專利名稱：高純度鹽酸諾拉曲塞二水合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，尤其涉及晶型的制備。
背景技術(shù)：
鹽酸諾拉曲塞(nolatrexed dihydrochloride， 1)，又名AG-337，是一種 胸苷酸合成酶(thymidylate synthase, TS)抑制劑，對各種腫瘤，尤其是實 體瘤，具有廣譜抑制活性，具有治療肝細胞癌等腫瘤的潛在臨床用途。其化學(xué) 名為2_氨基-6-甲基-5-(4-吡啶硫基)-4(1勸-喹唑啉酮二鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如式 l所示
鹽酸諾拉曲塞可以通過化學(xué)合成的方法制備。例如，用WO 9320055A1; /oz/,朋J Wi/e力."'朋J C力柳iW/y, 1993， 36(6) :733-736; CN 1335307A等披 露的方法制備。具體來說，例如，鹽酸諾拉曲塞可以通過下述合成路線合成<formula>formula see original document page 4</formula>尸A3/wacewt2'caJ "eKeJ(9/M7e/^ a/ J 7^c/ / a/0^7， 1999,4(4) :623—632報道 了鹽酸諾拉曲塞的8種晶型包括5種無水合物(Ia 、 IIK I Y 、 I S 、 I e )、
半水合物II、 一水合物III和二水合物IV。其中IV晶型(二水合物)具有最佳 的穩(wěn)定性，在相對濕度8 — 93%儲存無固相變化。
尸/ ar/7 ace〃".cs/ "eKeJo/^e/^ s/^ 7ec力/ 6^c^7， 1999， 4(4) :623—632還矛艮 道了IV晶型的制備方法將待轉(zhuǎn)化的鹽酸諾拉曲塞樣品置于干燥器中，以各種 飽和鹽溶液維持干燥器中一定的相對濕度(0 — 93%)，在室溫(22°C)放置 至恒重。上述過程可以在一個月內(nèi)完成。la晶型在》98%相對濕度中轉(zhuǎn)化為 IV晶型，I 5晶型在》7. 6X相對濕度中轉(zhuǎn)化為IV晶型，1I晶型在》7. 6%相對 濕度中轉(zhuǎn)化為IV晶型，in晶型在》84^相對濕度中轉(zhuǎn)化為IV晶型。
上述方法存在的缺陷在于只適合實驗室少量樣品研究，不適合工業(yè)化生 產(chǎn)的要求，可重復(fù)性差，不但耗時而且在此過程中可引起樣品的變色降解。
因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種新的制備鹽酸諾拉曲塞IV晶型的方法，要 求它不但可獲得化學(xué)純度高的產(chǎn)品，而且重復(fù)性好，并且適合工業(yè)化的大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種制備高純度鹽酸諾拉曲塞IV晶型的方法。
本發(fā)明提供了一種高純度鹽酸諾拉曲塞IV晶型的制備方法，它包括步驟
(a) 將鹽酸諾拉曲塞的含水溶液進行濃縮，得到飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲 塞含水溶液；所述的鹽酸諾拉曲塞的含水溶液的溶劑是水或有機溶劑和水的混合溶 劑；
(b) 將飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液進行結(jié)晶，得到鹽酸諾拉曲塞 IV晶型。
在另一優(yōu)選例中，所述的鹽酸諾拉曲塞的含水溶液中的鹽酸諾拉曲塞是各種 晶型或水合物形式。
在另一優(yōu)選例中，所述的鹽酸諾拉曲塞的含水溶液中的鹽酸諾拉曲塞的濃度 為3 — 40wt^。更佳地，為5 — 30wt^。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中所述的飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液 中鹽酸諾拉曲塞的濃度為30 — 70wt%。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中所述的飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液 中鹽酸諾拉曲塞的濃度為40—60wt%。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中所述的鹽酸諾拉曲塞含水溶液的溶劑中水的含
量為70—100%。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中所述的鹽酸諾拉曲塞含水溶液的溶劑中水的含 量為80—100%;更佳地，為100%。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中所述的鹽酸諾拉曲塞含水溶液的溶劑中的有機
溶劑選自醇。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中所述的鹽酸諾拉曲塞含水溶液的溶劑中的有機 溶劑選自含C1-C4的醇；更佳地，為乙醇。
在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中所述的結(jié)晶方法選自冷卻、攪拌或加入反溶劑。
在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中所述的結(jié)晶方法是加入反溶劑，所述的反溶劑
選自含C1-C4的醇。
在另一優(yōu)選例中，所述的反溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物。更佳地， 為乙醇、異丙醇或其混合物。
在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中所加入的含C1-C4的醇與飽和或過飽和的鹽酸 諾拉曲塞含水溶液的體積比為0. 05 — 100: 1。
在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中所加入的含C1-C4的醇與飽和或過飽和的鹽酸 諾拉曲塞含水溶液的體積比為O. l — 50: 1。更佳地，為1一30: 1。
在另一優(yōu)選例中，在步驟(a)前還包括步驟 (a，)將鹽酸諾拉曲塞和溶劑混合，得到鹽酸諾拉曲塞的含水溶液；所述的 溶劑是水或有機溶劑和水的混合物；或
(a")將諾拉曲塞溶于稀鹽酸中，得到鹽酸諾拉曲塞的含水溶液。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a")中諾拉曲塞和氯化氫的摩爾比為1: 2 — 3。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a")中諾拉曲塞和氯化氫的摩爾比為1: 2 — 2.4。 更佳地，為1: 2 — 2. 1。
在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明提供的一種高純度鹽酸諾拉曲塞iv晶型的制備方法，
包括步驟
(1) 將鹽酸諾拉曲塞和溶劑混合，得到鹽酸諾拉曲塞的含水溶液；所述的溶 劑是水或有機溶劑和水的混合溶劑；或
將諾拉曲塞溶于稀鹽酸中，得到鹽酸諾拉曲塞的含水溶液；
(2) 將鹽酸諾拉曲塞的含水溶液進行濃縮，得到飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲 塞含水溶液；
(3)將飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液進行結(jié)晶，得到鹽酸諾拉 曲塞IV晶型。
據(jù)此，本發(fā)明提供了一種新的制備鹽酸諾拉曲塞IV晶型的方法，它不但可 獲得化學(xué)純度高的產(chǎn)品，而且重復(fù)性好，并且適合工業(yè)化的大生產(chǎn)。
具體實施例方式
發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)，將鹽酸諾拉曲塞的含水溶液 濃縮至飽和或過飽和后，經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶操作，便能得到高純度鹽酸諾拉曲塞
IV晶型。
如本文所用，"鹽酸諾拉曲塞"、"鹽酸諾拉曲塞化合物"是指結(jié)構(gòu)如式1
所示的化合物，它可以是各種晶型、水合物形式或其混合物，如鹽酸諾拉曲塞的5
種無水合物(ia、 ie、 iy、 is、 ie)、半水合物n、 一水合物ni、 二水 合物iv或其混合物。
如本文所用，"鹽酸諾拉曲塞的含水溶液"中溶質(zhì)是鹽酸諾拉曲塞，其結(jié)構(gòu) 如式i所示。
"鹽酸諾拉曲塞的含水溶液"中溶質(zhì)的濃度為3 — 40wt%;更佳地，為5 — 30wt% 。
"鹽酸諾拉曲塞的含水溶液"中溶劑是水、或有機溶劑和水的混合。溶劑中 水的含量為70—100%;較佳地為80—100%;更佳地，為100%。溶劑中的有 機溶劑選自醇；較佳地選自含C1-C4的醇；更佳地是乙醇。
如本文所用，術(shù)語"晶體"、"晶型"是指分子或原子復(fù)合物呈特定排列 形式的固體。
X射線多晶衍射又稱為X射線粉末衍射，當X光透過晶體可以產(chǎn)生一系列的 衍射，在實驗室中使用X射線衍射儀即可獲得X射線衍射圖譜，在圖譜中，不同 的衍射線以及各衍射線的強度是由一定結(jié)構(gòu)的原子團所決定的，不同結(jié)構(gòu)的晶 體所產(chǎn)生的衍射圖譜各不相同，因此可以使用X射線衍射圖譜來確定晶體的構(gòu) 造，即晶型。
測定晶體的X-射線衍射圖譜所釆用的方法是本領(lǐng)域己知的。例如使用 Bruker D8 advanced型的X-射線粉末衍射儀，測定時以3°每分鐘的掃描速度
獲得圖譜。使用銅輻射源。 制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供的制備高純度鹽酸諾拉曲塞IV晶型的方法是將鹽酸諾拉曲塞的
含水溶液濃縮成飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液，然后進行結(jié)晶，得到
鹽酸諾拉曲塞IV晶型。
所述的飽和或過飽和溶液中的溶質(zhì)，即鹽酸諾拉曲塞的濃度為30 — 70wt %，較佳地為40 — 60wt%。
所述的飽和或過飽和溶液中的溶劑為水，或者水與濃縮后殘留有機溶劑的 混合物，優(yōu)選水。
可以使用本領(lǐng)域常用的方法對鹽酸諾拉曲塞的含水溶液進行濃縮，包括但 不限于，減壓濃縮、共沸帶水；優(yōu)選減壓濃縮。選擇適當?shù)臐饪s溫度，以不使 產(chǎn)物降解為宜，優(yōu)選《8(TC，更佳地《6(TC。
可以使用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對所述的飽和或過飽和溶液進行結(jié)晶，包括但不 限于，冷卻、攪拌、或加入反溶劑；其中優(yōu)選加入對鹽酸諾拉曲塞溶解度小的 有機溶劑，即反溶劑。反溶劑是不能溶解鹽酸諾拉曲塞IV晶型的有機溶劑。反 溶劑可以在約零下10至8(TC的溫度下加入，優(yōu)選10至60°C。所述的反溶劑 選自含C1-C4的醇，優(yōu)選與水混溶的低級醇，如甲醇、乙醇、異丙醇等，更 加優(yōu)選乙醇、異丙醇。所加入的低級醇與上述飽和或過飽和溶液的體積比約為
0. 05 — 100: 1，較佳地為O. l — 50: 1,更佳地為l一30: 1。
在對所述的飽和或過飽和溶液進行結(jié)晶時，優(yōu)選在結(jié)晶過程中加入鹽酸諾
拉曲塞晶種，優(yōu)選加入IV晶型的晶種誘導(dǎo)結(jié)晶。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，制備鹽酸諾拉曲塞IV晶型的方法主要包括
如下步驟
(1) 制備鹽酸諾拉曲塞的溶液，溶劑可以是水、有機溶劑與水的混合溶 劑，優(yōu)選水。所采用的鹽酸諾拉曲塞可以是各種晶型，各種水合物。可以直接 將鹽酸諾拉曲塞溶于水中。也可以將諾拉曲塞溶于稀鹽酸中當場制備，諾拉曲
塞與氯化氫的摩爾比為l: 2 — 3，較佳地為1: 2 — 2.4，更佳地為1: 2 — 2.1。
(2) 將上述鹽酸諾拉曲塞溶液濃縮，使成為飽和或過飽和的水溶液。
(3) 使鹽酸諾拉曲塞IV晶型從上述飽和或過飽和的水溶液中結(jié)晶。
化合物
用本發(fā)明提供的制備方法可以獲得高純度的的鹽酸諾拉曲塞二水合物(即iv
晶型)。例如通過高效液相色譜(HPLC)分析測定，可制得純度至少為99. 0%的鹽 酸諾拉曲塞IV晶型化合物，較佳地至少為99.3%，更佳地至少為99.5%。
用本發(fā)明提供的制備方法所獲得的鹽酸諾拉曲塞IV晶型為類白色或白色結(jié)
曰
曰曰o
用本發(fā)明提供的制備方法所獲得的鹽酸諾拉曲塞IV晶型在4(rC和相對濕度75 %條件下放置6個月，其色澤和純度均無明顯改變。
藥物組合物
本發(fā)明同時也涉及包含有鹽酸諾拉曲塞IV晶型或含有極高純度的鹽酸諾 拉曲塞二水合物(即IV晶型)的鹽酸諾拉曲塞的藥物組合物或藥物制劑，它們
可以被制成例如適于口服或注射的各種形式，以用于各種腫瘤，尤其是實體瘤， 具有廣譜抑制活性。采用本發(fā)明所制備的含有極高純度的鹽酸諾拉曲塞二水合
物(即IV晶型)的鹽酸諾拉曲塞所制備的各種制劑可用于治療各種人體腫瘤，
尤其是實體瘤，如肝細胞癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤等。優(yōu)選的藥用制劑劑型可 以是口服制劑(如片劑、膠囊、口服液等)，還可用于制備各種非口服制劑(如 注射劑、粉針劑、輸液劑等)。
本發(fā)明所涉及的藥物制劑配方中，除了含有極高純度的鹽酸諾拉曲塞二水
合物(即IV晶型)的鹽酸諾拉曲塞以外還包括藥學(xué)上可接受的載體、賦型劑和
/或稀釋劑。代表性的例子包括(但并不限于)
一種或多種填充劑，如微晶纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露
糖、葡聚糖、碳酸鈣、磷酸鹽、硫酸鹽；
一種或多種粘結(jié)劑，如乳糖、淀粉、改性淀粉、葡聚糖、微晶纖維素、蔗 糖、聚醚多元醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖 維素、羧甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、硅酸鋁鎂；
一種或多種崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、交聯(lián)羧甲基淀粉、淀粉、微 晶纖維素等。
此外，如果有需要，藥物組合物的配方中還可以包括表面活性劑和色素。 本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所
揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以任何 可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特 征僅為均等或相似特征的一般性例子。
本發(fā)明的主要優(yōu)點在于
1. 本發(fā)明提供的制備鹽酸諾拉曲塞IV晶型的方法簡便；
2. 本發(fā)明提供的方法制得的樣品化學(xué)純度高；
3. 本發(fā)明提供的方法可重復(fù)性好，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說 明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方 法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所 有的百分比和份數(shù)按重量計。
除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟 悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于 本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
實施例h
鹽酸諾拉曲塞IV晶型的制備
將鹽酸諾拉曲塞ni晶型(24g)加入水(120ml)中，加入活性炭，回流 脫色，熱濾。濾液減壓濃縮(60°C)至小體積(20ml)，接種IV晶型的晶種， 攪拌下滴加無水乙醇(360ml)，滴畢室溫攪拌2小時，0 — 5'C放置過夜。過 濾，室溫減壓干燥至恒重，得鹽酸諾拉曲塞IV晶型(22.6g)。
HPLC純度99.7%
ESI-MS歷/z 284 (諾拉曲塞Mr
水分(Karl Fischer測定法)9.22% (二水合物理論值9. 16% )。 粉末X衍射圖中，在下述衍射角度(2 6 )有主要峰13.64， 14.60， 17.87，
20.41， 21.00， 22.45， 24.07, 24.63， 27.30， 29.71, 30.74， 33.88， 35.96，
36. 64。
實施例2:
鹽酸諾拉曲塞IV晶型的制備
將含水量為4. 6%的鹽酸諾拉曲塞(24. 8g)加入44。C的水(120ml)中， 攪拌溶解后，減壓濃縮(60°C)至小體積(21ml)，接種IV晶型的晶種，攪拌 下滴加異丙醇(315ml)，滴畢室溫攪拌2小時，0 — 5。C放置過夜。過濾，室 溫減壓干燥至恒重，得鹽酸諾拉曲塞IV晶型(21.7g)。
HPLC純度99.6%
水分(Karl Fischer測定法)9.02% (二水合物理論值9. 16%)。 實施例3:
鹽酸諾拉曲塞IV晶型的制備
將諾拉曲塞(40g)加入1.5mol/L鹽酸(200ml)中，攪拌溶解，加活性炭 脫色，過濾。濾液減壓濃縮(6(TC)至小體積(39ml)，接種IV晶型的晶種， 攪拌下滴加無水乙醇(700ml)，滴畢室溫攪拌2小時，0 — 5'C放置過夜。過
濾，室溫減壓干燥至恒重，得鹽酸諾拉曲塞IV晶型(47. lg)。 HPLC純度99.5% 元素分析C14H12N40S. 2HC1. 2H20
cHN
計算值(％)42. 754. 6114. 25
測定值(％)42. 854. 5414. 18
水分(Karl Fischer測定法)8.99% (二水合物理論值9. 16% )。
實施例4:
將鹽酸諾拉曲塞II晶型(20g)加入無水乙醇(6ml)-水(114ml)中，加 入活性炭，回流脫色，熱濾。濾液減壓濃縮(55°C)至小體積(20iiil)，攪拌 下滴加無水乙醇(350ml)，滴畢室溫攪拌2小時，0 — 5。C放置過夜。過濾， 室溫減壓干燥至恒重，得鹽酸諾拉曲塞IV晶型(18.9g)。
HPLC純度99.3%
水分(Karl Fischer測定法)9.10% (二水合物理論值9. 16% )。 實施例5:
將鹽酸諾拉曲塞III晶型(20g)加入水(120ml)中，加入活性炭，回流
脫色，熱濾。濾液減壓濃縮(6(TC)至小體積(20ml)，接種IV晶型的晶種， 攪拌下滴加甲醇(360ml)，滴畢室溫攪拌2小時，0 — 5t:放置過夜。過濾， 室溫減壓干燥至恒重，得鹽酸諾拉曲塞IV晶型(8.9g)。 HPLC純度99.5%
水分(Karl Fischer測定法)9. 00% (二水合物理論值9. 16% )。 實施例6:
將鹽酸諾拉曲塞ni晶型(iog)加入水(6omi)中，加入活性炭，回流脫
色，熱濾。濾液減壓濃縮(6(TC)至小體積(12ml)，攪拌下滴加丙酮(120ml)， 接種IV晶型的晶種，滴畢室溫攪拌2小時，0 — 5'C攪拌過夜，無析晶。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù) 內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請的權(quán)利要求范圍中，任 何他人完成的技術(shù)實體或方法，若是與申請的權(quán)利要求范圍所定義的完全相 同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
權(quán)利要求
1.一種高純度鹽酸諾拉曲塞IV晶型的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(a)將鹽酸諾拉曲塞的含水溶液進行濃縮，得到飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液；所述的鹽酸諾拉曲塞的含水溶液的溶劑是水或有機溶劑和水的混合溶劑；(b)將飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液進行結(jié)晶，得到鹽酸諾拉曲塞IV晶型。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述的飽和或過 飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液中鹽酸諾拉曲塞的濃度為30 — 70wt%。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述的鹽酸諾拉 曲塞含水溶液的溶劑中水的含量為70 — 100%。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述的鹽酸諾拉 曲塞含水溶液的溶劑中的有機溶劑選自醇。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所述的結(jié)晶方法 選自冷卻、攪拌或加入反溶劑。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所述的結(jié)晶方法 是加入反溶劑，所述的反溶劑選自含C1-C4的醇。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所加入的含Cl-C4 的醇與飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液的體積比為0. 05—100: 1。
8. 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，在步驟(a)前還包括步驟 (a')將鹽酸諾拉曲塞和溶劑混合，得到鹽酸諾拉曲塞的含水溶液；所述的溶劑是水或有機溶劑和水的混合物；或(a")將諾拉曲塞溶于稀鹽酸中，得到鹽酸諾拉曲塞的含水溶液。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(a")中諾拉曲塞和氯 化氫的摩爾比為l: 2 — 3。
10. —種高純度鹽酸諾拉曲塞IV晶型的制備方法，其特征在于，所述的方法包 括步驟(1)將鹽酸諾拉曲塞和溶劑混合，得到鹽酸諾拉曲塞的含水溶液；所述的溶 劑是水或有機溶劑和水的混合溶劑；或 將諾拉曲塞溶于稀鹽酸中，得到鹽酸諾拉曲塞的含水溶液；(2) 將鹽酸諾拉曲塞的含水溶液進行濃縮，得到飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液；(3) 將飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液進行結(jié)晶，得到鹽酸諾拉曲塞 IV晶型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備鹽酸諾拉曲塞IV晶型的方法，它包括步驟(a)將鹽酸諾拉曲塞的含水溶液進行濃縮，得到飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液；所述的鹽酸諾拉曲塞的含水溶液的溶劑是水或有機溶劑和水的混合溶劑；和(b)將飽和或過飽和的鹽酸諾拉曲塞含水溶液進行結(jié)晶，得到鹽酸諾拉曲塞IV晶型。本發(fā)明可獲得高純度的鹽酸諾拉曲塞IV晶型。
文檔編號C07D401/12GK101353343SQ20071004430
公開日2009年1月28日 申請日期2007年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月27日
發(fā)明者張慶文, 兵 益 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院