專利名稱：一種2－氨基丙醇的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氧氟沙星抗菌藥物的起始原料——2-氨基丙醇的合成方法。
背景技術：
氧氟沙星，為第三代喹諾酮類抗菌藥，其化學名為(±)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。其化學結構式為 氧氟沙星抗菌譜廣，尤其對需氧革蘭陰性桿菌抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用腸桿菌科的大部分細菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等；對多重耐藥菌也具有抗菌活性；對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和莫拉菌屬均具有高度抗菌活性；對銅綠假單胞菌等假單胞菌屬的大多數(shù)菌株具抗菌作用。氧氟沙星療效確切，毒副作用低，因此在臨床上應用較廣，目前國內(nèi)多采用2-氨基丙醇為起始原料進行工業(yè)化生產(chǎn)。
現(xiàn)有技術中，2-氨基丙醇的合成方法主要有以下幾種一、羥基丙酮氨解法蔣錦等課題組采用氯丙酮為原料，以碳酸二甲酯為溶劑、KI為催化劑，經(jīng)乙酸基化后，水解得到羥基丙酮，再經(jīng)Raney Ni催化下還原氨化制得目標產(chǎn)物1，總收率44％。反應式如下 該方法所涉及到的羥基丙酮成本較貴，催化劑制備復雜，產(chǎn)品收率不高，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
二、丙氨酸還原法該方法是以丙氨酸或丙氨酸衍生物為起始原料，經(jīng)Raney Ni、NaBH4等還原劑還原得到2-氨基丙醇。這類方法所用到的原料和還原劑價格昂貴，不宜大規(guī)模生產(chǎn)。
三、2-氯-1-丙醇氨解法方法以環(huán)氧丙烷與鹽酸開環(huán)生成2-氯-1-丙醇，然后以2-氯-1-丙醇為原料氨解制得2-氨基丙醇。該工藝解決了上述工藝原料成本過高得問題，而且生產(chǎn)工藝簡單，操作條件相對溫和，是一條全新的合成工藝，但是也存在不足之處，理論上環(huán)氧丙烷與鹽酸開環(huán)加成主產(chǎn)物為2-氯-1-丙醇，即β-氯丙醇，而實驗結果主產(chǎn)物卻是α-氯丙醇，反應式如下 Stewart C A等人的實驗結果顯示β-氯丙醇和α-氯丙醇的摩爾比為11∶89，國內(nèi)張勝幫等也報道了上述開環(huán)反應，結果顯示主要產(chǎn)物也是α-氯丙醇。

發(fā)明內(nèi)容為解決現(xiàn)有工藝中反應產(chǎn)物的選擇性等問題，本發(fā)明提供了一種成本低、工藝合理、操作簡便、原子經(jīng)濟性高、三廢排放量少的2-氨基丙醇的合成方法。
為達到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術方案是一種2-氨基丙醇(式1)的合成方法，所述方法包括以下步驟(1)以環(huán)氧丙烷與質(zhì)量濃度15～38％的鹽酸溶液為原料，在無溶劑條件下或者在有機溶劑1中，于-5～85℃下進行開環(huán)加成反應，精餾收集β-氯丙醇(式2)；(2)β-氯丙醇與過量液氨，在無溶劑條件下或者在有機溶劑2中，在堿金屬氫鹵酸鹽的催化下，于50～200℃下進行氨解反應，制得所述的2-氨基丙醇。
所述堿金屬氫鹵酸鹽優(yōu)選為下列之一①KI；②NaI；③KBr；④NaBr。
所述步驟(1)中有機溶劑1可選用本領域中常用的適用于開環(huán)加成反應的有機溶劑，本發(fā)明中優(yōu)選為下列之一①異丙醚；②乙醚；③二氯甲烷；④氯仿；⑤四氯化碳；⑥石油醚。
所述步驟(2)中有機溶劑2可選用本領域中常用的適用于氨解反應的有機溶劑，本發(fā)明中優(yōu)選為下列之一①乙醇；②甲醇；③異丙醇；④正丁醇。
所述步驟(1)中環(huán)氧丙烷與鹽酸的物質(zhì)的量之比優(yōu)選為1∶1～8。
所述步驟(1)中開環(huán)加成反應優(yōu)選在40～68℃下進行。
所述步驟(1)中鹽酸的質(zhì)量濃度優(yōu)選為30～38％。
所述步驟(2)中氨解反應優(yōu)選在80～140℃下進行。
所述步驟(2)中β-氯丙醇與液氨的物質(zhì)的量之比優(yōu)選為1∶5～35，更優(yōu)選為1∶15～25；。
本發(fā)明中，步驟(1)中生成的副產(chǎn)物α-氯丙醇可經(jīng)皂化反應生成環(huán)氧丙烷，達到循環(huán)使用之目的。所述皂化反應可在常壓下進行，也可在減壓條件下進行。
具體的，所述方法步驟如下(1)以環(huán)氧丙烷與質(zhì)量濃度30～38％的鹽酸溶液為原料，在無溶劑條件下于40～68℃下進行開環(huán)加成反應，反應產(chǎn)物經(jīng)精餾提取得到β-氯丙醇，α-氯丙醇餾分經(jīng)皂化反應生成環(huán)氧丙烷，循環(huán)使用；所述環(huán)氧丙烷與鹽酸的物質(zhì)的量之為1∶1～4；(2)物質(zhì)的量之比為1∶15～25的β-氯丙醇和液氨，KI或KBr催化下，在無溶劑條件下于80～140℃下進行氨解反應，制得所述的2-氨基丙醇。
本發(fā)明所述的2-氨基丙醇的合成方法原理如下 本發(fā)明所述2一氨基丙醇的合成方法的有益效果主要體現(xiàn)在1)、反應簡單，操作方便；2)、副產(chǎn)物可回收套用，原子經(jīng)濟性高；3)、避免使用昂貴的Raney Ni、NaBH4等還原劑，大大降低了成本，減少了污染物的排放。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此實施例1β-氯丙醇的制備370g濃鹽酸加到80g水中配成質(zhì)量濃度約為30％的鹽酸水溶液，預熱到50℃，開始滴加冷的200g環(huán)氧丙烷，直接滴加到液面下，滴加時溫度維持在55～60℃，約45min滴加完畢，攪拌15min，冷卻至室溫，加入固體無水碳酸鈉中和反應液至pH＝7，靜置分層，水層待用，油層用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液進行精餾，收集到127～130℃餾分即α-氯丙醇180.1g，132～134℃餾分即β-氯丙醇122.0g。
將85g氫氧化鈣與100g水混合成石灰乳懸濁液，攪拌預熱至100℃左右，另將餾分α-氯丙醇180.1g加到上述水層中，攪拌預熱至90℃，然后滴加到懸濁液中，滴加時保持反應液溫度在95～100℃，同時蒸汽氣提出環(huán)氧丙烷，約45min后反應結束，蒸出物冷卻靜置分層取上層即環(huán)氧丙烷層，滴加到50℃鹽酸水溶液(質(zhì)量濃度30％，300g)中，滴加時溫度維持在55～60℃，約35min滴加完畢，攪拌15min，冷卻至室溫，加固體無水碳酸鈉中和反應液至pH＝7，靜置分層取油層，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液進行精餾，收集到132～134℃餾分即β-氯丙醇65.0g。
循環(huán)反應一次，β-氯丙醇的總收率為57.4％。
實施例22-氨基丙醇的制備將30gβ-氯丙醇和0.5gKI加到高壓反應釜中，用氮氣置換釜內(nèi)空氣3次，然后通入約100g液氨，使釜內(nèi)氨壓為0.8MPa，攪拌下逐漸加熱升溫，保持溫度130～140℃，20h后停止反應，冷卻至室溫，放空氨氣，反應液過濾除固體，制得黃色液體即2-氨基丙醇共18.5g，收率77.7％。
實施例32-氨基丙醇的制備將94.5gβ-氯丙醇和1gKI加到帶攪拌器的高壓反應釜中，用氮氣置換釜內(nèi)空氣3次，然后通入過量的液氨，攪拌下逐漸加熱升溫，保持溫度在95℃反應30h，停止反應，冷卻至室溫，放空氨氣，反應液過濾除固體，制得淺黃色液體即2-氨基丙醇共58.2g，收率77.6％。
實施例4β-氯丙醇的制備將150g鹽酸溶液(質(zhì)量濃度37％)放入反應瓶中，在室溫及攪拌狀態(tài)下逐滴滴加58g環(huán)氧丙烷，直接滴加到液面下，約45min滴完，然后于60℃水浴中攪拌反應1.5h，冷卻后用氫氧化鈉水溶液中和至pH＝7，分離出有機層，水層待用，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓抽濾除固體，剩余液進行精餾，收集到127～130℃餾分即α-氯丙醇57.6g；132～134℃餾分即β-氯丙醇27.2g，收率28.8％。
實施例5β-氯丙醇的制備將30g氫氧化鈣與80g水混合成石灰乳懸濁液，攪拌預熱至100℃左右，另外將實施例4中餾分α-氯丙醇57.6g加到上述待用水層中，攪拌預熱至90℃，然后滴加到懸濁液中，滴加時保持反應液溫度在95～100℃，同時蒸汽氣提出環(huán)氧丙烷，約25min后反應結束，蒸出物冷卻靜置分層取上層即環(huán)氧丙烷層，滴加到50℃鹽酸溶液(37％，100g)中，滴加時溫度維持在55～60℃，約25min滴加完畢，攪拌15min，冷卻至室溫，加氫氧化鈉水溶液中和反應液至pH＝7，靜置分層取上層油層，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液進行精餾，收集到132～134℃餾分即β-氯丙醇16.2g。
實施例62-氨基丙醇的制備將30gβ-氯丙醇和0.5gKBr加到帶攪拌器的高壓反應釜中，用氮氣置換釜內(nèi)空氣3次，然后通入100g液氨，攪拌下逐漸加熱升溫，保持溫度在90℃左右反應約25h，停止反應，冷卻至室溫，放空氨氣，反應液過濾除固體，制得淺黃色液體即2-氨基丙醇共17.2g，收率72.3％。
實施例7β-氯丙醇的制備將300g鹽酸水溶液(35％)放入反應瓶中，冰水浴冷卻，在攪拌狀態(tài)下逐滴滴加58g環(huán)氧丙烷與100g異丙醚的混合液，滴完后于水浴中回流反應6h，然后在冰水浴冷卻下用氫氧化鈉水溶液中和至pH＝7，分離出有機層，水層用無水異丙醚(40mL×3)萃取，合并有機層，旋蒸回收異丙醚，剩余液體用無水硫酸鈉干燥，減壓抽濾除固體，濾液進行精餾，收集到132～134℃餾分即β-氯丙醇30.0g，收率31.7％。
實施例82-氨基丙醇的制備將94.5gβ-氯丙醇、150mL甲醇和1gKI加到高壓反應釜中，用氮氣置換釜內(nèi)空氣3次，然后通入過量液氨，攪拌下逐漸加熱升溫，保持溫度在90℃反應30h，停止反應，冷卻至室溫，放空氨氣，反應液過濾除固體，在45℃左右旋蒸回收溶劑，制得淺黃色液體即2-氨基丙醇共57.2g，收率76.3％。
權利要求
1.一種2-氨基丙醇的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)以環(huán)氧丙烷與質(zhì)量濃度15～38％的鹽酸溶液為原料，在無溶劑條件下或者在有機溶劑1中，于-5～85℃下進行開環(huán)加成反應，精餾收集β-氯丙醇；(2)β-氯丙醇與過量液氨，在無溶劑條件下或者在有機溶劑2中，在堿金屬氫鹵酸鹽的催化下，于50～200℃下進行氨解反應，制得所述的2-氨基丙醇。
2.如權利要求1所述的2-氨基丙醇的合成方法，其特征在于所述堿金屬氫鹵酸鹽為下列之一①KI；②NaI；③KBr；④NaBr。
3.如權利要求2所述的2-氨基丙醇的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中有機溶劑1為下列之一①異丙醚；②乙醚；③二氯甲烷；④氯仿；⑤四氯化碳；⑥石油醚。
4.如權利要求2所述的2-氨基丙醇的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中有機溶劑2為下列之一①乙醇；②甲醇；③異丙醇；④正丁醇。
5.如權利要求1所述的2-氨基丙醇的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中環(huán)氧丙烷與鹽酸的物質(zhì)的量之比為1∶1～8。
6.如權利要求1所述的2-氨基丙醇的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中開環(huán)加成反應在40～68℃下進行。
7.如權利要求1所述的2-氨基丙醇的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中氨解反應在80～140℃下進行。
8.如權利要求1所述的2-氨基丙醇的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中β-氯丙醇與液氨的物質(zhì)的量之比為1∶5～35。
9.如權利要求1～8之一所述的2-氨基丙醇的合成方法，其特征在于步驟(1)中生成的副產(chǎn)物α-氯丙醇再經(jīng)皂化反應生成環(huán)氧丙烷。
10.如權利要求1所述的2-氨基丙醇的合成方法，所述方法步驟如下(1)以環(huán)氧丙烷與質(zhì)量濃度30～38％的鹽酸溶液為原料，在無溶劑條件下于40～68℃下進行開環(huán)加成反應，反應產(chǎn)物經(jīng)精餾提取得到β-氯丙醇，α-氯丙醇餾分經(jīng)皂化反應生成環(huán)氧丙烷，循環(huán)使用；所述環(huán)氧丙烷與鹽酸的物質(zhì)的量之比為1∶1～4；(2)物質(zhì)的量之比為1∶15～25的β-氯丙醇和液氨，KI或KBr催化下，在無溶劑條件下于80～140℃下進行氨解反應，制得所述的2-氨基丙醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2－氨基丙醇的合成方法，所述方法包括以下步驟(1)以環(huán)氧丙烷與質(zhì)量濃度15～38％的鹽酸溶液為原料，在無溶劑條件下或者在有機溶劑1中，于－5～85℃下進行開環(huán)加成反應，精餾收集β－氯丙醇；(2)β－氯丙醇與過量液氨，在無溶劑條件下或者在有機溶劑2中，在堿金屬氫鹵酸鹽的催化下，于50～200℃下進行氨解反應，制得所述的2－氨基丙醇。本發(fā)明所述2－氨基丙醇的合成方法的有益效果主要體現(xiàn)在1)反應簡單，操作方便；2)副產(chǎn)物可回收套用，原子經(jīng)濟性高；3)避免使用昂貴的Raney Ni、NaBH
文檔編號C07C213/00GK101033193SQ20071006797
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月11日 優(yōu)先權日2007年4月11日
發(fā)明者顧海寧, 李小玲, 黃偉素, 喻彪, 汪勁松, 張習坤 申請人:浙江大學