專利名稱：一種2-脫氧-l-核糖的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成鄰域，具體的涉及一種2-脫氧-L-核糖的合成方法。
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)(Synthesis and properties of mirror-image DNA; Urata， H.， Ogura, E.， Shinohara, K., Ueda， Y.， Akagi, M. J.; M^/e/c Xc^s 1992, 20， 3325—3332)公開 了由原料l-甲基-3，4-0-異丙基-2-脫氧弄L-阿拉伯糖合成2-脫氧-L-核糖的方法， 其包括兩步反應(yīng)(l)將1-甲基-3,4-0-異丙基-2-脫氧-〃丄-阿拉伯糖在80%醋酸 溶液中反應(yīng)15個(gè)小時(shí)水解掉異丙叉保護(hù)基，通過柱層析得到l-甲基-2-脫氧-L-吡喃戊糖；(2)之后，將l-甲基-2-脫氧-L-吡喃戊糖在0.8MHCl溶液中反應(yīng)40 個(gè)小時(shí)水解掉端基甲基保護(hù)基，通過Dowexl-X2堿性樹脂得到產(chǎn)物2-脫氧丄-核糖。該方法操作過程繁瑣，收率較低，總收率為60%,而且耗時(shí)，難以應(yīng)用 于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)由1-甲基-3,4-0-異丙基-2-脫氧-々-L-阿拉伯糖合成2-脫氧-L-核糖的方法步驟繁瑣耗時(shí)，收率較低的缺陷，
而提供一種簡便易行且產(chǎn)率較高的新合成方法。
本發(fā)明的2-脫氧-L-核糖的合成方法包括如下步驟在酸性大于醋酸的有機(jī)酸的水溶液中，將l-甲基-3,4-0-異丙基-2-脫氧-々-L-阿拉伯糖進(jìn)行反應(yīng)即可。
其中，所述的酸性大于醋酸的有機(jī)酸的水溶液的濃度無特殊要求，濃度越 高，反應(yīng)時(shí)間越短；反應(yīng)的溫度較佳的為室溫至反應(yīng)溶液回流溫度；反應(yīng)的時(shí) 間可由薄層色譜(TLC)檢測控制，以反應(yīng)物消耗完為止。有機(jī)酸水溶液的用量 無特別要求。只要提供所述的酸性環(huán)境，給予足夠的反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)即可進(jìn)行。 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)后的溶液用有機(jī)溶劑萃取，收集水相，蒸干即可得2-脫氧-L-核糖。所述的萃取所采用的有機(jī)溶劑選用有機(jī)酸溶解度大于產(chǎn)物溶解度 的有機(jī)溶劑，如氯仿和二氯甲垸等。有機(jī)溶劑的用量較佳的為反應(yīng)后的溶液體 積的0.5~1倍，萃取的次數(shù)較佳的為3次。
將反應(yīng)后的溶液用有機(jī)溶劑萃取后，較佳的采用下述方式中的一種或兩種 進(jìn)行進(jìn)一步的純化處理
(1) 活性碳純化向經(jīng)萃取后收集的水相中加入活性碳，進(jìn)行脫色純化， 之后過濾，將水相蒸干即可。加入活性碳前，較佳的將水相濃縮，濃縮后的體 積較佳的為原體積的0.5 0.25。所述的活性碳的用量較佳的為l-甲基-3，4-0-異丙 基-2-脫氧-P-L-阿拉伯糖質(zhì)量的卜5%。加入活性碳后，較佳的攪拌10分鐘~1小 時(shí)。
(2) 陰離子交換樹脂純化將經(jīng)萃取后收集的水相通過陰離子交換樹脂，， 之后將水相蒸干即可。所述的陰離子交換樹脂較佳的為凝膠強(qiáng)堿型陰離子交換 樹脂，優(yōu)選產(chǎn)品為羅門哈斯公司(Rohm & Haas Company)的產(chǎn)品型號為 Amberliter IRA400的凝膠強(qiáng)堿型陰離子交換樹脂。
本發(fā)明中，所述的酸性大于醋酸的有機(jī)酸較佳的為苯甲酸或三氟乙酸。 當(dāng)選用苯甲酸時(shí)，苯甲酸水溶液的濃度較佳的為質(zhì)量百分比0.01~0.34%，更佳的為飽和苯甲酸水溶液的濃度，即質(zhì)量百分比0.34%;反應(yīng)的溫度較佳的為 80~110°C，更佳的為苯甲酸水溶液的回流溫度，g口100 110。C;反應(yīng)的時(shí)間可由 薄層色譜(TLC)檢測控制，反應(yīng)的時(shí)間一般為1~72小時(shí)。當(dāng)采用飽和苯甲酸 水溶液，反應(yīng)溫度為回流溫度時(shí)，反應(yīng)l小時(shí)即可完成。
反應(yīng)結(jié)束后，較佳的選用氯仿萃取反應(yīng)后的溶液，較佳的產(chǎn)物純化處理方 式為活性碳純化，實(shí)驗(yàn)條件如前述。
當(dāng)選用三氟乙酸時(shí)，三氟乙酸水溶液的濃度較佳的為質(zhì)量百分比2~4%;反 應(yīng)的溫度較佳的為0 100°C，更佳的為室溫 40"C;反應(yīng)的時(shí)間可由薄層色譜 (TLC)檢測控制，反應(yīng)的時(shí)間可由薄層色譜(TLC)檢測控制，反應(yīng)的時(shí)間一 般為10-72小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，較佳的選用乙酸乙酯萃取反應(yīng)后的溶液，較佳的產(chǎn)物純化處 理方式為陰離子交換樹脂純化，實(shí)驗(yàn)條件如前述。
本發(fā)明中，所述的l-甲基-3，4-(9-異丙基-2-脫氧^-L-阿拉伯糖的制備方法可 參見文獻(xiàn)(Synthesis and properties of mirror-image DNA; Urata, H., Ogura， E.， Shinohara， K., Ueda， Y.， Akagi, M. J.; M/c/e/c ^"Vfc i 仏1992， 20, 3325—3332)，其 他所用試劑及原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的方法可由一步反應(yīng)制得終產(chǎn)物，反 應(yīng)操作簡單，后處理容易，無需過柱層析，收率較高，純度高，適合工業(yè)化生 產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
參考實(shí)施例1-甲基-3，4-( -異丙基-2-脫氧-/ 化-阿拉伯糖的制備
將固體l-甲基0,0-異丙基-^(9-[(甲硫基)硫羰基]-A-L-阿拉伯糖(3.533g， 0.012 mol)， 50wto/o次亞磷酸水溶液(7.95g, 0.06 mol)和Et3N(18 ml， 0.12mol)溶 于1，4-二氧六環(huán)(40ml)中并加熱至回流，然后以3小時(shí)為間隔分兩次，每次加入 含有偶氮二異丁腈(AIBN, 0.2g， 0.0012 mol)的1,4-二氧六環(huán)溶液(3 ml)。反應(yīng)6 h 后反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液濃縮，EtOAc(40 ml)稀釋，然后有機(jī)相依次用水，飽和 NaHC03溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮至干得到黃色糖漿。此糖 漿無需純化可直接用于2-脫氧-L-核糖的合成。產(chǎn)品收率86%
^NMR (400MHz, CDC13): 5 1.40 and 1.60 (s, 6H， isopropylidene-C//3)， S 1.47 and 1.78 (m， 2H, //2， //2')， 3.45 (s， 3H， OC//3), 4.00 (m, 2H， //5， //5')， 4.31 (m， 1H, //4)， 4.51 (m, 1H， //3), 5.06 (d， 1H, MS: m/z 189.1 (M++H)
實(shí)施例l
l一甲基-3,4-0-異丙基-2-脫氧弄L-阿拉伯糖(22 g)溶于200 ml的飽和苯甲酸 水溶液(0.34wt%)中，反應(yīng)液在回流(110。C)下攪拌1小時(shí)后(TLC檢測控制時(shí) 間)，反應(yīng)液冷卻至室溫，CHCl3(50ml)萃取洗滌3次，水相減壓蒸餾至原體積 的1/2，加入0.22§活性碳室溫下攪拌1小時(shí)，然后將水相過濾，蒸干可得淡黃 色糖漿(14.89g， 95%)，純度99.0% 。 [a"+50。 (c = 1.0， H20) [lit.[7a] [a〗g+60。 (c = 1.06， H20)]; 'H NMR (400匿z, DMSO-d6): S 1.47 and 1.78 (m, 2H， /72' 3.46-3.53 (m, 2H， //5'刷，3.63 (m, 1H， 3.83 (m, 1H， //3)， 4.32-4.35 (m, 2H， -0//3， -0//5)， 4.97 (m， 1H， /f》，6.00 (d， 1H， -0//7); MS: w/z 157.07 [M+十Na〗，173.04 [M++K].實(shí)施例2
l-甲基-3，4-0-異丙基-2-脫氧+L-阿拉伯糖(22 g)溶于200 ml的0.01wt。/o苯 甲酸水溶液中，反應(yīng)液在IOO'C下攪拌1小時(shí)后(TLC檢測控制時(shí)間)，反應(yīng)液 冷卻至室溫，CHCl3(50ml)萃取洗滌2次，水相減壓蒸餾至原體積的0.25，加入 1.1g活性碳室溫下攪拌0.5小時(shí)，然后將水相過濾，蒸干可得淡黃色糖漿(7.84 g， 50%)，純度為90.0%。鑒定結(jié)果同實(shí)施例l。
實(shí)施例3
l-甲基-3,4-0-異丙基-2-脫氧弄L-阿拉伯糖(22 g)溶于200 ml的0.1wt。/o苯 甲酸水溶液中，反應(yīng)液在8(TC下攪拌2小時(shí)后(TLC檢測控制時(shí)間)，反應(yīng)液冷 卻至室溫，CHCl3(50ml)萃取洗滌3次，水相減壓蒸餾至原體積的1/3，加入0.8g 活性碳室溫下攪拌10分鐘，然后將水相過濾，蒸干可得淡黃色糖漿(11.76 g， 75%)，純度99.0%。鑒定結(jié)果同實(shí)施例l。
實(shí)施例4
l-甲基-3,4-0-異丙基-2-脫氧-^L-阿拉伯糖(22 g)溶于200 ml的0.2wt。/o苯 甲酸水溶液中，反應(yīng)液在9(TC下攪拌1.5小時(shí)后(TLC檢測控制時(shí)間)，反應(yīng)液 冷卻至室溫，CHCl"50ml)萃取洗滌3次，水相減壓蒸餾至原體積的1/2，加入 0.5g活性碳室溫下攪拌40分鐘，然后將水相過濾，蒸干可得淡黃色糖漿(13.33 g， 85%)，純度99.0%。鑒定結(jié)果同實(shí)施例l。
實(shí)施例5
l-甲基-3，4-0-異丙基-2-脫氧-"-L-阿拉伯糖(22 g)溶于200 ml的4wt。/。的三 氟乙酸水溶液中，4(TC下攪拌8小時(shí)(TLC檢測控制時(shí)間)。向反應(yīng)液中加入 EtOAc (50 ml)萃取洗滌3次，然后水相通過羅門哈斯公司(Rohm & HaasCompany)的Amberliter IRA 400 (OIT form)陰離子交換樹脂后，溶液減壓蒸 干可得產(chǎn)物2-脫氧-L-核糖(10.97 g, 70%),純度99.5%。鑒定結(jié)果同實(shí)施例
實(shí)施例6
l-甲基-3，4-0-異丙基-2-脫氧-々-L-阿拉伯糖(22 g)溶于200 ml的2wt。/。的三 氟乙酸水溶液中，室溫(25°C)下攪拌20小時(shí)(TLC檢測控制時(shí)間)。向反應(yīng) 液中加入EtOAc (50 ml)萃取洗滌3次，然后水相通過羅門哈斯公司(Rohm & Haas Company)的Amberliter IRA 400 (Off form)陰離子交換樹脂后，溶液減 壓蒸干可得產(chǎn)物2-脫氧-L-核糖(9.41 g, 65%)，純度99.5%。鑒定結(jié)果同實(shí)施 例l。
實(shí)施例7
l-甲基—3，4-0-異丙基-2-脫氧-々-L-阿拉伯糖(22 g)溶于200 ml的3wt。/。的三 氟乙酸水溶液中，0。C下攪拌72小時(shí)(TLC檢測控制時(shí)間)。向反應(yīng)液中加入 EtOAc (50 ml)萃取洗漆3次，然后水相通過羅門哈斯公司(Rohm & Haas Company)的Amberliter IRA 400 (Off form)陰離子交換樹脂后，溶液減壓蒸 干可得產(chǎn)物2-脫氧-L-核糖(3.14 g， 65%)，純度99.5%。鑒定結(jié)果同實(shí)施例1。
實(shí)施例8
l-甲基-3，4-0-異丙基-2-脫氧+L-阿拉伯糖(22 g)溶于200 ml的4wt。/。的三 氟乙酸水溶液中，10(TC下攪拌5小時(shí)(TLC檢測控制時(shí)間)。向反應(yīng)液中加入 EtOAc (50 ml)萃取洗滌3次，然后水相通過羅門哈斯公司(Rohm & Haas Company)的Amberliter IRA 400 (OH—form)陰離子交換樹脂后，溶液減壓蒸 干可得產(chǎn)物2-脫氧-L-核糖(10.19g，65%)，純度99.5%。鑒定結(jié)果同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種2-脫氧-L-核糖的合成方法，其特征在于在酸性大于醋酸的有機(jī)酸的水溶液中，將1-甲基-3，4-O-異丙基-2-脫氧-β-L-阿拉伯糖進(jìn)行反應(yīng)即可。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為室溫至反應(yīng)溶 液回流溫度。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)后的溶液用有 機(jī)溶劑萃取，收集水相，蒸干即可；所述的萃取所采用的有機(jī)溶劑選用有機(jī) 酸溶解度大于產(chǎn)物溶解度的有機(jī)溶劑。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于將反應(yīng)后的溶液用有機(jī)溶劑萃取后， 采用下述方式中的一種或兩種進(jìn)行進(jìn)一步的純化處理(1) 活性碳純化向經(jīng)萃取后收集的水相中加入活性碳，進(jìn)行脫色純化， 之后過濾，將水相蒸干即可；(2) 陰離子交換樹脂純化將經(jīng)萃取后收集的水相通過陰離子交換樹脂， 之后將水相蒸干即可。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸性大于醋酸的有機(jī)酸為苯 甲酸或三氟乙酸。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于當(dāng)選用苯甲酸時(shí)，苯甲酸水溶液的 濃度為質(zhì)量百分比0.01~0.34%。
7. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于當(dāng)選用苯甲酸時(shí)，反應(yīng)的溫度為 8(M10。C。
8. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于當(dāng)選用苯甲酸時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將 產(chǎn)物進(jìn)行萃取，之后收集水相，加入活性碳，最后過濾，將水相蒸干，即可得提純后的2-脫氧-L-核糖產(chǎn)物。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的萃取所用的試劑為氯仿。
10. 如權(quán)利要求4或8所述的方法，其特征在于所述的加入活性碳之前，將水 相濃縮至原體積的0.5 0.25。
11. 如權(quán)利要求4或8所述的方法，其特征在于所述的活性碳的用量為1-甲基 -3,4-0-異丙基-2-脫氧-P-L-阿拉伯糖質(zhì)量的1~5%。
12. 如權(quán)利要求4或8所述的方法，其特征在于所述的加入活性碳之后，攪拌 10分鐘~1小時(shí)。
13. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于當(dāng)選用三氟乙酸時(shí)，三氟乙酸水溶 液的濃度為質(zhì)量百分比2~4%。
14. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于當(dāng)選用三氟乙酸時(shí)，反應(yīng)的溫度為 (M00。C。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為室溫 40'C。
16. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于當(dāng)選用三氟乙酸時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后， 將產(chǎn)物進(jìn)行萃取，之后收集水相，將水相通過陰離子交換樹脂，最后將溶液 蒸干，即可得提純后的2-脫氧-L-核糖產(chǎn)物。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述的萃取所用的試劑為乙酸乙 酯。
18. 如權(quán)利要求4或16所述的方法，其特征在于所述的陰離子交換樹脂為凝 膠強(qiáng)堿型陰離子交換樹脂。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于所述的凝膠強(qiáng)堿型陰離子交換樹脂為羅門哈斯公司的產(chǎn)品型號為Amberliter IRA400的凝膠強(qiáng)堿型陰離子交 換樹脂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-脫氧-L-核糖的合成方法，其特征在于在酸性大于醋酸的有機(jī)酸的水溶液中，將1-甲基-3，4-O-異丙基-2-脫氧-β-L-阿拉伯糖進(jìn)行反應(yīng)即可。本發(fā)明的方法可由一步反應(yīng)制得終產(chǎn)物，反應(yīng)操作簡單，后處理容易，無需過柱層析，收率較高，純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07H3/08GK101407530SQ20071004696
公開日2009年4月15日 申請日期2007年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月11日
發(fā)明者岑均達(dá), 遜 明, 陳莉莉 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院