專利名稱：一種培南類藥物支鏈中間體——硫醇衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化學和藥物化學領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種培南類藥物支鏈中間體——硫醇衍生物的制備方法背景技術(shù)培南(碳青霉烯)類藥物如亞胺培南、美羅培南和比亞培南對許多耐藥菌有良好的抗菌作用，尤其是對B型酶具有相當強的抑制作用，是一系列獨特的抑制β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑。(2S，4S)-取代氨基甲?；?4-巰基-1-(N-取代)吡咯烷(i)是培南類藥物如美羅培南的重要支鏈中間體。
其中，R1是低級烷氧基羰基、鹵代烷氧基羰基、含芳香烴的烷氧基羰基和三烷基硅基，R4、R5表示相同或不同的含C1-C5個碳原子的烷基、含C3-C4個碳原子的烯烴基、含C1-C3個碳的烴基取代的芳香基。
R1可以是叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-溴乙氧基羰基、鄰硝基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基；R2可以是乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、甲磺?；?、對甲苯磺?；?br> R4，R5可以相同或不同包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、丙烯基、丁烯基、苯基、取代苯基、吡啶基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基。
sumitomo pharmaceuticals Co.，Ltd報道了兩條化合物(i)的合成路線[Makoto Sunagawa，β-lactam compounds[P]，US4943569，1990-7-24]。第一種方法是以trans-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)吡咯環(huán)上的氨基保護，2位羧基保護成酯，4位羥基取代得巰化物，然后2位再經(jīng)水解得羧酸，酰胺化，4位水解共6步反應(yīng)得化合物(i)，其反應(yīng)路線如下式1 式1
另一種方法是以trans-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)吡咯環(huán)上的氨基保護，2位羧基直接與仲胺反應(yīng)得到酰胺，再通過4位取代，水解得化合物(i)，其合成路線如下式2 式2專利WO9902513提到另為一條路線是以氨基已保護得trans-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)2位羧基、4位羥基保護，關(guān)環(huán)，開環(huán)得到化合物(i)，其合成路線如下式3 式
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種培南類藥物支鏈中間體——硫醇衍生物的制備方法，該制備方法的合成路線如式4 式4
本發(fā)明提供了一種培南類藥物支鏈中間體——硫醇衍生物的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括下述步驟A、L-脯胺酸衍生物(ii)在-20～30℃堿的催化下，二氯甲烷作溶劑，經(jīng)羧基保護得到化合物(iii)，其中有機堿與原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比為1～4∶1；B、得到化合物(iii)不經(jīng)分離，直接加入甲基磺酰氯反應(yīng)0.4～3小時得到化合物(iv)，其中甲基磺酰氯與原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比為0.5～2∶1，反應(yīng)溫度為-35℃-10℃；C、得到的化合物(iv)不經(jīng)分離直接加鹽酸二甲胺反應(yīng)0.5～6小時得到化合物(v)，其中鹽酸二甲胺與原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比為0.5～2∶1，反應(yīng)溫度在-35℃-10℃；D、化合物(v)與硫代乙酸鉀或硫代乙酸在非質(zhì)子性溶劑中，25～60℃反應(yīng)10～25小時得到化合物(vi)；其中硫代乙酸鉀或硫代乙酸與化合物(v)的配比為0.5～3∶1E、得到化合物(vi)濕品直接加入0.1～5mol/L的堿性水溶液中，在-35～35℃溫度條件下水解反應(yīng)5～60分鐘得到產(chǎn)物硫醇衍生物(i)。
其中R1是乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、甲磺?；妆交酋；黄渲胁襟EA中用的堿選自三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，三正丙胺，或三正丁胺；步驟B中的非質(zhì)子性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、二甲亞砜，吡啶；步驟C中的堿性溶液是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀的水溶液；本發(fā)明的有益效果是；提供了一種培南類藥物支鏈中間體——硫醇衍生物的制備方法，該制備方法前兩步采用一鍋煮的方法使得化合物(iii)、化合物(iv)無需分離，直接得到化合物(v)，簡化了操作，降低了生產(chǎn)成本。同時，通過改變工藝路線，產(chǎn)品更易提純，提高了收率。本發(fā)明較已有專利文獻報導的方法簡單，中間體不需分離，收率高，易于操作，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面通過具體實施例來進一步說明本發(fā)明。
實施例1(2S，4R)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基?；?-4-甲磺酸基吡咯烷的制備在500ml反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷(300ml)，攪拌，加入N-對硝基芐氧基羰基-4-S-羥基脯氨酸(20g，64.5mmol)，冷卻至-20℃，加入三乙胺(19.5g，193mmol)，攪拌5分鐘，滴加氯甲酸異丙脂(8.2g，67.2mmol)，約滴加1小時，保持該溫度下反應(yīng)5小時后分批加入甲磺酰氯(14.7g，128mmol)，加完后繼續(xù)攪拌3小時，然后加入鹽酸二甲胺(5.3g，64.5mmol)，攪拌反應(yīng)6小時后加入水120ml，萃取分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑，然后加入乙酸乙酯溶解，滴加石油醚析出固體，過濾，烘干得中間體(2S，4R)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基?；?-4-甲磺酸基吡咯烷(20.1g，74.7％)。
實施例2(2S，4S)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基?；?-4-巰基吡咯烷的制備在250ml反應(yīng)瓶中加入DMF(150ml)，(2S，4R)1-對硝基芐氧基羰基-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-S-甲磺酸基吡咯烷(15.0g，36mmol)，攪拌溶解，加入硫代乙酸鉀(4.3g，37.7mmol)，25℃下反應(yīng)16小時，然后快速倒入1000ml冰水中，攪拌析出固體，過濾得濕品。
將得到的濕品加入100ml二氯甲烷中，攪拌，然后加入0.1mol/L氫氧化鈉溶液15ml，5℃下攪拌反應(yīng)5分鐘，然后加入稀鹽酸調(diào)PH值至2.5~3左右，分層，有機層減壓下蒸干，加入甲醇溶解，然后加入石油醚析出固體，過濾，烘干得(2S，4S)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基?；?-4-巰基吡咯烷(12.2g，95％)。
實施例3(2S，4R)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-甲磺酸基吡咯烷的制備在燒瓶中加入二氯甲烷(250ml)，攪拌，加入N-對硝基芐氧基羰基-4-S-羥基脯氨酸(16.2g，52mmol)，冷卻至5℃，加入二異丙基乙胺(6.4g，55mmol)，攪拌5~10分鐘，滴加氯甲酸乙脂(5.7g，52.8mmol)，約滴加1小時，反應(yīng)2小時后滴加甲磺酰氯(6g，52.2mmol)，加完后繼續(xù)攪拌1小時，然后加入鹽酸二甲胺(8.2g，100mmol)，攪拌反應(yīng)2小時后加入水100ml，萃取分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑，然后加入乙醇攪拌溶解，滴加石油醚析出固體，過濾，烘干得中間體((2S，4R)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-甲磺酸基吡咯烷(17.8g，82％)。
實施例4(2S，4S)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-巰基吡咯烷的制備在250ml反應(yīng)瓶中加入DMF(120ml)，(2S，4R)1-對硝基芐氧基羰基-(2-N，N-二甲氨基?；?-4-甲磺酸基吡咯烷(13.3g，31.9mmol)，攪拌溶解，加入硫代乙酸(4.85g，63.8mmol)，60℃下反應(yīng)25小時，然后快速倒入1000ml冰水中，攪拌析出固體，過濾得濕品。
將得到的濕品加入100ml二氯甲烷中，攪拌，然后加入5mol/L氫氧化鉀溶液30ml，-25℃下攪拌反應(yīng)一小時，然后加入稀鹽酸調(diào)PH值至2.5~3左右，分層，有機層減壓下蒸干，加入甲醇溶解，然后加入石油醚析出固體，過濾，烘干得(2S，4S)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-巰基吡咯烷(9.6g，85％)。
實施例5(2S，4R)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-甲磺酸基吡咯烷的制備在500ml反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷(300ml)，攪拌，加入N-對硝基芐氧基羰基-4-S-羥基脯氨酸(20g，64.5mmol)，25℃加入吡啶(20.3g，257mmol)，攪拌5~10鐘，滴加氯甲酸叔丁酯(9.2g，67.6mmol)，0.5~1小時滴加完畢，保持該溫度下反應(yīng)1小時后滴加甲磺酰氯(4.1g，35.5mmol)，加完后繼續(xù)攪拌0.4小時，然后加入鹽酸二甲胺(4.3g，51.6mmol)，攪拌反應(yīng)0.5小時后加入水120ml，萃取分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑，然后加入乙酸乙酯溶解，滴加石油醚析出固體，過濾，烘干得中間體(2S，4R)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(15.3g，57.2％)。
實施例6(2S，4S)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-巰基吡咯烷的制備在反應(yīng)瓶中加入DMSO(75ml)，(2S，4R)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-甲磺酸基吡咯烷(8.1g，19.5mmol)，攪拌溶解，加入硫代乙酸鉀(6.8g，58.7mmol)，40℃下反應(yīng)21小時，然后快速倒入600ml冰水中，攪拌析出固體，過濾得濕品。
將得到的濕品加入80ml二氯甲烷中，攪拌，然后加入2mol/L碳酸鉀溶液30ml，25℃下攪拌反應(yīng)50分鐘，然后加入稀鹽酸調(diào)PH值至2.5~3左右，分層，有機層減壓下蒸干，加入甲醇溶解，然后加入石油醚析出固體，過濾，烘干得(2S，4S)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-巰基吡咯烷(3.5g，45.5％)。
實施例7(2S，4R)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-甲磺酸基吡咯烷的制備在500ml反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷(300ml)，攪拌，加入N-對硝基芐氧基羰基-4-S-羥基脯氨酸(20g，64.5mmol)，-5℃加入二異丙基乙胺(14.9g，129mmol)，攪拌5~10鐘，滴加氯甲酸乙脂(7.1g，65.5mmol)，0.5~1小時滴加完畢，保持該溫度下反應(yīng)3小時后滴加甲磺酰氯(9.9，86.8mmol)，加完后繼續(xù)攪拌1.5~2小時，然后加入鹽酸二甲胺(5.4g，66mmol)，攪拌反應(yīng)4小時后加入水120ml，萃取分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑，然后加入乙酸乙酯溶解，滴加石油醚析出固體，過濾，烘干得中間體(2S，4R)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-甲磺酸基吡咯烷(22.5g，58.2％)。
實施例8(2S，4S)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-巰基吡咯烷的制備在反應(yīng)瓶中加入乙腈(100ml)，(2S，4R)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-甲磺酸基吡咯烷(15g，25mmol)，攪拌溶解，加入硫代乙酸鉀(3.4g，30mmol)，35℃下反應(yīng)14小時，然后快速倒入800ml冰水中，攪拌析出固體，過濾得濕品。
將得到的濕品加入100ml二氯甲烷中，攪拌，然后加入0.2mol/L氫氧化鉀溶液20ml，-35℃下攪拌反應(yīng)20分鐘，然后加入稀鹽酸調(diào)PH值至2.5~3左右，分層，有機層減壓下蒸干，加入甲醇溶解，然后加入石油醚析出固體，過濾，烘干得(2S，4S)1-(對硝基芐氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基?；?-4-巰基吡咯烷(8.6g，72.1％)。
權(quán)利要求
1.一種培南類藥物支鏈中間體--硫醇衍生物的制備方法，其特征在于該方法包括下述步驟A)、以L-脯胺酸衍生物(ii)為原料，在有機堿存在下經(jīng)羧基保護得到化合物(iii) 其中R1表示酰基化合物；B)、化合物(iii)與甲基磺酰氯反應(yīng)得到化合物(iv) 其中R1的定義與前述相同；C)、將化合物(iv)與鹽酸二甲胺反應(yīng)得到化合物(v) 其中R1的定義與前述相同；D)、將化合物(v)與硫代乙酸鉀或硫代乙酸反應(yīng)得到化合物(vi) E)、將化合物(vi)堿性條件下水解得到培南類藥物支鏈中間體的硫醇衍生物(i)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種培南類藥物支鏈中間體——硫醇衍生物的制備方法，其特征在于A)從L-脯胺酸衍生物(ii)到化合物(v)，化合物(iii)和化合物(iv)是不經(jīng)分離的，直接一鍋法得到化合物(v)；B)從化合物(v)到目標物(i)，其化合物(vi)也是不經(jīng)干燥處理，直接進行水解得到目標產(chǎn)物硫醇衍生物(i)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于A)L-脯胺酸衍生物(ii)在有機堿的催化下經(jīng)羧基保護得到化合物(iii)，其中有機堿與L-脯胺酸衍生物(ii)的配比為1～4∶1，反應(yīng)溫度為-20～30℃；B)得到化合物(iii)不經(jīng)分離，直接加入甲基磺酰氯反應(yīng)0.4～3小時得到化合物(iv)，其中甲基磺酰氯與原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比為0.5～2∶1，反應(yīng)溫度為-35℃-10℃；C)化合物(iv)加鹽酸二甲胺反應(yīng)0.5～6小時得到化合物(v)，其中鹽酸二甲胺與原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比為0.5～2∶1，反應(yīng)溫度在-35℃-10℃；D)、化合物(v)與硫代乙酸鉀或硫代乙酸在非質(zhì)子性溶劑中，25～60℃反應(yīng)10～25小時得到化合物(vi)；其中硫代乙酸鉀或硫代乙酸與化合物(v)的配比為0.5～3∶1E)、化合物(vi)在堿性水溶液水解反應(yīng)，得到目標產(chǎn)物硫醇衍生物(i)，反應(yīng)溫度-35～35℃，堿溶液濃度0.1～5mol/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種培南類藥物支鏈中間體——硫醇衍生物的制備方法，其特征在于步驟A中用的有機堿是三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，三正丙胺或三正丁胺；步驟D中的非質(zhì)子性溶劑是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜或吡啶；步驟E中的堿性溶液是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀的水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種培南類藥物支鏈中間體——硫醇衍生物的制備方法。該方法以trans－4－羥基－L－脯胺酸衍生物為原料，一鍋法進行2位羧基、4位羥基保護和2位取代得到2位酰胺脯氨酸衍生物，然后通過4位取代，堿性條件下4位水解得到美羅培南的重要硫醇支鏈中間體。本發(fā)明較已有專利文獻報導的方法簡單，中間體不需分離，收率高，易于操作，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/16GK101041632SQ200710068259
公開日2007年9月26日 申請日期2007年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月28日
發(fā)明者蔡建萍, 范恩海, 王立豐 申請人:浙江耐司康藥業(yè)有限公司