專利名稱：一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，屬化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
苯甲酸利扎曲坦化學(xué)名為N，N-二甲基-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸鹽，具有如通式I所示的結(jié)構(gòu)，是一種抗 通式I偏頭痛藥物。臨床上該藥物通過刺激大腦血管壁的后接點5-HT1B受體引起大腦的血管收縮，同時刺激三叉神經(jīng)末端突觸前5-HT1D受體抑制神經(jīng)肽的釋放，是目前治療偏頭痛有效和常用的藥物，具有吸收快、起效快、耐受性良好的優(yōu)點。
現(xiàn)有苯甲酸利扎曲坦的制備方法，如專利EP497512所述，是以對硝基溴芐和1，2，4-三唑鈉為起始原料，制備路線中將得到的1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑與4-氯丁醛縮二甲醇進行Fischer反應(yīng)合成吲哚環(huán)即2-[5-(1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，并以甲醛/氰基硼氫化鈉甲基化后成鹽得到苯甲酸利扎曲坦。此法中Fischer反應(yīng)及甲基化反應(yīng)兩步產(chǎn)物均需要用色譜方法進行提純，使用大量的溶劑，制備周期較長，制備效率低；甲基化反應(yīng)中使用的催化劑氰基硼氫化鈉價格昂貴，成本高，不適合規(guī)?；a(chǎn)。制備方法又如專利WO2004/014877所述，通過1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑與α-氧代-δ-1，5-戊內(nèi)酯縮合反應(yīng)形成腙化合物，此腙經(jīng)Fischer反應(yīng)得到吲哚并α-吡喃酮，之后進行水解、酯化、胺基化、成鹽得到苯甲酸利扎曲坦。該法雖然不需進行色譜層析，但步驟繁瑣，總收率低，同樣不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種成本低，收率較高，操作簡易，反應(yīng)條件溫和的適于工業(yè)化生產(chǎn)的苯甲酸利扎曲坦的制備方法。
本發(fā)明為一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于按以下步驟進行①以4-氯丁醛為原料，與偏重亞硫酸鈉進行加合反應(yīng)得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉；②將4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉與1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑鹽酸鹽在醇-水混合溶液中，在催化劑作用下反應(yīng)后，經(jīng)堿中和、溶劑萃取濃縮得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；③將3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚與二甲胺反應(yīng)，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下得到利扎曲坦；④將利扎曲坦與苯甲酸在溶劑中成鹽制得苯甲酸利扎曲坦，經(jīng)乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。
所述步驟①中加合反應(yīng)的反應(yīng)溫度可為10～35℃，反應(yīng)時間為0.5～1小時；4-氯丁醛與偏重亞硫酸鈉的摩爾比為1∶1～1.2。
所述步驟②中的醇-水混合溶液可為體積比為2.5～3.5∶1的乙醇-水混合溶液或體積比為2.5～3.5∶0.2～0.5∶1的乙醇-甲醇-水混合溶液。
所述步驟②中的催化劑可為磷酸氫二鈉或多聚磷酸，濃硫酸。
所述步驟②中中和用的堿可為氫氧化鈉或碳酸鉀；萃取用的溶劑可為乙酸乙酯或氯仿，二氯甲烷。
所述步驟②中的反應(yīng)溫度可為75℃～85℃，反應(yīng)時間為4～6小時；反應(yīng)物的摩爾比為4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉∶1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑鹽酸鹽＝1～1.3∶1。
所述步驟③中的二甲胺可為二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，濃度為30～40％；其加入的摩爾量為3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的5.5～7.5倍。
所述步驟③中的相轉(zhuǎn)移催化劑可為四丁基溴化銨(TBAB)或四丁基硫酸氫銨(TBAHS)，三乙基芐基氯化銨(TEBA)。
所述步驟③中的反應(yīng)溫度可為35℃～50℃，反應(yīng)時間為4.5～8小時。
所述步驟④中的溶劑可為乙醇或體積比為3～4∶1的乙醇-乙醚混合溶劑。
本發(fā)明經(jīng)過反復(fù)試驗，篩選出了一種比較新型的4-氯丁醛的保護形式做為中間體，即4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉，該中間體制備過程簡單，容易操作，純度高，成本低廉，克服了現(xiàn)有技術(shù)中采用的4-(N，N-二甲胺基)丁醛縮二乙醇或4-氯丁醛縮二甲醇等高沸點液體作為中間體的不利之處，避免工業(yè)化生產(chǎn)中高沸點物質(zhì)減壓蒸餾帶來的問題，提高了生產(chǎn)上的安全性，同時縮短了生產(chǎn)周期，節(jié)約了能耗。因為該化合物中的兩個磺酸鈉基團容易脫去，與現(xiàn)有技術(shù)中4-氯丁醛的其他保護形式的化合物相比，大大提高了3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的制備收率。經(jīng)此法合成的苯甲酸利扎曲坦純度較高，質(zhì)量穩(wěn)定。該工藝制備條件溫和，操作簡易，成本與文獻報道相比可大幅度降低，總收率提高到55％～65％，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
本發(fā)明所述苯甲酸利扎曲坦的具體合成路線如下 通式II 通式III 通式VI 通式V 通式VI 通式I上述路線中，通式I為苯甲酸利扎曲坦；通式II為4-氯丁醛；通式III為4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉；通式IV為1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑鹽酸鹽；通式V為3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；通式VI為利扎曲坦。
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述，但實施例不應(yīng)解釋為限定本發(fā)明的范圍。
實施例1向反應(yīng)瓶中投入106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(II)(GC含量99.7％，市售)，室溫下滴入偏重亞硫酸鈉190.1g(1mol)溶于300ml水的溶液，攪拌30分鐘后濾出固體。經(jīng)干燥后得到289.2g(含量98.6％)4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉(III)，收率96.1％。
實施例2向反應(yīng)瓶中投入106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(II)(GC含量99.7％，市售)，室溫下滴入偏重亞硫酸鈉209.1g(1.1mol)溶于320ml水的溶液，攪拌30分鐘后濾出固體。經(jīng)干燥后得到288.9g(含量98.4％)4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉(III)，收率95.8％。
實施例3向反應(yīng)瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑鹽酸鹽(IV)、由實施例1中制備的4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉(III)330.5g(含量98.6％，1.1mol)、磷酸氫二鈉30g、3∶1(v/v)乙醇-水溶液800ml，在氮氣保護下加熱至75℃～80℃，反應(yīng)4.5小時。體系減壓濃縮至原體積的1/3，加入250ml水、250ml二氯甲烷及少量碳酸鉀。分出水層，用碳酸鉀調(diào)節(jié)pH至7.5～8.0，隨后以二氯甲烷萃取(3×250ml)。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌3次，濃縮至干。得到油狀物190.3g 3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率73％。
實施例4向反應(yīng)瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑鹽酸鹽(IV)、由實施例2制備的4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉(III)361.2g(含量98.4％，1.2mol)、多聚磷酸35g、3∶0.3∶1(v/v/v)乙醇-甲醇-水溶液800ml，在氮氣保護下加熱至75℃～80℃，反應(yīng)5.5小時。體系減壓濃縮至原體積的1/3，加入250ml水、250ml乙酸乙酯及少量40％氫氧化鈉水溶液。分出水層，以40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7.5～8.0，隨后以乙酸乙酯萃取(3×250ml)。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌3次，濃縮至干。得到油狀物214.8g 3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率82.4％。
實施例5向反應(yīng)瓶中投入225.5g(1mol)1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑鹽酸鹽(IV)、由實施例1制備的4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉(III)390.5g(含量98.6％，1.3mol)、濃硫酸25g、2.5∶1(v/v)乙醇-水溶液1000ml，在氮氣保護下加熱至85℃，反應(yīng)6小時。體系減壓濃縮至原體積的1/3，加入250ml水、250ml氯仿及少量碳酸鉀。分出水層，以碳酸鉀調(diào)節(jié)pH至7.5～8.0，隨后以氯仿萃取(3×250ml)。合并氯仿層，用飽和食鹽水洗滌3次，濃縮至干。得到油狀物207g 3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)，收率79.4％。
實施例6向反應(yīng)瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、880ml33％二甲胺水溶液、10g四丁基溴化銨(TBAB)、1.2L二氯甲烷，攪拌升溫至40～45℃，反應(yīng)5.5小時。降至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯1.5L攪拌萃取。分出有機層，以飽和食鹽水洗滌2次。有機層以無水硫酸鈉干燥，濃縮至有固體析出止，冷卻至0～5℃，濾出固體。固體以少量乙酸乙酯洗滌，60℃烘干得224.4g利扎曲坦(VI)，收率83.3％。
實施例7向反應(yīng)瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、800ml 40％二甲胺水溶液、8g四丁基硫酸氫銨(TBAHS)、1.2L二氯甲烷，攪拌升溫至40～45℃，反應(yīng)6小時。降至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯1.5L攪拌萃取。分出有機層，以飽和食鹽水洗滌2次。有機層以無水硫酸鈉干燥，濃縮至有固體析出止，冷卻至0～5℃，濾出固體。固體以少量乙酸乙酯洗滌，60℃烘干得216.8g利扎曲坦(VI)，收率80.5％。
實施例8向反應(yīng)瓶中投入260.7g(1mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、1.0L33％二甲胺醇溶液、8g三乙基芐基氯化銨(TEBA)、5∶1(v/v)二氯甲烷-甲醇溶液1.2L，攪拌升溫至40～45℃，反應(yīng)6.5小時。降至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯1.5L攪拌萃取。分出有機層，以飽和食鹽水洗滌2次。有機層以無水硫酸鈉干燥，濃縮至有固體析出止，冷卻至0～5℃，濾出固體。固體以少量乙酸乙酯洗滌，60℃烘干得211.1g利扎曲坦(VI)，收率78.4％。
實施例9向反應(yīng)瓶中投入312.8g(1.2mol)3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚(V)、1.2L33％二甲胺醇溶液、12g四丁基溴化銨(TBAB)、5∶1(v/v)二氯甲烷-甲醇溶液1.44L，攪拌升溫至40～45℃，反應(yīng)6小時。降至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯1.5L攪拌萃取。分出有機層，以飽和食鹽水洗滌2次。有機層以無水硫酸鈉干燥，濃縮至有固體析出止，冷卻至0～5℃，濾出固體。固體以少量乙酸乙酯洗滌，60℃烘干得226.2g利扎曲坦(VI)，收率84％。
實施例10將所得利扎曲坦(VI)200g(0.74mol)溶于500ml熱乙醇中，回流下滴加苯甲酸93g(0.76mol)溶于170ml乙醇的溶液，滴完后繼續(xù)回流30分鐘。冷卻至0～5℃攪拌30分鐘。濾出固體，以少量乙醇洗滌得266.8g苯甲酸利扎曲坦(I)粗品，收率92.1％。
粗品經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到苯甲酸利扎曲坦(I)精品259.9g，收率97.4％，m.p.178～180℃。
實施例11將所得利扎曲坦(VI)200g(0.74mol)溶于500ml 3∶1(v/v)乙醇-乙醚熱溶液中，回流下滴加苯甲酸93g(0.76mol)溶于170ml乙醇的溶液，滴完后繼續(xù)回流30分鐘。冷卻至0～5℃攪拌30分鐘。濾出固體，以少量乙醇洗滌得269.2g苯甲酸利扎曲坦(I)粗品，收率92.9％。
粗品經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到苯甲酸利扎曲坦(I)精品262.4g，收率97.5％，m.p.178～180℃。
權(quán)利要求
1.一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于按以下步驟進行①以4-氯丁醛為原料，與偏重亞硫酸鈉進行加合反應(yīng)得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉；②將4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉與1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑鹽酸鹽在醇-水混合溶液中，在催化劑作用下反應(yīng)后，經(jīng)堿中和、溶劑萃取濃縮得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；③將3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚與二甲胺反應(yīng)，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下得到利扎曲坦；④將利扎曲坦與苯甲酸在溶劑中成鹽制得苯甲酸利扎曲坦，經(jīng)乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。
2.按權(quán)利要求1所述一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟①中加合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10～35℃，反應(yīng)時間為0.5～1小時；4-氯丁醛與偏重亞硫酸鈉的摩爾比為1∶1～1.2。
3.按權(quán)利要求1所述一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟②中的醇-水混合溶液為體積比為2.5～3.5∶1的乙醇-水混合溶液或體積比為2.5～3.5∶0.2～0.5∶1的乙醇-甲醇-水混合溶液。
4.按權(quán)利要求1所述一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟②中的催化劑為磷酸氫二鈉或多聚磷酸，濃硫酸。
5.按權(quán)利要求1所述一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟②中中和用的堿為氫氧化鈉或碳酸鉀；萃取用的溶劑為乙酸乙酯或氯仿，二氯甲烷。
6.按權(quán)利要求1所述一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟②中的反應(yīng)溫度為75℃～85℃，反應(yīng)時間為4～6小時；反應(yīng)物的摩爾比為4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑鹽酸鹽＝1～1.3∶1。
7.按權(quán)利要求1所述一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟③中的二甲胺為二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，濃度為30～40％；其加入的摩爾量為3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚的5.5～7.5倍。
8.按權(quán)利要求1所述一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟③中的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨，三乙基芐基氯化銨。
9.按權(quán)利要求1所述一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟③中的反應(yīng)溫度為35℃～50℃，反應(yīng)時間為4.5～8小時。
10.按權(quán)利要求1所述一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟④中的溶劑為乙醇或體積比為3～4∶1的乙醇-乙醚混合溶劑。
全文摘要
一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，屬化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，主要按以下步驟進行①以4－氯丁醛為原料，與偏重亞硫酸鈉進行加合反應(yīng)得到4－氯丁烷－1，1－二磺酸鈉；②將4－氯丁烷－1，1－二磺酸鈉與1－(4－肼基苯基)甲基－1，2，4－三氮唑鹽酸鹽在醇－水混合溶液中，在催化劑作用下反應(yīng)后，經(jīng)堿中和、溶劑萃取濃縮得到3－(2－氯乙基)－5－(1H－1，2，4－三氮唑－1－基甲基)－1H－吲哚；③將3－(2－氯乙基)－5－(1H－1，2，4－三氮唑－1－基甲基)－1H－吲哚與二甲胺反應(yīng)，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下得到利扎曲坦；④將利扎曲坦與苯甲酸在溶劑中成鹽制得苯甲酸利扎曲坦，經(jīng)乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。本發(fā)明制備條件溫和，操作簡易，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D403/06GK101085771SQ20071006958
公開日2007年12月12日 申請日期2007年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月17日
發(fā)明者石岳崚, 陶偉峰, 謝立龍, 樊友斌, 呂建國, 鄧?yán)蚱?申請人:浙江蘇泊爾制藥有限公司