OH發(fā)生縮合反應(yīng)2-12個(gè)小時(shí)，生成酯化的產(chǎn)物(6)，其中R5代表C1～C6的烷基；化合物(5)與二氯亞砜、醇的摩爾比為1∶(1～3)∶(1～20)；5)在有機(jī)溶劑中和-78-0℃，化合物(6)在有機(jī)堿作用下，與乙酸酯CH3COOR4發(fā)生縮合反應(yīng)0.5-2個(gè)小時(shí)得到5-羥基-3-氧代十六烷酸酯(7)；所述有機(jī)堿是LDA、LiHMDS或NaHMDS；所述溶劑為四氫呋喃或乙醚，所述的乙酸酯、有機(jī)堿與化合物(6)的摩爾比為(6～1)∶(6～1)∶1；其中LDA代表二異丙基胺基鋰，LiHMDS代表六甲基二硅基胺基鋰，NaHMDS代表六甲基二硅基胺基鈉；或者在有機(jī)溶劑中和室溫～60℃，化合物(4)，存在或不存在超聲波的作用下，在鋅和催化劑作用下與溴代乙酸酯BrCH2COOR4發(fā)生Blaise反應(yīng)1～8小時(shí)得到5-羥基-3-氧代十六烷酸酯(7)；所述鋅粉、溴乙酸酯、催化劑和氰基化合物(4)的摩爾比依次為(8～1)∶(4～1)∶(0～0.01)∶1，所述催化劑為甲烷磺酸，R4代表C1～C6的烷基；所述催化劑為超聲波或甲烷磺酸，所述鋅粉、溴乙酸酯和氰基化合物(4)的摩爾比依次為(8～1)∶(4～1)∶1，反應(yīng)溫度室溫～60℃，所述溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)時(shí)間為1～8小時(shí)，其中LDA代表二異丙基胺基鋰，LiHMDS代表六甲基二硅基胺基鋰，NaHMDS代表六甲基二硅基胺基鈉；所述化合物(1)～(7)結(jié)構(gòu)式如下 其中R5＝C1～C6的烷基，化合物(7)如權(quán)利要求5所述。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征是所述的步驟1)中有機(jī)溶劑是四氫呋喃、甲苯、甲醇或乙醇，所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀或叔丁醇鉀；所述的步驟2)中有機(jī)溶劑是甲醇或乙醇；所述的步驟3)中有機(jī)溶劑是甲醇或乙醇，所述的無(wú)機(jī)堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述的步驟4)中的溶劑為甲醇，乙醇或異丙醇；所述的步驟5)中，所述溶劑為四氫呋喃或乙醚；氰基化合物(4)和溴乙酸叔丁酯的Blaise反應(yīng)中，當(dāng)所述催化劑為甲烷磺酸時(shí)，所述鋅粉、溴乙酸叔丁酯、催化劑和氰基化合物(4)的摩爾比依次為(8～1)∶(4～1)∶(0～0.01)∶1；當(dāng)反映條件為在超聲波下進(jìn)行時(shí)，所述鋅粉、溴乙酸叔丁酯和氰基化合物(4)的摩爾比依次為(4～1)∶(2～1)∶1。
8.一種如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物的用途，其特征是用于制備減肥藥物奧利司他。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征是所述的制備減肥藥物奧利司他，包括如下步驟1)～3)1)在有機(jī)溶劑中和0～20℃，化合物酸(11)與苯磺酰氯反應(yīng)1-2小時(shí)，生成關(guān)環(huán)化合物(12)；化合物(11)與苯磺酰氯反應(yīng)摩爾比為1∶(1.5～2)，反應(yīng)體系無(wú)水；2)在有機(jī)溶劑中、30～40℃和5～20atm壓力下，化合物(12)在Pd/C和H2作用下發(fā)生催化氫化反應(yīng)4～12小時(shí)，生成脫保護(hù)的化合物(13)；所述化合物(12)與Pd/C的摩爾比為1∶(0.005～0.02)；3)在室溫下，化合物(13)與甲酸、醋酐混合物或與甲酸乙酸酐發(fā)生甲酰化反應(yīng)1～4小時(shí)生成化合物(14)；所述的化合物(13)與甲酸、醋酐的摩爾比為1∶(1.5～2)；或化合物(13)與甲酸乙酸酐的摩爾比為1∶(1.5～2)；上述的化合物(11)～(14)的結(jié)構(gòu)式如下
全文摘要
本發(fā)明是一種(2S，3S，5S)－2－己基－3－羥基－5－R
文檔編號(hào)C07C229/00GK101066924SQ20071004178
公開(kāi)日2007年11月7日 申請(qǐng)日期2007年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日
發(fā)明者馬大為, 吳清泉, 徐鵬 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所