專利名稱：(S)3-羥基-α-N,N-二甲基苯乙胺的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種利伐斯的明的中間體一 (S) 3-羥基-a-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法。
式I化合物為光學(xué)活性的(S) 3-羥基-a-N,N-二甲基苯乙胺，是 抗老年癡呆藥物利伐斯的明的關(guān)鍵中間體，已有文獻(xiàn)報道其合成方法 是以間甲氧基苯乙酮為起始原料，通過還原胺化、脫甲基得到3-羥基 -a-N,N-二甲基苯乙胺，然后以D-樟腦磺酸為拆分劑，在乙醇一乙酸 乙酯溶劑系統(tǒng)中拆分獲得化合物I。 WO 2004/037771詳細(xì)公開了以 S-(+)-樟腦-10-磺酸為拆分劑，在乙醇—乙酸乙酯溶劑系統(tǒng)中對外消旋 3-羥基-a-N，N-二甲基苯乙胺(化合物II)進(jìn)行拆分的方法，其工藝
路線如下式
背景技術(shù)：
<formula>complex formula see original document page 4</formula>
該方法的缺點(diǎn)是必須先用乙醇溶解樟腦磺酸，然后加入乙酸乙酯
沖析出結(jié)晶，導(dǎo)致溶劑無法套用，成本非常高，且所獲得的(s)異
構(gòu)體與D-樟腦磺酸鹽純度較低，必須經(jīng)過三次重結(jié)晶才使得R異構(gòu) 體的比例達(dá)到0.4%以下。此外在(S)異構(gòu)體與D-樟腦磺酸鹽的解 離過程中需采用溶劑二氯甲垸提取，然后分離濃縮獲得產(chǎn)物化合物I， 這種方法在大規(guī)模生產(chǎn)上操作繁瑣，成本高，實(shí)用性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是在WO 2004/037771的基礎(chǔ)上，對 采用D-樟腦磺酸拆分外消旋3-羥基-ci-N，N-二甲基苯乙胺的方法加 以改進(jìn)，提供一種便捷、經(jīng)濟(jì)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的(S) 3-羥基-ci -N,N-二甲基苯乙胺的拆分方法。
本發(fā)明公開的(S) 3-羥基-a-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法是 以外消旋3-羥基-a -N,N-二甲基苯乙胺為原料，D-樟腦磺酸為拆分 齊廿，在乙醇—甲苯溶劑系統(tǒng)中獲得(S) 3-羥基-a-N，N-二甲基苯乙胺 的D-樟腦磺酸鹽，然后將所獲得的鹽在水溶液中用稀堿溶液解離， 結(jié)晶，得到(S) 3-羥基-ct-N，N-二甲基苯乙胺。
本發(fā)明拆分方法中所用的乙醇一甲苯溶劑系統(tǒng)的體積比例范圍 為乙醇甲苯=1: 3 — 10，優(yōu)選范圍為l: 3 — 8，最佳為l: 5.5。
本發(fā)明方法中解離所用的稀堿溶液為常用的無機(jī)堿水溶液，如氫
氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸鈉等的水溶液，濃度為5 — 15% (w/w)，稀堿溶液調(diào)節(jié)解離溶液的最終pH值控制在9.1—9.3，最佳 為9.2。
(S) 3-羥基-a-N，N-二甲基苯乙胺的D-樟腦磺酸鹽在解離之前 最好繼續(xù)用拆分系統(tǒng)相同的乙醇一 甲苯溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，通常進(jìn)行兩 次重結(jié)晶，這樣解離后可獲得高純度的(S) 3-羥基-a-N，N-二甲基苯 乙胺。經(jīng)HPLC檢測，用本發(fā)明拆分方法獲得的(S) 3-羥基-0^,:^-二甲基苯乙胺純度可達(dá)到99%以上。
本發(fā)明拆分方法另一顯著的優(yōu)點(diǎn)在于拆分系統(tǒng)的溶劑可重復(fù)回
收套用，同時(S) 3-羥基-a-N,N-二甲基苯乙胺的D-樟腦磺酸鹽重 結(jié)晶后的母液可直接用于拆分或再次作為重結(jié)晶的溶劑，從而使溶劑 的消耗大大降低，也降低了制造成本。
本發(fā)明優(yōu)選的(S) 3-羥基-a -N,N-二甲基苯乙胺拆分方法具體步 驟包括
1、 成鹽
將摩爾比為1: 0.5 — 1外消旋3-羥基-a-N,N-二甲基苯乙胺和 D-樟腦磺酸加入體積為外消旋重量6—10倍、體積比為1: 3 — 8乙醇 一甲苯溶劑系統(tǒng)中，加熱溶解，冷卻至5—6。C，過濾，獲得(S) 3-羥基-a -N,N-二甲基苯乙胺的D-樟腦磺酸鹽粗品；
2、 精制
將步驟1獲得的粗品用體積比為1: 3 — 8的乙醇一甲苯溶液重結(jié) 晶兩次；
3、 解離
將步驟2獲得的精品溶解在1.5—3倍重量水中，用稀堿溶液調(diào) 節(jié)pH至9.1—9.3，析出結(jié)晶，冷卻至5—6 °C，過濾，干燥，即得 (S) 3-羥基-ct-N,N-二甲基苯乙胺。
本發(fā)明(S) 3-羥基-a -N,N-二甲基苯乙胺拆分方法采用了新的溶 劑系統(tǒng)，成鹽及重結(jié)晶均能通過加熱充分溶解然后冷卻結(jié)晶，使提純 的效率更高，且溶劑便于回收使用或直接套用；同時革除了現(xiàn)有技術(shù) 解離過程中繁瑣的溶劑提取等步驟，直接在水溶液中解離鹽，方便地 獲得高純度的(S) 3-羥基-a -N，N-二甲基苯乙胺。與WO 2004/037771 公開的現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法更簡便、經(jīng)濟(jì)、產(chǎn)物純度高，并適 于工業(yè)化生產(chǎn)。
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。


圖1原料外消旋3-羥基-a -N，N-二甲基苯乙胺的HPLC分析結(jié)果 圖2實(shí)施例1方法獲得的(S) 3-羥基-ct -N,N-二甲基苯乙胺的HPLC 分析結(jié)果
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
16.5g(0.1mol)(R，S)3-羥基-a-N，N-二甲基苯乙胺(質(zhì)量分析HPLC 見圖l)和16.2g(0.07mol)D-樟腦磺酸投入250ml反應(yīng)瓶中，力tl 100ml 甲苯，18ml乙醇，攪拌，加熱溶解，冷卻結(jié)晶，次日過濾，干燥， 得樟腦磺酸鹽粗品19g， mp: 170~173°C。
19g粗品投入反應(yīng)瓶中，力口105ml甲苯，19ml乙醇，攪拌，加熱 溶解，冷卻至5°C，過濾，干燥得第一次精制品16.5g mpl76~178°C。
16.5g第一次精制品溶解于95ml甲苯與17ml乙醇中，攪拌加熱 溶解，冷卻至5°C，過濾，干燥得第二次精制品14.5g， mp: 178~180°C。
14.5g第二次精制品溶于30ml水中，用10n/。NaOH滴加至PH-9.2， 析出結(jié)晶，冷卻至5 6""C保溫lh，過濾，干燥即得(8)3-羥基-(1-]^^ 二甲基苯乙胺5.0g。收率30% ， HPLC檢測含量99.92% (見圖2)。
實(shí)施例2
16.5g(0.1mo1) ( R，S ) 3-羥基-a-N，N- 二甲基苯乙胺和 16.2g(0.07mol)D-樟腦磺酸投入250ml反應(yīng)瓶中，力n 110ml實(shí)施例1 第一次精制母液(其中含甲苯約93%，乙醇約7%)和10ml乙醇， 攪拌，加熱溶解，冷卻結(jié)晶，次日過濾，得樟腦磺酸鹽粗品20g， mp: 17(M73。C。
20g粗品投入反應(yīng)瓶中，加110ml實(shí)施例1第二次精制母液(其 中含甲苯約93%,乙醇約7%)和10ml乙醇，攪拌，加熱溶解，冷 卻至5'C，過濾，干燥得第一次精制品16.5g mpl76~178°C。
16.5g第一次精制品溶解于83ml甲苯與17ml乙醇中，攪拌加熱 溶解，冷卻至5°C，過濾，干燥得第二次精制品15.5g， mp: 178~180°C。
15.5g第二次精制品溶于30ml水中，用15%NaOH滴加至PH=9.2 ， 析出結(jié)晶，冷卻至5 6"C保溫lh，過濾，干燥即得(8)3-羥基-(1^,>^ 二甲基苯乙胺5.5g。收率33% ， HPLC檢測含量99.96%。實(shí)施例3
16.5g(0.1mo1) ( R，S ) 3-羥基-a-N,N- 二甲基苯乙胺和 18.5g(0.08mol)D-樟腦磺酸投入250ml反應(yīng)瓶中，加130ml甲苯，19ml 乙醇，攪拌，加熱溶解，冷卻結(jié)晶，次日過濾，干燥，得樟腦磺酸鹽 粗品18.5g， mp: 170~173°C。
18.5g粗品投入反應(yīng)瓶中，力tU12ml甲苯，16ml乙醇，攪拌，加 熱溶解，冷卻至5°C，過濾，干燥得第一次精制品16.1g mpl76 178。C。
16.1g第一次精制品溶解于98ml甲苯與14ml乙醇中，攪拌加熱 溶解，冷卻至5'C，過濾，干燥得第二次精制品14g， mp: 178~180°C。
14 g第二次精制品溶于30ml水中，用10c/。Na2CO3滴加至PI^9.2， 析出結(jié)晶，冷卻至5 6"C保溫lh，過濾，干燥即得(S) 3-羥基-a -N,N-二甲基苯乙胺4.6g。收率27.9% ， HPLC檢測含量99.9X。
權(quán)利要求
1、(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法，其特征在于該方法是以外消旋3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺為原料，D-樟腦磺酸為拆分劑，在體積比例范圍為乙醇∶甲苯＝1∶3-10溶劑系統(tǒng)中獲得(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的D-樟腦磺酸鹽，然后將所獲得的鹽在水溶液中用稀堿溶液解離，結(jié)晶，得到(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于該方法包括下列步 驟1) 成鹽將摩爾比為1: 0.5 — 1外消旋3-羥基-a-N，N-二甲基苯乙胺和 D-樟腦磺酸加入體積為外消旋重量6—10倍、體積比為l: 3 — 10乙 醇一甲苯溶劑系統(tǒng)中，加熱溶解，冷卻至5—6℃，過濾，獲得(S) 3-羥基-a -N，N-二甲基苯乙胺的D-樟腦磺酸鹽粗品；2) 精制將步驟1獲得的粗品用體積比為1: 3 — 10的乙醇一甲苯溶液重 結(jié)晶兩次；3) 解離將步驟2獲得的精品溶解在1.5—3倍重量水中，用稀堿溶液調(diào) 節(jié)pH至9.1—9.3，析出結(jié)晶，冷卻至5—6 °C，過濾，干燥，即得 (S) 3-羥基-a-N,N-二甲基苯乙胺。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的拆分方法，其特征在于其中所述的乙 醇一甲苯溶液中乙醇一 甲苯的體積比為l: 3 —8。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的拆分方法，其特征在于其中所述的稀堿溶 液為濃度是5 — 150％w/w的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸鈉 的水溶液。
5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的拆分方法，其特征在于其中所述的稀堿溶 液調(diào)節(jié)pH至9.2。
全文摘要
本發(fā)明涉及利伐斯的明的中間體-(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法。該方法是以外消旋3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺為原料，D-樟腦磺酸為拆分劑，在體積比例范圍為乙醇∶甲苯＝1∶3-10溶劑系統(tǒng)中獲得(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的D-樟腦磺酸鹽，然后將所獲得的鹽在水溶液中用稀堿溶液解離，結(jié)晶，得到(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺。本發(fā)明方法簡便、經(jīng)濟(jì)、產(chǎn)物純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C213/00GK101343236SQ20071004363
公開日2009年1月14日 申請日期2007年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月10日
發(fā)明者張志萍, 李慶毅, 許曉云 申請人:上海三維制藥有限公司