專利名稱：一種伊馬替尼的制備方法
(一)技本領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種慢性骨髓性白血病藥物伊馬替尼的制備方法。
背景技術(shù)：
甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesilate，Gleevec，Glivec)是瑞士諾華(Novartis)公司研究成功的一個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(即原STI571)，已在美國、歐盟和日本等國上市，用于治療α-干擾素(interfer on-alfa)治療失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。
伊馬替尼的化學(xué)名稱為4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下 歐洲專利EP564409公開了制備伊馬替尼的方法(Scheme1)3-硝基苯基硝酸胍與3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮回流8小時(shí)得到N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，然后用鈀碳?xì)浠?1小時(shí)生成的N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺與4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯反應(yīng)23小時(shí)得到伊馬替尼。但該方法存在如下缺點(diǎn)1)N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的收率只有50％；2)最后一步制備伊馬替尼的收率只有20％，且要經(jīng)柱層析純化；3)整個(gè)反應(yīng)所需的時(shí)間長。
Scheme1 PCT專利WO2004108699公開的制備伊馬替尼的方法(Scheme2)N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺用氯化錫還原得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，接著再與4-氯甲基苯甲酰氯反應(yīng)，最后與N-甲基哌嗪生成伊馬替尼。
Scheme2 中國專利CN1630648A公開的制備伊馬替尼的方法(Scheme3)在三甲基鋁甲苯溶液存在下3-溴4-甲基-苯胺與4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯反應(yīng)得到N-(4-甲基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，接著在重金催化劑三(亞芐基丙酮)-二鈀氯仿復(fù)合體和2.2′-二苯膦-1.1′-聯(lián)萘的存在下與4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺反應(yīng)生成伊馬替尼。該方法的缺點(diǎn)是1)作為酰氨縮合劑的三甲基鋁是易自燃的化學(xué)品，與水接觸會(huì)發(fā)生爆炸性劇烈反應(yīng)，這就給大規(guī)模生產(chǎn)帶來潛在的危險(xiǎn)；2)用到昂貴的鈀催化劑和BINAP配體；3)最終產(chǎn)物含有10％的異構(gòu)體，需要通過反相層析法去除，增加了分離純化的難度和成本。
Scheme3
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種不同于現(xiàn)有技術(shù)制備伊馬替尼的新方法，且該方法避免使用昂貴的鈀催化劑，減少了反應(yīng)時(shí)間，降低了成本，不需要經(jīng)過柱層析純化就得到高純度的伊馬替尼。
為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種伊馬替尼的制備方法，所述方法包括以結(jié)構(gòu)如式(II)所示的N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺為原料，在堿金屬化合物存在下，于有機(jī)溶劑中，與結(jié)構(gòu)如式(III)所示的2-鹵代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)如式(I)所示的伊馬替尼；
式(III)中，X為氯或溴。
所述堿金屬化合物為堿金屬氫化物、或堿金屬氫氧化物、或堿金屬C1～C6的烷氧化物。
所述反應(yīng)在30～150℃下進(jìn)行。
所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、堿金屬化合物、2-鹵代-4-(吡啶-3-基)-嘧啶物質(zhì)的量之比為1∶2～10∶1～5。
所述有機(jī)溶劑為常見適用于此類反應(yīng)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選在下列之一的有機(jī)溶劑中進(jìn)行二甲基酰胺、苯或甲基取代苯、吡咯烷酮、C1～C4的氯代烷烴、四氫呋喃、二氧六環(huán)、丙酮、乙二醇二甲醚、乙腈；特別的，所述反應(yīng)體系中可添加相轉(zhuǎn)移催化劑，以加快反應(yīng)的進(jìn)行，所述在堿金屬化合物和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，50～100℃下進(jìn)行；所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽或冠醚，所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、相轉(zhuǎn)移催化劑物質(zhì)的量之比為1∶0.1～0.5。
所述季銨鹽為下列之一①四甲基氯化銨，②四甲基溴化銨，③四丁基溴化銨，④芐基三乙基溴化銨，⑤四丙基溴化銨。
所述冠醚為下列之一①15-冠醚-5，②18-冠醚-6。
添加相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，所述反應(yīng)優(yōu)選在下列之一的有機(jī)溶劑中進(jìn)行①四氫呋喃、②二氧六環(huán)、③吡咯烷酮、④丙酮、⑤乙二醇二甲醚、⑥二氯甲烷、⑦二氯乙烷、⑧乙腈。
未添加相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，所述反應(yīng)優(yōu)選在下列之一的有機(jī)溶劑中進(jìn)行①二甲基亞砜、②二甲基甲酰胺、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯、⑥二甲苯。
所述堿金屬化合物優(yōu)選為下列之一①氫化鈉、②氫化鉀、③氫氧化鈉、④氫氧化鉀、⑤叔丁醇鈉、⑥叔丁醇鉀、⑦甲醇鈉、⑧甲醇鉀。
式(II)化合物的制備可用下述方法制得 在堿和有機(jī)溶劑的存在下，化合物3-硝基-4-甲基-苯胺和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯反應(yīng)得到N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(可參考專利US20060142580)，然后用金屬還原劑還原得到所需的化合物N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，或者用催化氫化的方法把硝基還原為氨基，例如鈀碳和氫氣、或Ranay-Ni等。
式(III)化合物的制備可參考專利US2006/0149061A1
本發(fā)明所述的伊馬替尼制備方法有益效果主要體現(xiàn)在收率高，操作簡單，反應(yīng)時(shí)間短，同時(shí)避免了昂貴的化學(xué)試劑和有危險(xiǎn)性的化學(xué)試劑，大為降低了成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此實(shí)施例1N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備將4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯(55g)重懸于甲苯(100ml)，23℃時(shí)在15分鐘期間逐滴入3-硝基-4-甲基-苯胺(22.75g，1545mmol)和吡啶(34.4g，435mmol)的甲苯溶液。將所得到的橙褐色反應(yīng)混合物加熱至45℃并攪拌6小時(shí)。過濾懸液并依次用甲苯(300ml)和丙酮(350ml)洗滌濾餅，然后將濾餅懸于水中(350ml)。加入NaOH水溶液(質(zhì)量濃度30％)直至懸液的pH達(dá)到10～12并保持穩(wěn)定。再將懸液在40℃攪拌1小時(shí)，然后過濾。用水(5×50ml)洗滌濾餅并在真空中干燥得到51.3g標(biāo)題化合物(收率96％)的淺褐色結(jié)晶。
實(shí)施例2N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制備N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30.7g，0.1mol)，11.1g(0.3mol)鐵粉，150mL冰乙酸加入反應(yīng)瓶中，在攪拌的情況下加入10mL濃鹽酸(質(zhì)量濃度36.5％)，然后回流8小時(shí)，停止反應(yīng)。冷卻后將反應(yīng)后溶液倒入冰水中，用適量NaOH水溶液調(diào)PH約為8～-9，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，旋蒸到少量，結(jié)晶得白色固體30.1g，收率為86.1％。
實(shí)施例3伊馬替尼的制備N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于500mL二甲基甲酰胺(DMF)中，加入氫化鈉(15g，0.30mol)升溫到30℃左右，攪拌10分鐘。再加入2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(21g，0.11mol)攪拌，然后升溫到100℃攪拌至反應(yīng)完全，而后用水淬滅，無水Na2SO4干燥，水洗，用二氯甲烷提取，旋干得到淡黃色固體30g，收率62％。
ES-MSm/z 494[M+H+]，MP211-213℃1H NMR(DMSO-d6，400MHz)6(ppm)10.14(s，1H，NH)，9.27(d，1H，4J＝1.8Hz)，8.95(s，1H，NH)，8.68(dd，1H，3J＝4.7，4J＝1.5Hz)，8.50(d，1H，3J＝6.9Hz)，8.49(m，1H)，8.08(d，1H，4J＝1.9Hz)，7.90(d，2H，3J＝8.2Hz)，7.54-7.41(m，5H)，7.20(d，1H，3J＝8.34Hz)，3.52(s，2H)，2.35(bs，8H)，2.22(s，3H，CH3)，2.1 5(s，3H，CH3).
實(shí)施例4伊馬替尼的制備按實(shí)施例3的操作將2-溴-4-(吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶，收率55％。
實(shí)施例5伊馬替尼的制備N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于500mL四氫呋喃(THF)中，加入氫化鈉(15g，0.30mol)和2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(21g，0.11mol)攪拌，投入18-冠醚-6(5g，0.019mol)，回流攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完畢后用水淬滅，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得棕色油狀液體，用乙腈重結(jié)晶得淡黃色固體35g，收率71％。
實(shí)施例6伊馬替尼的制備按實(shí)施例5的操作將2-溴-4-(吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶，收率65％。
實(shí)施例7伊馬替尼的制備N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于500mL甲苯中，加入叔丁醇鉀(44.8g，0.4mol)升溫到40℃左右，攪拌。再加入2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(28.6g，0.15mol)攪拌，然后升溫到100℃攪拌至反應(yīng)完全。而后用水淬滅，無水Na2SO4干燥，水洗，用二氯甲烷提取，旋干得到淡黃色固體32g，收率65％。這里的甲苯也可用二甲基乙酰胺和二甲苯代替。
實(shí)施例8伊馬替尼的制備N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于450mL二氧六環(huán)中，加入叔丁醇鉀(39g，0.35mol)和2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(24.8g，0.13mol)攪拌，投入18-冠醚-6(7g，0.026mol)，回流攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完畢后用水淬滅，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得棕色油狀液體，用乙腈重結(jié)晶得淡黃色固體36.7g，收率75％。這里的二氧六環(huán)也可用二氯甲烷或乙腈代替。
權(quán)利要求
1.一種伊馬替尼的制備方法，所述方法包括以結(jié)構(gòu)如式(II)所示的N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺為原料，在堿金屬化合物存在下，于有機(jī)溶劑中，與結(jié)構(gòu)如式(III)所示的2-鹵代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)如式(I)所示的伊馬替尼； 式(III)中，X為氯或溴。
2.如權(quán)利要求1所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述堿金屬化合物為堿金屬氫化物、或堿金屬氫氧化物、或堿金屬C1～C6的烷氧化物。
3.如權(quán)利要求2所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在30～150℃下進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求2所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、堿金屬化合物、2-鹵代-4-(吡啶-3-基)-嘧啶物質(zhì)的量之比為1∶2～10∶1～5。
5.如權(quán)利要求1～4之一所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在堿金屬化合物和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，50～100℃下進(jìn)行；所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽或冠醚，所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、相轉(zhuǎn)移催化劑物質(zhì)的量之比為1∶0.1～0.5。
6.如權(quán)利要求5所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在下列之一的有機(jī)溶劑中進(jìn)行①四氫呋喃、②二氧六環(huán)、③吡咯烷酮、④丙酮、⑤乙二醇二甲醚、⑥二氯甲烷、⑦二氯乙烷、⑧乙腈。
7.如權(quán)利要求5所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述季銨鹽為下列之一①四甲基氯化銨，②四甲基溴化銨，③四丁基溴化銨，④芐基三乙基溴化銨，⑤四丙基溴化銨；所述冠醚為下列之一①15-冠醚-5，②18-冠醚-6。
8.如權(quán)利要求1～4之一所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為下列之一二甲基酰胺、苯或甲基取代苯、吡咯烷酮、C1～C4的氯代烷烴、四氫呋喃、二氧六環(huán)、丙酮、乙二醇二甲醚、乙腈。
9.如權(quán)利要求8所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在下列之一的有機(jī)溶劑中進(jìn)行①二甲基亞砜、②二甲基甲酰胺、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯、⑥二甲苯。
10.如權(quán)利要求1～4之一所述的伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述堿金屬化合物為下列之一①氫化鈉、②氫化鉀、③氫氧化鈉、④氫氧化鉀、⑤叔丁醇鈉、⑥叔丁醇鉀、⑦甲醇鈉、⑧甲醇鉀。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種伊馬替尼的制備方法，所述方法包括以N－(4－甲基－3－氨基－苯基)－4－(4－甲基－哌嗪－1－基甲基)－苯甲酰胺為原料，在堿金屬化合物存在下，于有機(jī)溶劑中，與2－鹵代－4－(3－吡啶基)－嘧啶反應(yīng)，得到伊馬替尼4－(4－甲基哌嗪基－1－甲基)－N－[4－甲基－3－[4－(3－吡啶基)嘧啶－2－氨基]－苯甲酰胺；本發(fā)明所述的伊馬替尼制備方法有益效果主要體現(xiàn)在收率高，操作簡單，反應(yīng)時(shí)間短，同時(shí)避免了昂貴的化學(xué)試劑和有危險(xiǎn)性的化學(xué)試劑，大為降低了成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/14GK101016293SQ20071006734
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日
發(fā)明者唐朝軍, 賈存超 申請人:杭州盛美醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司