專利名稱：合成β-官能團(tuán)化多取代烯丙醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成p-官能團(tuán)化多取代烯丙醇的方法，即通過聯(lián)烯醇的碳金屬化反應(yīng)高 區(qū)域和立體選擇性地合成P-官能團(tuán)化多取代烯丙醇方法。
背景技術(shù)：
(3-官能團(tuán)化多取代烯丙醇是有機(jī)合成中最重要的中間體之一，也是天然產(chǎn)物中最常見的 結(jié)構(gòu)單元之一，具有多種重要的生理活性，在生物技術(shù)領(lǐng)域，醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面有巨大的開 發(fā)利用價值。以往文獻(xiàn)報道碳金屬化反應(yīng)合成l3-官能團(tuán)化的烯丙醇一般炔醇為底物，只能得 到伯醇，而二級或三級炔醇的反應(yīng)區(qū)域選擇性不高或只生成a-官能團(tuán)化的烯丙醇；以往文獻(xiàn) 報道聯(lián)烯醇碳金屬化反應(yīng)一般以最簡單聯(lián)烯醇為底物，或選擇高活性的烯丙基金屬試劑，有 一例(及.Ge//", M. /4/6rawrf， C. R Acad. Sc. Paris. Serie C. 7976， 283, 755.)取代的聯(lián)烯醇的碳金屬化 反應(yīng)，但其所描述的條件比較難重復(fù)，中國專利200510061283，合成a-官能團(tuán)化多取代烯 丙醇的方法，公開了一種通過炔醇的碳金屬化反應(yīng)高區(qū)域和立體選擇性地合成a-官能團(tuán)化多 取代烯丙醇方法。而上述方法對二級格氏試劑不適用，對芳基格氏試劑選擇性一般。為了更 廣泛的合成多取代烯丙醇，能得到P-官能團(tuán)化烯丙醇將為選擇性地對烯丙醇引入更豐富的官 能團(tuán)提供更廣地選擇空間。
因此高效地引入多個取代基合成P-官能團(tuán)化多取代烯丙醇將是對以往反應(yīng)的很大突破。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種用碳金屬化反應(yīng)高區(qū)域和立體選擇性有效的合成P-官能團(tuán)化 多取代烯丙醇的方法，反應(yīng)可先后引入兩個不同的取代基，并把底物擴(kuò)展為二級三級聯(lián)烯醇。
本發(fā)明合成P-官能團(tuán)化多取代烯丙醇的方法，在催化劑氯化亞銅的作用下格氏試劑與聯(lián) 烯醇發(fā)生碳金屬化反應(yīng)生成新的碳-碳鍵和碳金屬鍵，再與各種試劑發(fā)生反應(yīng)得到一系列的P-
官能團(tuán)化多取代烯丙醇化合物，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
R1， R2， R3 , R4=H，烷基或芳基，其中垸基為<: 1121]+1("=1-9)，芳基為苯基以及含有 取代基的上述基團(tuán)，E為親電試劑，其步驟是-
(1) 聯(lián)烯醇的碳金屬化反應(yīng)生成中間體2:在室溫下，氮氣保護(hù)，按氯化亞銅/聯(lián)烯醇/乙醚 =0.2~2毫摩爾/1毫摩爾/1~3毫升，將氯化亞銅，聯(lián)烯醇，乙醚加入到反應(yīng)瓶中，攪拌 下，冷卻到零下七十八度，按格氏試劑/聯(lián)烯醇=5~8/1滴加含有基格氏試劑的乙醚溶 液，加畢，慢慢回至室溫，反應(yīng)10 18小時；
(2) 合成a-官能團(tuán)化多取代烯丙醇步驟(1)反應(yīng)完全后，再冷卻到零下五度，按親電 試劑格氏試劑=1 : 1摩爾比，滴加親電試劑碘(溶解在四氫呋喃中)或烯丙基溴， 攪拌下回到室溫，反應(yīng)0.5 12小時；
(3) 步驟(2)反應(yīng)完全后，加碘用飽和硫代硫酸鈉消除過量的碘，加飽和氯化銨終止；
(4) 用乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，快速柱層析，獲得P-官能團(tuán)化多取代烯 丙醇。
本發(fā)明的有機(jī)溶劑為不易與金屬試劑反應(yīng)的溶劑乙醚，甲苯，四氫呋喃。
本發(fā)明的格氏試劑與聯(lián)烯醇的當(dāng)量比為5-8: i，最佳5: i;氯化亞銅催化劑與聯(lián)烯醇的 當(dāng)量比為0.2-2 : i，最佳2 : i。
本發(fā)明的親電試劑為碘(溶解在四氫呋喃中)或烯丙基溴，親電試劑與聯(lián)烯醇的當(dāng)量
比為5~8 : i。
本發(fā)明的聯(lián)烯醇為伯、仲、叔醇。 本發(fā)明的格氏試劑為一級，二級垸基，芳基及取代芳基。 本發(fā)明的底物為二級三級聯(lián)烯醇。
本發(fā)明涉及一種P-官能團(tuán)化多取代烯丙醇及其合成方法，在催化劑銅鹽的作用下格氏試 劑與聯(lián)烯醇發(fā)生碳金屬化反應(yīng)生成新的碳-碳鍵和碳金屬鍵，再與各種試劑發(fā)生反應(yīng)得到一系 列的卩-官能團(tuán)化多取代烯丙醇化合物，本方法操作簡單，原料和試劑易得，反應(yīng)具有高度的 區(qū)域和立體選擇性，能同時引入多個取代基，產(chǎn)物易分離純化，適用于合成各種取代的烯丙 醇。
本發(fā)明克服了傳統(tǒng)方法的弊端，具有以下優(yōu)點1)適用于多取代的聯(lián)烯醇；2)反應(yīng)具 有高度的區(qū)域和立體選擇性；3)能同時引入多個取代基；4)格氏試劑可為一級，二級垸基， 芳基及取代芳基；5)產(chǎn)物易分離純化。
本發(fā)明創(chuàng)新點在于發(fā)展了一種聯(lián)烯醇高效高選擇性地碳金屬化的方法學(xué)。
本方法所得的相應(yīng)的P-官能團(tuán)化烯丙醇的產(chǎn)率為59-81%。 本方法還可以合成具有光學(xué)活性的(J-官能團(tuán)化烯丙醇。
具體實施例方式
以下實施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。 實施例1
氮氣下，加入氯化亞銅(0,1974 g, 2.0mmol)， 2-丁基-2， 3-丁二烯-l-醇(0.1244 g， 1.0 mmol)和乙醚(1.5 mL)，冷卻到零下七十八度，滴加在含有戊基格氏試劑的乙醚溶液(5 mL， 5mmo1)，加畢，慢慢回至室溫，反應(yīng)過夜，再冷卻到零下七十八度，滴加含碘(1.0g， 4mmo1) 的四氫呋喃溶液，攪拌下反應(yīng)0.5小時完全，滴加飽和硫代硫酸鈉消除過量的碘。用乙醚萃 取，飽和硫代硫酸鈉，5%鹽酸，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉干燥，過 濾，濃縮，快速柱層析，得產(chǎn)物0.2254g，產(chǎn)率為70%。產(chǎn)物為無色液體。
^ffWAfl ^卯CDCy 54." fs， 2好人2.54 ft J = 7.6 Hz, 2 W人2.鄧0， J = flz， 2 /f人/.6S / 印，L57-K7("附,2印，/."層/.27廣附，/( ff人汰95-汰《5 印,'
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實施例2
氮氣下，加入氯化亞銅(0.1975 g， 2.0mmo1), 3-丁基-3， 4-戊二烯-2-醇(0.1401 g， 1.0 mmol)和乙醚(1.5 mL),冷卻到零下七十八度，滴加在含有戊基格氏試劑的乙醚溶液(5 mL， 5mmo1)，加畢，慢慢回至室溫，反應(yīng)過夜，再冷卻到零下五度，滴加含碘(1.27 g， 5mmo1) 的四氫呋喃溶液，攪拌下反應(yīng)0.5小時完全，滴加飽和硫代硫酸鈉消除過量的碘。用乙醚萃 取，飽和硫代硫酸鈉，5%鹽酸，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉干燥，過 濾，濃縮，快速柱層析，得產(chǎn)物0.1908 g，產(chǎn)率為56%。產(chǎn)物為無色液體。
7/fiVA ^卯Mffz, CDC7a) 5<77 ^， J = 6.3 ffz, /丑人么55-么^ (>n, 2好人么J0-2.2tf / tf人22ff-2./( f附,J tf人/.67 2均，/.5 -入5< (附，2印，丄5tf-厶26 f附，Jtf印，丄2J J = 6.J 3 W人汰95-汰 5 fOT， 6丑六 "C7VM及(T"C7;， /仰M開"/5"5.《i05.6, 77.7, 33.0, 37.7, 29.7, 2 .2， 27.6，2么6， 2汰 , /4.fl，
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'flWMR ,M設(shè)，CDC7y "77 &， J = <U取7用，2.55-2.43 f"附，2用，么m。(挑，_/坊，2.恭么W f附，J用，7.67 「6s, / 〃人丄5 -/.50廣附，2 /(J,丄5tf腳/J6廣附，/0 丄2 J = U^0,汰95-汰85 r"m, 6 "C"A(^及廣CDC7j， J(W AfH^ J745.《Jfl5.6， 77.7, ^ ./，J丄7， 29.7, 2 .2， 2Z《_2丄/， 22.6' 2汰《， Kfl， J義S，. MS 廣A^' /,6外，27/ ^M"V， l .tf。，"0。人'頂廣股琳cwi力"57, 2926,/6/& 7"5，
//仏ffl MS ca/cd/or (^必70/"&//07，/畫</現(xiàn)"/5. 實施例4按實施例2所述的方法，不同的是所用底物和試劑為氯化亞銅(0.1997 g， 2.0mmo1)， 3-庚基-3， 4-戊二烯-2-醇(0.1801 g， l.Ommol)戊基格氏試劑的乙醚溶液(5mL， 5腿o1)， 碘(1.25g， 5mmo1),得產(chǎn)物0.2778g,產(chǎn)率為74%。產(chǎn)物為無色液體。
7/TA^fl fW。MHJ:, COC7j J = 6.6/fe J印，2.5 -2.W f附，2印，2.3。-2.2tf 7 W人
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實施例6
按實施例2所述的方法，不同的是所用底物和試劑為氯化亞銅(0.1988 g， 2.0mmo1)， 3-烯丙基-3, 4-戊二烯-2-醇(0.1267 g， 1.0 mmol)戊基格氏試劑的乙醚溶液(5 mL， 5mmoD， 碘(1.25 g， 5mmo1),得產(chǎn)物0.1963g，產(chǎn)率為60%。產(chǎn)物為無色液體。
Jfl"A^A/R (￥卯CDC/j《5.W-5.76 f"附，J印，5./tf-5力2 f附，2 W人《《tf化J = /ft， 7印，i2。-J.M 廣戰(zhàn)，7切，丄廣m, 7 W人2.5 -_2." f附，2印，7." f&y, /丑人/.57-丄47廣附，2丑)，6及)，7.12 W， J = 6.3開z, ■ tf)，汰卵& J = 5.6 "CWM及fCDC/j, J卯《W丄9, "5.5， 77.6， 4丄《
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實施例7
按實施例2所述的方法，不同的是所用底物和試劑為氯化亞銅(0.1899g， 2.0mmo1)， l-苯基-2-丁基-2， 3-丁二烯-l-醇(0.1972 g， l.Ommol)戊基格氏試劑的乙醚溶液(5 mL， 5 mmol)，碘(1.28g， 5mmo1)，得產(chǎn)物0.2310 g,產(chǎn)率為59%。產(chǎn)物為無色液體。
A^fl f^flfl iJ/ife, CDC7j 3 7.46 frf， J = 7.6 fl^， 2 ^T人7.34 f/， J = 7.6^ffz, 2 jff)， 7.30-7.25 fm， / i )， 5.95 fi， / 州，—, 2用，么/7 ((ft, J; = 7么《及z， 4 = <《/ W>， 2.// (Zw， 及;，/.卯W， A =".《Wz, J2 = 4* ^Tz, 7好人丄65-/.57 f附，2 ff人厶40-丄25 f附，7 ff人丄25-丄/0 f附，2 ff人汰97-汰S3 f附，4 W人汰79 (if, J = 7.2 ffz， 3 好""CMW/ (tDOj， 3/".9， "7.6，(2Q， "7.2, "5J f2Q， Jtf&6， S25， 4/.3， 32.7, 3/.6， 29.7，
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按實施例2所述的方法，不同的是所用底物和試劑為氯化亞銅(0.2003 g， 2.0mmo1),
1- 苯基-2， 3-丁二烯-l-醇(0.1402 g, l.Ommol)戊基格氏試劑的乙醚溶液(5mL， 5mmo1)， 碘(1.28 g， 5mmo1)，得產(chǎn)物0.2365 g,產(chǎn)率為72%。產(chǎn)物為無色液體。
^ff層W ,M松，CDC7;j) ^ 7.47-7." f挑，2印，7."-7.W C附，2印，7."-7." f附，/坊，5.卯械J, = 7.6松, J2 =丄2 _ffz J均，5." ("rf， J = 7.6 Wz， J印，2.50 f"械Jj = 7.6 /ft, J2 = /.2 ift， 2 W)，么朋^s， J W)， /.仰-丄47 C附， 2 W人()m， 6 f()，汰《7 fif, j = J印,."C7VMJ (TDC/j， 7卯374么/， U<U， " .<J (2Q，
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3".附2， /o"wrf 船5. 實施例9
按實施例2所述的方法，不同的是所用底物和試劑為氯化亞銅(0.2003 g， 2.0mmo1)，
2- 苯基-3， 4-戊二烯-l-醇(0.1589 g， l.Ommol)戊基格氏試劑的乙醚溶液(5mL， 5mmo1)， 碘(1.27 g， 5mmo1)，得產(chǎn)物0.2587 g，產(chǎn)率為71%。產(chǎn)物為無色液體。
W;VMK , Af說，CDC7^ J 7." fi/, J = 7.S設(shè)，2印，7J4 (if, J = 7. 松，2印，7.26 " J = 松，/坊， 6.54 /丑人丄"J場，么55 ft J = 7.2 2印，& j W人/.仰-/.50 —， 2好人/J7-丄25 6印，汰W f/, J = 6.6Fz， J W" "CAM/ (TDC7j, /卯Mfl^ 5247./, (2C人"5.S (2Q, 7敝6， 7￥. ， ".tf，
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343.0556. 實施例10
按實施例2所述的方法，不同的是所用底物和試劑為氯化亞銅(0.1998 g， 2.0mmo1)，
3- 丁基-3， 4-戊二烯-2-醇(0.1399 g， 1.0 mmol)環(huán)己基格氏試劑的乙醚溶液(8 mL, 8mmo1)， 碘(2.1g, 5mmo1)，得產(chǎn)物0.2924g，產(chǎn)率為84%。產(chǎn)物為無色液體。
7ffAWK P卯il/Hz, CDC7j 54.卵"，J = 6.4 ffz, 7 W)， 2 f附，/ /f人
—，j L7 ".60 7fl[), /.5fl-U0 (叫4巧，U0-7力7^m， 6及人丄卯-汰卯("附,5H六"C7VAtt (CDC7j, JW Mfl"d <5_/￥6.5， 77.9, 47.& 3么7, ".6， ".7,265, 26.J卩C人2 .J, 27.0， MS J50 (M^
27.2"， 2" (M"V， 75.3", 55 (7卵六/及「/le琳c附力"55，2S53， 7W ， /恥。，.ca/crf/or實施例11
按實施例2所述的方法，不同的是所用底物和試劑為氯化亞銅(0.1002g， l.Ommol)， l-苯基-2-丁基-2， 3-丁二烯-l-醇(0.1013 g， 0.5mmo1)，環(huán)己基格氏試劑的乙醚溶液(4mL， 4mmo1)，碘(l.Og, 4mmo1),得產(chǎn)物0.1317g，產(chǎn)率為64%。產(chǎn)物為無色液體。
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/"丄 實施例12
按實施例2所述的方法，不同的是所用底物和試劑為氯化亞銅(0.1997 g， 2.0mmo1)， 3-丁基-3， 4-戊二烯-2-醇(0.1434 g， l.Ommol),異丁基格氏試劑的乙醚溶液(5 mL， 5mmo1)， 碘(1.25g， 5mmo1)，得產(chǎn)物0.1961 g，產(chǎn)率為59%。產(chǎn)物為無色液體。
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實施例13
按實施例2所述的方法，不同的是所用底物和試劑為氯化亞銅(0.1994 g, 2.0mmo1)， 3-丁基-3， 4-戊二烯-2-醇(0.1436 g， l.O薩ol)，苯基格氏試劑的乙醚溶液(5 mL， 5mmo1)， 碘(1.27g， 5mmo1)，得產(chǎn)物0.2374 g，產(chǎn)率為67%。產(chǎn)物為無色液體。
'ff層J ,柳z, CDC4) 5 卩附,3印，7." fi/， J = 7.2取2印，"7 ", J = 6.2說，/印，信
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7開層及,M松，CDC^ 3 7."J = 7. 松，2用，7.06 W J = ZS松，2場，"7 fe J ="取/母，3.99 (a, J = "._2 Wz, J W), W J = J<U開z， J開人2."-2.M C附，/開人U7-2.2S (in, 4好人/.卵0s, J W人丄tfflK7 卩附，2切，/.W層7.卯f附，5印，汰92 " J = 7.4 ￡fe 3 W入"CAMK卩CDC7j， J卯<5WZ《/36.2， "5.6' 729.2 卩Q， (2Q， J。么2， 77.5， 46.3， 33.0，23./' 2/./fl, ".06，MS ^> /^ 35 (M^"， 2汰37人2 J (M4^,
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權(quán)利要求
1、一種合成β-官能團(tuán)化多取代烯丙醇的方法，在催化劑氯化亞銅的作用下格氏試劑與聯(lián)烯醇發(fā)生碳金屬化反應(yīng)生成新的碳-碳鍵和碳金屬鍵，再與各種試劑發(fā)生反應(yīng)得到一系列的β-官能團(tuán)化多取代烯丙醇化合物，反應(yīng)式如下R1，R2，R3，R4＝H，烷基或芳基，其中烷基為CnH2n+1(n＝1-9)，芳基為苯基以及含有取代基的上述基團(tuán)，E為親電試劑，其步驟是(1)聯(lián)烯醇的碳金屬化反應(yīng)生成中間體2在室溫下，氮氣保護(hù)，按氯化亞銅/聯(lián)烯醇/乙醚＝0.2～2毫摩爾/1毫摩爾/1～3毫升，將氯化亞銅，聯(lián)烯醇，乙醚加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下，冷卻到零下七十八度，按格氏試劑/聯(lián)烯醇＝5～8/1滴加含有基格氏試劑的乙醚溶液，加畢，慢慢回至室溫，反應(yīng)10～18小時；(2)合成α-官能團(tuán)化多取代烯丙醇步驟(1)反應(yīng)完全后，再冷卻到零下五度，按親電試劑∶格氏試劑＝1∶1摩爾比，滴加親電試劑碘或烯丙基溴，所述的碘溶解在四氫呋喃中，攪拌下回到室溫，反應(yīng)0.5～12小時；(3)步驟(2)反應(yīng)完全后，加碘用飽和硫代硫酸鈉消除過量的碘，加飽和氯化銨終止；(4)用乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，快速柱層析，獲得β-官能團(tuán)化多取代烯丙醇。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成P-官能團(tuán)化多取代烯丙醇的方法，其特征是所述的氯化亞銅 催化劑與聯(lián)烯醇的當(dāng)量比為2 : 1，格氏試劑與聯(lián)烯醇的當(dāng)量比為5 : 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成P-官能團(tuán)化多取代烯丙醇的方法，其特征是所述的聯(lián)烯醇為 伯、仲、叔醇。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成卩-官能團(tuán)化多取代烯丙醇的方法，其特征是所述的格氏試劑 為一級，二級垸基，芳基及取代芳基。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成p-官能團(tuán)化多取代烯丙醇的方法，其特征是合成具有光學(xué)活 性的p-官能團(tuán)化烯丙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種β-官能團(tuán)化多取代烯丙醇及其合成方法，在催化劑銅鹽的作用下格氏試劑與聯(lián)烯醇發(fā)生碳金屬化反應(yīng)生成新的碳-碳鍵和碳金屬鍵，再與各種試劑發(fā)生反應(yīng)得到一系列的β-官能團(tuán)化多取代烯丙醇化合物，本方法操作簡單，原料和試劑易得，反應(yīng)具有高度的區(qū)域和立體選擇性，能同時引入多個取代基，產(chǎn)物易分離純化，適用于合成各種取代的烯丙醇。
文檔編號C07C29/32GK101100414SQ20071006886
公開日2008年1月9日 申請日期2007年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月17日
發(fā)明者展 陸, 麻生明 申請人:浙江大學(xué)