專利名稱：2,2-二烷基-5-羥甲基-1,3-二氧六環(huán)類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成制備領(lǐng)域，具體的涉及一種2， 2-二烷基-5-羥甲 基-1， 3-二氧六環(huán)類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，2， 2-二烷基-5-羥甲基-l， 3-二氧六環(huán)類化合物作為分支側(cè)鏈廣泛 的應(yīng)用于高分子化合物枝狀聚合物(dendrimer)的合成中。另外，在研究主動(dòng)靶 向藥物合成中，需要合成這種側(cè)鏈作為架橋，使一個(gè)載體帶上兩個(gè)藥物分子， 達(dá)到一箭雙雕效果。因此，2， 2-二烷基-5-羥甲基-l， 3-二氧六環(huán)類化合物的合 成制備受到高度重視?，F(xiàn)有技術(shù)中，2， 2-二垸基-5-羥甲基-l， 3-二氧六環(huán)類化合物的主要合成方 法有Gaudry (Synthesis of 5，5'-dihydroxyleucine and 4-fluoro 5,5'-dihydroxyleucine: the reduction products of 4-carboxyglutamic and 4-carboxy-4-fluoroglutamic acids, T^ra/zWra", 1991， 47， p1001)等人報(bào)道了一種方法由丙二酸二乙酯和甲醛反 應(yīng)，生成二醇。然后二醇和原甲酸二甲酯反應(yīng)，得到二醇被保護(hù)化合物。DMSO 中，經(jīng)過(guò)脫羧，得到單酯，單酯被鋁鋰氫還原，生成2， 2-二垸基-5-羥甲基-l， 3-二氧六環(huán)類化合物。其中，羧酸酯的還原反應(yīng)步驟使用了價(jià)格較貴，易燃易爆 的鋁鋰氫為還原劑，使得該方法的工藝后操作困難，處理繁瑣，特別是鋁鋰氫
后處理難度大，存在生產(chǎn)安全問(wèn)題。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)合成2， 2-二烷基-5-羥甲基 -1， 3-二氧六環(huán)類化合物中使用了易燃易爆試劑而使得操作復(fù)雜困難的問(wèn)題，而 提供一種不需敏感試劑，工藝簡(jiǎn)單，操作方便，易應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的 制備方法。本發(fā)明的方法包括如下步驟質(zhì)子性溶劑中加入如式A所示的羧酸酯類化 合物和還原劑氫硼化物MBH4 ， M=Li、 Na或K，滴加入鈣鹽的水溶液，迸行反應(yīng)即可<C<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R,為甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基;R2為氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；或者，Ri與R2相連為直鏈亞丁基或直鏈亞戊基；R3為甲基、乙基、正丙基、正丁基或芐基。 其中，所述的鈣鹽為無(wú)毒無(wú)害、價(jià)格便宜的鹽類，較佳的選自氯化鈣、溴 化鈣、氟化鈣、硫酸鈣、硝酸鈣、高氯酸鈣、氟硼酸鈣、醋酸鈣、丙酸鈣、草 酸鈣和磷酸氫鈣中的一種或幾種。所述的鈣鹽的摩爾量較佳的為如式A所示的 羧酸酯類化合物摩爾量的0.2~1倍，更佳的為0.4-0.8倍。所述的鈣鹽水的濃度 無(wú)特殊要求。所述的滴加入鈣鹽水的時(shí)間較佳的為3 6小時(shí)，更佳的為5~6小
倍，更佳的為1 2倍。所述的反應(yīng)的溫度較佳的為40 80°C，更佳的為50 70°C。 反應(yīng)時(shí)間可由氣相色譜跟蹤控制。本發(fā)明中，所述的如式A所示的羧酸酯類化合物可按文獻(xiàn)(Gaudry; Synthesis of 5，5'-dihydroxyleucine and 4-fluoro 5，5'-dihydroxyleucine, the reduction products of 4-carboxyglutamic and 4-carboxy-4-fluoroglutamic acids, 7^ra/Wra"， 1991 ， 47， pl001)的方法制備，合成路線如下所示<formula>formula see original document page 6</formula>本發(fā)明所用試劑及原料除特別說(shuō)明外均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的原料如式A所示的羧酸酯類化合物 可由來(lái)源豐富，價(jià)格低廉的丙二酸酯類化合物制得，為丙二酸酯類化合物的深 加工應(yīng)用提供了更簡(jiǎn)單易行的途徑。本發(fā)明的方法不需要特殊敏感試劑，工藝 簡(jiǎn)單，操作方便，產(chǎn)率和純度較高，易應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，化工原料，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值，為具有重要工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的2， 2-二垸基-5-羥甲基-l， 3-二氧六環(huán)類化合物工業(yè)合成提供了更加愛(ài)簡(jiǎn)單易行的新途徑。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中，原料羧酸酯類化合物(A)按文獻(xiàn)(M. Gaudiy， Synthesis of 5，5'-dihydroxyleucine and 4-fluoro 5,5'-dihydroxyleucine， the reduction products of 4-carboxyglutamic and 4-carboxy-4-fluoroglutamic acids， 7^ra/^raw， 1991， 47，pl001)的方法制備而得。實(shí)施例l250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R產(chǎn)R2-R3-甲基， O.lmol)， THF(100ml),NaBH4(0.1 mol)，加熱至40。C。然后慢慢滴加氯化鈣(0.02 mol)的水(50ml)，滴加時(shí)間3小時(shí)。然后，進(jìn)一步加熱攪拌4小時(shí)(GC跟蹤)。 然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得到產(chǎn)物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為 85%，純度98.6% (GC)。 實(shí)施例2250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R產(chǎn)RfRf正丙基， O.lmol)， 1，4-二氧六環(huán)(80ml)，NaBH4(0.2mol)，加熱至5(TC。然后慢慢滴加溴化 鈣(0.04mol)的水(50ml)，滴加時(shí)間4小時(shí)。然后，進(jìn)一步加熱攪拌2小時(shí)(GC 跟蹤)。然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得到產(chǎn)物為無(wú)色液體， 產(chǎn)率為92%,純度98.2% (GC)。 實(shí)施例3250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R產(chǎn)RfR產(chǎn)正丁基， O.lmol)，正丁醚(70 ml)， NaBH4 (0.3 mol),加熱至60°C 。然后慢慢滴加氟化鈣(0.05 mol)的水(50ml)，滴加時(shí)間4小時(shí)。然后，進(jìn)一步加熱攪拌4小時(shí)(GC跟蹤)。 然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得到產(chǎn)物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為 88%,純度99.1% (GC)。 實(shí)施例4250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R產(chǎn)R^R產(chǎn)乙基， O.lmol)， THF(100ml)，NaBH4(0.3mol)，加熱至6(TC。然后慢慢滴加硝酸鈣(0.08 mol)的水(50ml)，滴加時(shí)間4小時(shí)。然后，進(jìn)一步加熱攪拌3小時(shí)(GC跟蹤)。 然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得到產(chǎn)物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為 83%,純度99.4% (GC)。。 實(shí)施例5
250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R產(chǎn)Rf甲基，R3= 乙基，O.lmol)， THF(90ml),NaBH4(0.4mol),加熱至70。C。然后慢慢滴加硫酸鈣 (0.1 mol)的水(70 ml)，滴加時(shí)間4小時(shí)。然后，進(jìn)一步加熱攪拌6小時(shí)(GC 跟蹤)。然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得到產(chǎn)物為無(wú)色液體， 產(chǎn)率為82%，純度98.5%(GC)。。 實(shí)施例6250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R產(chǎn)苯基,R產(chǎn)氫，R3= 甲基，O.lmol)， THF(100ml)，NaBH4(0.3mol),加熱至7(TC。然后慢慢滴加醋酸 鈣(0.02mol)的水(50ml)，滴加時(shí)間4小時(shí)。然后，進(jìn)一步加熱攪拌6小時(shí)(GC 跟蹤)。然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得到產(chǎn)物為無(wú)色液體， 產(chǎn)率為87%,純度99.1% (GC)。 實(shí)施例7250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R產(chǎn)苯基，R2-甲基， R產(chǎn)乙基，O.lmol)， THF(100ml)，NaBH4(0.2mol)，加熱至80。C。然后慢慢滴加 丙酸鈣(0.02 mol)的水(50 ml)，滴加時(shí)間4小時(shí)。然后，進(jìn)一步加熱攪拌4 小時(shí)(GC跟蹤)。然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得到產(chǎn)物為無(wú) 色液體，產(chǎn)率為80%，純度99.0%(GC)。。 實(shí)施例8250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R產(chǎn)R產(chǎn)甲基，R產(chǎn) 芐基，O.lmol)， THF(IOO ml), NaBH4 (0.5mol),加熱至80°C 。然后慢慢滴加高氯 酸鈣(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加時(shí)間6小時(shí)。然后，進(jìn)一步加熱攪拌6小 時(shí)(GC跟蹤)。然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得到產(chǎn)物為無(wú)色 液體，產(chǎn)率為82%,純度98.3%(GC)。。 實(shí)施例9250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R產(chǎn)甲基，R尸苯基， R產(chǎn)乙基，O.lmol)，甲基叔丁基醚(100ml), NaBH4(0.5mol),加熱至80。C。然后
慢慢滴加氟硼酸鈣(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加時(shí)間5小時(shí)。然后，進(jìn)一步 加熱攪拌6小時(shí)(GC跟蹤)。然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得 到產(chǎn)物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為86%，純度98.0% (GC)。 實(shí)施例10250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R,與R2相連為直鏈 亞丁基，Rf乙基，O.lmol)， 1,4-二氧六環(huán)(100ml)，NaBH4(0.5mol),加熱至80°C。 然后慢慢滴加草酸鈣(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加時(shí)間5小時(shí)。然后，進(jìn)一 步加熱攪拌5小時(shí)(GC跟蹤)。然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾 得到產(chǎn)物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為79%,純度98.7% (GC)。 實(shí)施例11250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(Ri與R2相連為直鏈 亞戊基，113=乙基，O.lmol)，正丁醚(100ml), NaBH4(0.5mol)，加熱至80。C。然 后慢慢滴加磷酸氫鈣(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加時(shí)間6小時(shí)。然后，進(jìn)一 步加熱攪拌7小時(shí)(GC跟蹤)。然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸熘 得到產(chǎn)物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為83%，純度99.0% (GC)。 實(shí)施例12250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(&與R2相連為直鏈 亞戊基，R產(chǎn)乙基，O.lmol)，正丁醚(100ml),LiBH4(0.5mol),加熱至8(TC。然后 慢慢滴加氯化鈣(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加時(shí)間6小時(shí)。然后，進(jìn)一步加 熱攪拌9小時(shí)(GC跟蹤)。然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得到 產(chǎn)物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為81%，純度99.2% (GC)。 實(shí)施例13250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計(jì)，攪拌器，把羧酸酯(R,與R2相連為直鏈 亞戊基，Rf乙基，O.lmol)，正丁醚(100ml),KBH4(0.5mol)，加熱至8(TC。然后 慢慢滴加氯化鈣(0.03 mol)的水(50 ml)，滴加時(shí)間6小時(shí)。然后，進(jìn)一步加 熱攪拌8小時(shí)(GC跟蹤)。然后過(guò)濾，乙酸乙酯萃取。減壓蒸去溶劑，蒸餾得到 產(chǎn)物為無(wú)色液體，產(chǎn)率為87%，純度98.8% (GC)。
權(quán)利要求
1. 一種如式B所示的2，2-二烷基-5-羥甲基-1，3-二氧六環(huán)類化合物的制備方法，其特征在于質(zhì)子性溶劑中，加入如式A所示的羧酸酯類化合物和還原劑氫硼化物MBH4，M＝Li、Na或K，滴加入鈣鹽的水溶液，進(jìn)行反應(yīng)即可；其中，R1為甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；R2為氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；或者，R1與R2相連為直鏈亞丁基或直鏈亞戊基；R3為甲基、乙基、正丙基、正丁基或芐基。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的鈣鹽選自氯化鈣、溴化鈣、 氟化鈣、硫酸鈣、硝酸鈣、高氯酸鈣、氟硼酸鈣、醋酸鈣、丙酸鈣、草酸鈣 和磷酸氫轉(zhuǎn)中的一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的鈣鹽的摩爾量為如式A所示 的羧酸酯類化合物摩爾量的0.2~1倍。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的鈣鹽的摩爾量為如式A所示 的羧酸酯類化合物摩爾量的0.4~0.8倍。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的滴加入鈣鹽水的時(shí)間為3~6 小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的時(shí)間為5 6小時(shí)。
7. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的MBH4的摩爾量為如式A所 示的羧酸酯類化合物摩爾量的1 5倍。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的MBH4的摩爾量為如式A所 示的羧酸酯類化合物摩爾量的1 2倍。
9. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的溫度為40 8(TC。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述的溫度為50 7(TC 。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如式B所示的2，2-二烷基-5-羥甲基-1，3-二氧六環(huán)類化合物的制備方法質(zhì)子性溶劑中，加入如式A所示的羧酸酯類化合物和還原劑氫硼化物MBH₄，M＝Li、Na或K，滴加入鈣鹽的水溶液，進(jìn)行反應(yīng)即可；其中，R₁為甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；R₂為氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；或者，R₁與R₂相連為直鏈亞丁基或直鏈亞戊基；R₃為甲基、乙基、正丙基、正丁基或芐基。本發(fā)明的方法工藝簡(jiǎn)單，操作方便，產(chǎn)率較高，易應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07D319/00GK101397288SQ200710046630
公開(kāi)日2009年4月1日 申請(qǐng)日期2007年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月29日
發(fā)明者軍 劉, 劉國(guó)斌, 屈博磊, 李原強(qiáng) 申請(qǐng)人:上海睿智化學(xué)研究有限公司