專利名稱：一種2－甲酰氰基乙酰腙－喹喔啉－1,4－二氧化物的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物(喹賽多)的化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)：
喹賽多是一種擬開發(fā)為飼料藥物添加劑的化合物，具有抗菌、促生長作用。其毒性小，安全性優(yōu)于其它同類藥物，動物用藥后有吸收快，消除迅速，殘留期短，無蓄積作用等優(yōu)點(diǎn)。因此研究該飼料添加劑具體的合成方法，具有十分重要的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。目前國內(nèi)外只有關(guān)于化學(xué)合成喹賽多中間體如喹喔啉-N，N-1，4-二氧化合物和N，N-1，4-二氧喹喔啉-2-甲醛以及同類喹喔啉藥物方法的專利文獻(xiàn)報(bào)道，尚無合成喹賽多具體、完整的工藝路線研究的專利和非文獻(xiàn)報(bào)道。
1972年美國專利案1554819號(Kurt Ley，Leverkusen，Ulrich Eholzer等，1972；PatentSpecification 1554819)公開了中間體喹喔啉-N，N-1，4-二氧化合物的合成方法，公布了以苯并呋咱(BFO)為原料，通過Beirut縮合反應(yīng)，生成多種喹喔啉-N，N-1，4-二氧化合物。其反應(yīng)途徑如下 1967年英國專利案1058047號(Patent Specification 1058047)公開了中間體N，N-1，4-二氧喹喔啉-2-甲醛的合成方法，即以2-甲基喹喔啉-N，N-1，4-二氧化物為原料合成N，N-1，4-二氧喹喔啉-2-甲醛，并在此基礎(chǔ)上合成得到卡巴氧。按照下述途徑合成 1979年Issidorides等(Issidorides等，1979；Patent Specification 1554819)在以上專利的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)了合成步驟。他們在得到2-甲基-N，N-1，4-二氧喹喔啉的基礎(chǔ)上，通過以下步驟合成了卡巴氧。具體步驟如下 但是以上專利或非專利文獻(xiàn)有關(guān)喹賽多中間體化學(xué)合成方法試劑價格昂貴，反應(yīng)收率低，其合成工藝需要優(yōu)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的針對國內(nèi)外尚無關(guān)于喹賽多具體、完整的化學(xué)合成方法，提出一種經(jīng)濟(jì)適用的喹賽多化學(xué)合成工藝路線，改進(jìn)現(xiàn)有文獻(xiàn)中的合成中間體路線不合理、成本過高、無法實(shí)施工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)1)將苯并呋咱和丙酮按質(zhì)量體積比為40.6g∶60mL～90mL的比例加入到反應(yīng)瓶中，于45～75℃條件下分別緩慢滴加1.5mL～2.0mL的四氫吡咯或二乙胺或氨水作催化劑，回流，得到N，N-1，4-二氧-2-甲基喹喔啉；2)將N，N-1，4-二氧-2-甲基喹喔啉與二氧化硒或二氧化錳或三氧化鉻按物質(zhì)的量比為1.0∶1.5～1.0∶2.0加入到反應(yīng)瓶中，再按體積比為100∶5～15加入二甲基亞砜與無水乙醇，加熱至50～85℃，反應(yīng)時間5～9小時得到N，N-二氧喹喔啉-2-甲醛；3)將氰乙酰肼與N，N-二氧喹喔啉-2-甲醛按物質(zhì)的量比為1∶1～1∶3加入上述步驟制備的混合產(chǎn)物中，在10～30℃，反應(yīng)時間為2～10小時，攪拌，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至4～8，待產(chǎn)物析出，過濾，烘干得到目標(biāo)產(chǎn)物即2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物。
本發(fā)明所涉及的飼料添加劑2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物具有以下基本結(jié)構(gòu)(I)
合成步驟如下1)中間體N，N-1，4-二氧-2-甲基喹喔啉的合成 作為優(yōu)選苯并呋咱和丙酮的質(zhì)量體積比在40.6g∶60～90ml之間，催化劑選擇四氫吡咯或二乙胺，苯并呋咱和催化劑的投料為40.6g∶1.5ml～40.6g∶2.0ml，催化劑和丙酮的體積比為1∶8.6～1∶10，催化劑的滴加速度約為24mL/小時，反應(yīng)溫度控制在50℃～70℃之間。
2)中間體N，N-1，4-二氧-喹喔啉-2-甲醛的合成 作為優(yōu)選反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜(DMSO)與無水乙醇體積比為100∶5～15并被制備成混和溶液，催化劑選擇二氧化硒、二氧化錳、三氧化鉻(CrO3/(CH3CO)2O/H2SO4)，且催化劑與N，N-1，4-二氧-2-甲基喹喔啉物質(zhì)的量比為1.5∶1.0～2.0∶1.0，使溫度控制在60℃～70℃之間，反應(yīng)時間為6～8小時。
3)喹賽多的合成 作為優(yōu)選將氰乙酰肼與步驟2)中甲基喹喔啉物質(zhì)的量比為1∶1～1∶3，反應(yīng)溫度控制在20～28℃，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至4～8之間，反應(yīng)時間為3～8小時。
本發(fā)明合成2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物可以作為飼用藥物，其原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，環(huán)境污染小，產(chǎn)品收率高，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1是合成的2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物1H-NMR圖譜圖2是合成的2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物13C-NMR3是合成的2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物紅外光譜4是合成的2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物紫外光譜5是合成的2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物質(zhì)譜圖具體實(shí)施方式
實(shí)施例1在4L四口燒瓶中，投入苯并呋咱40.6g、丙酮60mL，攪拌使之完全溶解，得深紅色溶液。45℃下用滴液漏斗緩慢滴加1.5ml四氫吡咯(用10mL丙酮稀釋)，約在30min內(nèi)滴加完畢，攪拌2小時。反應(yīng)完畢后有大量淡黃色固體析出，冷卻，抽濾，洗滌產(chǎn)品，70℃烘干，收率61.5％。
在4L四口燒瓶中，加入二甲亞砜100mL，無水乙醇5mL，加熱至50℃，加入0.15mol二氧化硒，攪拌使之完全溶解，然后加入0.1mol上述所得固體，繼續(xù)反應(yīng)5小時。室溫放置過夜。抽濾得紅褐色溶液，直接將混合液用于下一步反應(yīng)。
在上述濾液中加入50mL的無水乙醇，滴加稀硫酸調(diào)節(jié)pH為4。緩慢加入0.1mol氰乙酰肼，即可有沉淀析出，然后在10℃條件下繼續(xù)反應(yīng)2小時。靜置、抽濾，用無水乙醇洗滌至洗液無色，70℃烘干，得到終產(chǎn)物2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物(喹賽多)，收率77.3％。
實(shí)施例2在4L四口燒瓶中，投入苯并呋咱40.6g、丙酮75mL，攪拌使之完全溶解，得深紅色溶液。60℃下用滴液漏斗緩慢滴加1.75ml四氫吡咯(用10mL丙酮稀釋)，約在30min內(nèi)滴加完畢，攪拌2小時。反應(yīng)完畢后有大量淡黃色固體析出，冷卻，抽濾，洗滌產(chǎn)品，70℃烘干，收率62.3％。
在4L四口燒瓶中，加入二甲亞砜100mL，無水乙醇10mL，加熱至65℃，加入0.4mol二氧化硒，攪拌使之完全溶解，然后加入0.2mol上述所得固體，繼續(xù)反應(yīng)7小時。室溫放置過夜。抽濾得紅褐色溶液，直接將混合液用于下一步反應(yīng)。
在上述的反應(yīng)濾液中，加入50mL的無水乙醇，滴加70％稀硫酸調(diào)節(jié)pH為6。緩慢加入0.1mol氰乙酰肼，即可有沉淀析出，20℃繼續(xù)反應(yīng)6小時。靜置、抽濾，用無水乙醇洗滌至洗液無色，70℃烘干，得到終產(chǎn)物2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物(喹賽多)，收率78.5％。
實(shí)施例3在4L四口燒瓶中，投入苯并呋咱40.6g、丙酮90mL，攪拌使之完全溶解，得深紅色溶液。75℃下用滴液漏斗緩慢滴加2.0ml四氫吡咯(用10mL丙酮稀釋)，約在30min內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)完畢后有大量淡黃色固體析出，冷卻，抽濾，洗滌產(chǎn)品，70℃烘干，收率62.0％。
在4L四口燒瓶中，加入二甲亞砜100mL，無水乙醇15mL，加熱至85℃，加入0.6mol二氧化硒，攪拌使之完全溶解，然后加入0.3mol上述所得固體，繼續(xù)反應(yīng)9小時。室溫放置過夜。抽濾，得紅褐色溶液，直接將混合液用于下一步反應(yīng)。
在上述的反應(yīng)濾液中，加入80mL的無水乙醇，滴加硫酸調(diào)節(jié)pH為8。緩慢加入0.1mol氰乙酰肼，即可有沉淀析出，然后在30℃條件下繼續(xù)反應(yīng)10小時。靜置、抽濾，用無水乙醇洗滌至洗液無色，70℃烘干，得到終產(chǎn)物2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物(喹賽多)，收率75.2％。
實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例1的合成步驟，其中催化劑四氫吡咯換為二乙胺，最后得得到終產(chǎn)物2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物(喹賽多)，收率73.5％。
實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例1的合成步驟，其中催化劑四氫吡咯換為氨水，最后得得到終產(chǎn)物2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物(喹賽多)，收率71.8％。
實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例1的合成步驟，其中氧化劑二氧化硒換為二氧化錳，最后得得到終產(chǎn)物2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物(喹賽多)，收率70.9％。
實(shí)施例7根據(jù)實(shí)施例1的合成步驟，其中氧化劑二氧化硒換為三氧化鉻，最后得得到終產(chǎn)物2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物(喹賽多)，收率75.6％。
本發(fā)明制備得到的2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物經(jīng)紫外、紅外、核磁共振、質(zhì)譜及元素分析檢測結(jié)果如下1H-NMR圖譜圖中4.413ppm為15位-CH2的1H位移，7.759-7.992ppm為6、7位氫的1H位移，8.458-8.499ppm為5、8位氫的1H位移，8.539ppm為11位氫的1H位移，9.040ppm為3位氫的1H位移，12.337ppm為13位-NH的1H位移。(注內(nèi)標(biāo)物質(zhì)四甲基硅的1H位移為0.00PPm，溶劑氘代二甲亞砜的1H的位移為2.499ppm，溶劑中H2O的1H位移為3.317ppm)，見圖1。
13C-NMR圖圖中24.350ppm為15位-CH2的13C位移，115.889ppm為16位-CN的13C位移，119.777-119.960ppm為6、7位C的13C位移，127.538ppm為11位C的13C位移，132.080-132.365ppm為5、8位C的13C位移，133.559ppm為3位C的13C位移，137.128-137.576ppm為9、10位C的13C位移，137.823ppm為2位C的13C位移，165.759ppm為14位-C＝O的13C位移。(注溶劑氘代二甲亞砜的13C的位移為38.873-40.123ppm)，見圖2。
紅外光譜圖圖中3454cm-1為-NH-；3147cm-1為-CH＝N-N；2261cm-1為-C≡N；1694cm-1為-C＝O；1507cm-1為苯環(huán)；732cm-1為喹喔啉環(huán)，見圖3。
紫外光譜圖圖中238、306和374nm處有明顯的吸收峰，呈現(xiàn)喹喔啉環(huán)的高共軛體系，有苯環(huán)的K吸收帶和B吸收帶，見圖4。
質(zhì)譜圖圖中m/z 270.1為M-17+，與喹賽多的分子量相符；m/z 203.2為化合物脫去氰乙?；乃槠?；m/z 175.3為喹喔啉-1，4-二氧-2-亞甲基的碎片峰；m/z 171.0為喹喔啉-4-氧-2-氰基的碎片峰；m/z 146.3為喹喔啉-4-氧的碎片峰。(溶劑為甲醇；電離過程采用快原子轟擊)，見圖5。
本發(fā)明合成的2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物元素分析結(jié)果如表1所示(分子式為C12H9N5O3)。
表1 本發(fā)明合成的2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物元素分析

權(quán)利要求
1.一種2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物的化學(xué)合成方法，其特征包括如下步驟1)將苯并呋咱和丙酮按質(zhì)量體積比為40.6g∶60mL～90mL的比例加入到反應(yīng)瓶中，于45～75℃條件下分別緩慢滴加1.5mL～2.0mL的四氫吡咯或二乙胺或氨水作催化劑，回流，得到N，N-1，4-二氧-2-甲基喹喔啉；2)將N，N-1，4-二氧-2-甲基喹喔啉與二氧化硒或二氧化錳或三氧化鉻按物質(zhì)的量比為1.0∶1.5～1.0∶2.0加入到反應(yīng)瓶中，再按體積比為100∶5～15加入二甲基亞砜與無水乙醇，加熱至50～85℃，反應(yīng)時間5～9小時得到N，N-二氧喹喔啉-2-甲醛；3)將氰乙酰肼與N，N-二氧喹喔啉-2-甲醛按物質(zhì)的量比為1∶1～1∶3加入上述步驟制備的混合產(chǎn)物中，在10～30℃，反應(yīng)時間為2～10小時，攪拌，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至4～8，待產(chǎn)物析出，過濾，烘干得到目標(biāo)產(chǎn)物即2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1，4-二氧化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟1)的催化劑為二乙胺或四氫吡咯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟1)的反應(yīng)溫度為50℃～70℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟2)的反應(yīng)溫度為60℃～70℃，反應(yīng)時間6～8小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟3)的反應(yīng)溫度為20℃～28℃，反應(yīng)時間為3-8小時。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種2－甲酰氰基乙酰腙－喹喔啉－1，4－二氧化物(喹賽多)的合成方法。包括如下步驟將苯并呋咱和丙酮加入到反應(yīng)瓶中，并緩慢滴加催化劑四氫吡咯、二乙胺或濃氨水，回流，得到中間體N，N－1，4－二氧－2－甲基喹喔啉；將此中間體與二氧化硒、二氧化錳或三氧化鉻加入到反應(yīng)瓶中，加二甲基亞砜和無水乙醇，加熱反應(yīng)得中間體N，N－二氧喹喔啉－2－甲醛，加氰乙酰肼至上述制備的混合產(chǎn)物中，攪拌，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH，待產(chǎn)物析出，過濾，烘干得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，原料易得，合成成本較低。
文檔編號C07D241/52GK101016268SQ20071005137
公開日2007年8月15日 申請日期2007年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月24日
發(fā)明者袁宗輝, 陶燕飛, 斯琴朝克圖, 劉振果, 劉志亮, 王玉蓮, 崔效亮, 劉登才, 黃玲利, 薛克友, 吳玉杰, 彭大鵬, 陳冬梅, 戴夢紅, 謝長清, 劉振利 申請人:華中農(nóng)業(yè)大學(xué)