專利名稱：2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種2- (3-曱醛基-4-幾基苯基) -4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
2- ( 3-曱醛基-4-羥基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯是抗高尿酸血癥藥 物非布司他(Febuxostat)合成過程中的重要中間體，其結(jié)構(gòu)如下式(1)
JP1045733和JP11060552報道了式I化合物的合成方法，以對氰基苯酚 和硫代乙酰胺為原料，在多聚磷酸中與2-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行Hantzch反 應(yīng)得到2-(4-羥基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯，反應(yīng)在85。C,如下式II 所示。然后式II化合物與烏洛托品在多聚磷酸中于80 °C進(jìn)行Duff-Bills反 應(yīng)，經(jīng)處理后得到式I化合物。所示。該合成路線所提供的制備方法中，式II化合物的收率較低，僅為46%， 由式11化合物制備式1化合物的收率為70%，這無疑使制備成本增加；并且 在制備式I化合物的兩步反應(yīng)中均使用了多聚磷酸，在后處理中會產(chǎn)生大 量的三廢物質(zhì)。
文獻(xiàn) The chemistry of Hereocyclic compounds:Thiazole and its derivative,1979,34(l):165記載了以硫代酰胺類化合物合成瘞唑環(huán)類衍生物 的制備工藝，其中提及，采用乙醇、1, 4-二氧六環(huán)作為溶劑，五硫化二 磷催化時可以得到與式II類似的噻唑環(huán)類衍生物，收率最高可達(dá)85%。
此外，#>據(jù)對上述文獻(xiàn)的總結(jié)，可以得知Hantzsch反應(yīng)的機(jī)理如下
R，
另外，所述Duff-Bills反應(yīng)是酚類化合物在鄰位或者間位上引入醛基一 種方法。在文獻(xiàn)JP1045733中用PPA作為溶劑，收率尚可(70%)，但是后 處理煩瑣，三廢物質(zhì)產(chǎn)生量大，而且PPA流動性差，大批量生產(chǎn)比較困難。
相關(guān)文獻(xiàn)Tetrehedron 1968，24:5001和J. Org. Chem,1972,37(24):3972報 道Duff-Bills多用醋酸、硼酸/甘油、三氟乙酸作為反應(yīng)溶劑，其中以醋酸、 硼酸/甘油作為溶劑的收率通常為50%左右，三氟乙酸作溶劑時收率較高 (95%),但主要為酚羥基對位的產(chǎn)物。
Duff-Bills的反應(yīng)機(jī)理如下OH QH

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種2- ( 3-曱醛基-4-羥基苯基)-4-曱基-5-噻唑 曱酸乙酯的合成方法。
在對比文獻(xiàn)JP1045733所示的制備方法中，好u^C乙酰胺與對氰基笨酚 反應(yīng)生成式III所示的4-羥基-硫代苯曱酰胺，其再與2-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行 環(huán)合得到噻唑環(huán)。
NH
III
合成噻唑環(huán)的關(guān)鍵在于硫代酰胺在反應(yīng)過程中的穩(wěn)定性，硫代酰胺通 常在酸性條件下不穩(wěn)定?；诶碚撗芯亢蛯嶋H分析結(jié)果，發(fā)明人認(rèn)為文獻(xiàn)
JP1045733所示Hantzsch反應(yīng)收率低的主要原因是使用了PPA這種酸性溶 劑，造成了式III所示4-羥基-硫代苯曱酰胺分解，從而導(dǎo)致收率降低。
在文獻(xiàn)JP1045733和JP11060552所描述的制備工藝中，對氰基苯酚與 硫代乙酰胺在酸性溶劑PPA反應(yīng)得到4-羥基硫代苯曱酰胺后，不經(jīng)分離直 接加入2-氯乙酰乙酸乙酯繼續(xù)反應(yīng)，最終得到2- (4-羥基苯基)-4-曱基-5-p塞唑甲酸乙酯，收率僅為46%。雖然對氰基苯酚與硫代乙酰胺是在酸性溶 劑PPA中生成4-羥基硫代苯甲酰胺，但是該反應(yīng)在溫和條件即可完成，例 如，其在40。C左右的溫度下。而后續(xù)的用4-羥基硫代苯曱酰胺與2-氯乙酰 乙酸乙酯反應(yīng)得到2- ( 4-羥基苯基)-4-曱基-5-瘞唑曱酸乙酯的過程需要更 高的反應(yīng)溫度，例如7(TC。在溫度升高時，上述的產(chǎn)物4-羥基硫代笨曱酰胺在酸性環(huán)境中將變得不穩(wěn)定，其容易分解。這有可能是收率較低的原因。
鑒于此，本發(fā)明主要采用下面兩種措施對所迷Hantzsch反應(yīng)加以改進(jìn) 分兩步進(jìn)行反應(yīng)即首先單獨(dú)地用硫代乙酰胺與對氰基苯酚反應(yīng)得到 式III所示的4-羥基-硫代苯曱酰胺；然后再用式III化合物與2-氯乙酰乙酸乙 酯在非酸性環(huán)境中，例如乙醇或l， 4-二氧六環(huán)中環(huán)合得到式11所示的2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑曱酸乙酯。這樣可以避免式III化合物在反 應(yīng)過程中的自身分解，增加式II化合物的收率，同時由于不再使用多聚磷 酸，還減少了三廢物質(zhì)的排放。
此外，關(guān)于背景技術(shù)中所述的Duff-Bills反應(yīng)，在結(jié)合理論分析以及實 際研究結(jié)果后，發(fā)明人認(rèn)為，醋酸、硼酸體系收率較低的原因可能是其酸 性不夠強(qiáng)，采用三氟乙酸后，收率可大幅提高，雖然其對位選擇性較強(qiáng)， 但是本發(fā)明涉及的合成路線所采用原料2- (4-羥基苯基)-4-曱基-5噻唑曱 酸乙酯對位存在蓉唑環(huán)耳又代基，所以可以預(yù)計唯一的得到鄰位取代醛基化 合物。
具體地，本發(fā)明提供的合成方法為，以對氰基苯酚和硫代乙酰胺為原 料反應(yīng)得到式III化合物，所得產(chǎn)物不經(jīng)純化直接和2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng) 得到式II化合物，然后再與烏洛托品在三氟乙酸中反應(yīng)得到式I化合物。
在得到式III化合物的過程中，對氰基苯酚與硫代乙酰胺在通有鹽酸氣 的有機(jī)溶劑中反應(yīng)，所述有機(jī)溶劑包括一種或多種下列溶劑DMF、乙醇、 曱醇等。由于在DMF中所得產(chǎn)物收率最高，溶劑也可回收，所以優(yōu)選使用 DMF作為反應(yīng)溶劑。反應(yīng)溫度為20~ 80°C ，反應(yīng)時間為24-48小時。
在得到式II化合物的過程中，其特征是式III化合物與2-氯乙酰乙酸乙酯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，有機(jī)溶劑包括一種或多種下列溶劑乙醇、曱醇、 乙酸乙酯、二氧六環(huán)，由于乙醇作溶劑收率高，有利于降低生產(chǎn)成本，所
以優(yōu)選乙醇，反應(yīng)溫度為60~ S0。C。
在得到式I化合物的過程中，其特征是式II化合物與烏洛托品在三氟乙 酸中反應(yīng)。反應(yīng)溫度為80 120°C,由于在100。C時反應(yīng)比4吏完全，而且沒 有雜質(zhì)產(chǎn)生，所以優(yōu)選100。C,反應(yīng)時間為12 24小時。
本發(fā)明經(jīng)過對工藝的改進(jìn)具有以下優(yōu)勢l.收率大幅提高，將制備式 I所示化合物的收率由78%提高至97%左右，將制備式II所示化合物的收率 由46%提高至70°/。左右。2.避免了使用多聚磷酸作為反應(yīng)溶劑，減少了三 廢的排放。3.反應(yīng)所用的DMF、三氟乙酸可以回收套用，降低了生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構(gòu) 成4壬何限制。
下列實施例中，為方便起見，統(tǒng)一用(1 )表示2- (3-曱醛基-4-羥基 苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯，(2)表示2- (4-羥基苯基)-4-曱基-5-p塞唑甲酸乙酯，(3)表示4-羥基硫代苯甲酰胺。
實施例l: 4-羥基硫代苯曱酰胺(3)的制備
在5L反應(yīng)瓶中，將對氰基苯酚400g,硫代乙酰胺584g加入飽和的 HCl/DMF溶液4000ml。于40。C反應(yīng)48小時，TLC顯示反應(yīng)基本完全，濃縮 至干，加入飽和Na2CO3溶液1350ml，攪拌2小時，過濾，烘千得褐色固體 (3 ) 465.8g。收率87.6%。
實施例2: 2- (4-羥基苯基)-4-曱基-5-瘞唑曱酸乙酯(2)的制備 將4-羥基硫代苯曱酰胺(3 ) 465.8g和無水乙醇2.8L加入5L反應(yīng)瓶中， 加熱至60。C，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯560g,然后回流2小時。然后攪拌下 冷卻至10。C,過濾，乙醇洗滌，烘干得黃色固體(2) 721.1g，收率80.6%。
實施例3: 2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-瘞唑甲酸乙酯(1)的制備
將(2) 120g、烏洛托品63.8g和三氟乙酸660ml加入3L反應(yīng)瓶中，力口 熱至100。C反應(yīng)24小時，然后將反應(yīng)液濃縮至干，加入水2L攪拌5小時，過 濾烘干得126.5g黃色固體(1),收率95.3%。
實施例4: 4-鞋基硫代苯甲酰胺(3)的制備
在1L反應(yīng)瓶中，將對氰基苯酚40g,硫代乙酰胺58.4g加入飽和的HC1/ 曱醇溶液400ml。于20。C反應(yīng)48小時，TLC顯示反應(yīng)基本完全，濃縮至干， 加入飽和Na2C03溶液至pH為7 8,攪拌2小時，過濾，烘干得褐色固體(3) 38g。收率71.5%。
實施例5: 2- (4-羥基苯基)-4-曱基-5-瘞唑甲酸乙酯(2)的制備 將4-羥基硫代苯曱酰胺(3 )38g和無水乙醇200ml加入500ml反應(yīng)瓶中， 加熱至80。C,滴加2-氯乙酰乙酸乙酯45.7g,然后回流2小時。然后攪拌下 冷卻至1(TC,過濾，乙醇洗滌，烘干得黃色固體(2) 46.7g,收率70.5%。
實施例6: 2- (3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-瘞唑曱酸乙酯(1 )的
制備
將(2) 46.7g、烏洛托品24.8g和三氟乙酸250ml加入500ml反應(yīng)瓶中， 加熱至80。C反應(yīng)24小時，然后將反應(yīng)液濃縮至干，加入水800ml攪拌5小時， 過濾烘干得43.9g橙黃色固體(1),收率85%。
實施例7: 4-羥基硫代苯曱酰胺(3)的制備
在1L反應(yīng)瓶中，將對氰基苯酚40g,硫代乙酰胺58.4g加入飽和的HC1/ 乙醇溶液400ml。于8(TC反應(yīng)48小時，TLC顯示反應(yīng)基本完全，濃縮至干， 加入飽和Na2C03溶液調(diào)節(jié)pH至7 8,攪拌2小時，過濾，烘干得褐色固體 (3) 41g。收率77.1%。
實施例8: 2- (4-羥基苯基)-4-曱基-5-^塞唑曱酸乙酯(2)的制備 將4-羥基硫代苯曱酰胺(3) 41g和l， 4-二氧六環(huán)300ml加入500ml反應(yīng)瓶中，加熱至80。C,滴加2-氯乙酰乙酸乙酯49g,然后回流2小時。然后 攪拌下冷卻至10。C,過濾，乙醇洗滌，烘干得黃色固體(2) 49.3g，收率 69%。
實施例9: 2- (3-曱醛基-4-羥基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯(1)的
制備
將(2) 49.3g、烏洛托品26.2g和三氟乙酸270ml加入500ml反應(yīng)瓶中， 加熱至120。C反應(yīng)24小時，然后將反應(yīng)液濃縮至干，加入水800ml攪拌5小 時，過濾烘干得35.8g黃色固體(1),收率65.5%。
實施例10: 4-羥基硫代苯曱酰胺(3)的制備
在1L反應(yīng)瓶中，將對氰基苯酚40g，硫代乙酰胺58.4g加入飽和的HC1/ 曱醇溶液200ml和飽和的HCl/DMF溶液200ml。于40。C反應(yīng)48小時，反應(yīng)液 濃縮至干，加入飽和Na2C03溶液至pH為7-8,攪拌2小時，過濾，烘干得 褐色固體(3)36g。收率37.7%。
實施例ll: 2- (4-羥基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯(2)的制備 將4-羥基硫代苯甲酰胺(3 )36g和無水乙醇1 OOml和1.4-二氧六環(huán)1 OOml 加入500ml反應(yīng)瓶中，加熱至80。C,滴加2-氯乙酰乙酸乙酯45.7g，然后回 流2小時。然后攪拌下冷卻至1(TC,過濾，乙醇洗滌，烘干得黃色固體(2) 41g,收率65.6%。
實施例12: 2- (3-曱醛基-4-羥基苯基)-4-曱基-5-瘞唑甲酸乙酯(1)
的制備
將(2)41g、烏洛托品21.8g和三氟乙酸20ml和水醋酸200ml加入500ml 反應(yīng)瓶中，加熱至100 °C反應(yīng)24小時，然后將反應(yīng)液濃縮至干，加入水700ml 攪拌5小時，過濾烘干得32g橙黃色固體(1),收率70.6%。
權(quán)利要求
1、一種2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法，該方法的反應(yīng)過程如下以對氰基苯酚和硫代乙酰胺為原料，反應(yīng)得到式III所示的4-羥基硫代苯甲酰胺，所得式III化合物和2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到式II所示的2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，然后式II化合物再與烏洛托品反應(yīng)得到式I所示的2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其特征在于所述制備工藝中，4-羥基硫代苯甲酰胺和2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯分步驟先后單獨(dú)合成，即先單獨(dú)合成4-羥基硫代苯甲酰胺，然后以其為原料在非酸性環(huán)境中進(jìn)一步合成2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，避免后者在反應(yīng)過程中的自身分解。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，對氰基苯酚與硫代 乙酰胺在通有鹽酸氣的有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，生成4-羥基硫代苯曱酰胺， 所述有機(jī)溶劑選自一種或多種下列溶劑DMF、乙醇、曱醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所迷的制備方法，其特征在于，所述溶劑是DMF。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述對氰基苯 酚與硫代乙酰胺進(jìn)行反應(yīng)的條件是，反應(yīng)溫度為20 80。C,反應(yīng)時間為 24~48小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，所述4-羥基硫代苯 曱酰胺與2-氯乙酰乙酸乙酯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到2- (4-羥基苯基)-4-曱基-5-遂唑甲酸乙酯，所迷有機(jī)溶劑選自一種或多種下列溶劑乙醇、曱醇、乙酸乙酯、二氧六環(huán)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是乙醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述4-羥基硫 代苯曱酰胺與2-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)的條件是，反應(yīng)溫度為60 80 °C,反應(yīng)時間為24 ~ 48小時。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，2-(4-羥基苯基) -4-甲基-5-噻唑曱酸乙酯與烏洛托品在酸性有機(jī)溶劑中反應(yīng)合成2- ( 3-曱 醛基-4-羥基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯，所述酸性有機(jī)溶劑選自三氟 乙酸、醋酸或其組合。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述酸性有機(jī)溶劑 是三氟乙酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，所述2-(4-羥 基苯基)-4-曱基-5-噻唑甲酸乙酯與烏洛托品進(jìn)行反應(yīng)的條件是，反應(yīng)溫 度為8012(TC,反應(yīng)時間為12-24小時。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為100 。c。
全文摘要
本發(fā)明提供一種2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法，該方法以對氰基苯酚和硫代乙酰胺為原料，反應(yīng)得到4-羥基硫代苯甲酰胺，所得產(chǎn)物和2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再與烏洛托品反應(yīng)得到2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
文檔編號C07D277/56GK101412699SQ20071004726
公開日2009年4月22日 申請日期2007年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者孫瑋鴻, 時惠麟, 王哲烽, 王小妹, 王小梅, 強(qiáng) 隋 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;浙江華海藥業(yè)股份有限公司