專利名稱：一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實用新型涉及一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，屬化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
琥珀酸舒馬曲坦化學(xué)名為3-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺琥珀酸鹽，具有如通式I所示的結(jié)構(gòu)，是由舒馬曲坦(如通式II所示結(jié)構(gòu))與琥珀酸成鹽制得。琥珀酸舒馬曲坦是用于治療急性偏頭痛的首個曲坦類藥物，可選擇性地收縮顱腦中過度擴張的血管，從而迅速緩解嚴重的頭痛發(fā)作。
通式I 通式II現(xiàn)有文獻報道琥珀酸舒馬曲坦的制備方法主要有以下幾種①專利WO2004099141報道，由N，N-二甲基-3-氯丙胺與原甲酸三乙酯經(jīng)格氏反應(yīng)制得4-(N，N-二甲胺基)丁醛縮二乙醇(如通式III所示結(jié)構(gòu))， 通式III 通式IV再和4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽(如通式IV所示結(jié)構(gòu))在多聚磷酸酯(PPE)催化下環(huán)合后成鹽得到產(chǎn)品?？偸章市∮?5％。②專利WO0134561報道，由4-氯丁醛縮二甲醇(如通式V所示結(jié)構(gòu))與通式IV所示結(jié)構(gòu)的化合物在磷酸氫二鈉存在下經(jīng)縮合、環(huán)合得到3-(2-氨基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(如通式VI所示結(jié)構(gòu))，化合 通式V通式VI物VI再由硼氫化鈉和甲醛經(jīng)還原甲基化反應(yīng)后成鹽得到琥珀酸舒馬曲坦。③文獻Heterocycles，1998，48(6)，1139-1149報道，由4-硝基-N-甲基苯甲磺酰胺用氯甲酸乙酯保護氨基后，經(jīng)硝基還原、重氮化、還原反應(yīng)成肼化合物，肼化合物再與化合物III反應(yīng)后脫保護基，脫羧成鹽得到琥珀酸舒馬曲坦。④文獻Heterocycles 2000，53(3)，665-673報道，由乙酰乙酸乙酯與N，N-二甲基-3-氯丙胺縮合得到如通式VII所示 通式VII通式VIII結(jié)構(gòu)的化合物，化合物VII與方法③中的重氮鹽縮合，再環(huán)合、脫保護基、脫羧成鹽得到琥珀酸舒馬曲坦。⑤專利WO9902493報道，以5-溴吲哚為起始原料與草酰氯、二甲胺酰氨化、四氫鋰鋁還原、氫化鈉和溴化芐保護吲哚環(huán)氮等反應(yīng)后得到如通式VIII所示結(jié)構(gòu)的化合物，化合物VIII經(jīng)氰基水解、脫羧、脫保護基后成鹽得到琥珀酸舒馬曲坦。
以上幾種方法存在較多缺點，其中方法①制備化合物III須用到嚴格無水的格氏反應(yīng)，且化合物III沸點高，需高真空蒸餾，提純困難；該路線終產(chǎn)品的總收率低于15％。方法②化合物VI在還原甲基化反應(yīng)中須用到價格昂貴的催化劑硼氫化鈉，并且用量較大，反應(yīng)粗產(chǎn)品雜質(zhì)多，須多次提純，損耗較大。方法③與方法①類似，增加了加保護基、脫保護基的幾步反應(yīng)，延長了合成路線，不僅增加了原材料的使用，而且總收率比方法①更低。方法④合成路線長，總成本高，不適宜工業(yè)化。方法⑤以價格較貴的5-溴吲哚為起始原料，并且路線中多次用到氫化鈉、四氫鋰鋁、金屬鈉等強堿、危險原料，反應(yīng)條件苛刻，且路線長，難以實現(xiàn)工業(yè)化需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝路線較短，操作簡單，高收率和低成本，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的琥珀酸舒馬曲坦的制備方法。
本發(fā)明為一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，以4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽(如通式IV所示結(jié)構(gòu))為起始原料，其特征在于按以下步驟進行①由4-氯丁醛和偏重亞硫酸鈉水溶液反應(yīng)后過濾，干燥，制得4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉(如通式IX所示結(jié)構(gòu))；②4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽和4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉在無機酸或有機酸催化劑存在下，加熱反應(yīng)后，用堿的溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至中性，用有機溶劑萃取得到3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(如通式X所示結(jié)構(gòu))；③3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺加相轉(zhuǎn)移催化劑，與二甲胺反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)有機溶劑萃取得到舒馬曲坦粗品；④舒馬曲坦粗品用溶劑和活性炭脫色精制得到舒馬曲坦精品；⑤舒馬曲坦精品用溶劑加熱溶解，加入琥珀酸成鹽后析晶得到白色終產(chǎn)品琥珀酸舒馬曲坦。
通式IX通式X所述步驟①中4-氯丁醛與偏重亞硫酸鈉的摩爾比為1∶1～1.2。
所述步驟①中的反應(yīng)溫度可為10～35℃，反應(yīng)時間為0.5～1小時。
所述步驟②中的無機酸催化劑可為稀硫酸或稀鹽酸，稀硝酸等；有機酸催化劑為甲酸或乙酸，三氟乙酸等的水溶液。
所述步驟②中的反應(yīng)溫度可為55～70℃，反應(yīng)時間可為2～3小時，反應(yīng)物的摩爾比為4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽∶4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉∶酸催化劑＝1∶1～1.1∶1～4。
所述步驟②中堿的溶液可為氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液，氨水溶液等；萃取的有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，氯仿等。
所述步驟③中的二甲胺可為二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，濃度為30～40％，其加入的摩爾量為3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的6.5～7.5倍。
所述步驟③中的相轉(zhuǎn)移催化劑可為四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨，四丁基碘化銨等。
所述步驟③中的反應(yīng)溫度可為45～55℃，反應(yīng)時間為4～5小時；萃取的溶劑可為乙酸乙酯，二氯甲烷或氯仿等。
所述步驟④和⑤中的溶劑可為丙酮或乙酸乙酯，甲醇等。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下突出優(yōu)點和積極效果1、本發(fā)明通過反復(fù)試驗，篩選出一種新型的4-氯丁醛的保護形式作為中間體，即4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉，該中間體制備過程簡單，容易操作，純度高?？朔嗽屑夹g(shù)中采用的4-氯丁醛的其他保護形式的缺點，如4-氯丁醛也可以反應(yīng)生成4-(N，N-二甲胺基)丁醛縮二乙醇或4-氯丁醛縮二甲醇等保護形式，這些物質(zhì)是一種高沸點的液體，工業(yè)化生產(chǎn)中需要極高的真空條件下進行減壓蒸餾才能得到，操作復(fù)雜，而本發(fā)明的新型中間體提高了生產(chǎn)上的安全性，同時縮短了生產(chǎn)周期，節(jié)約了能耗。
2、上述中間體因為兩個磺酸鈉基團脫去相對容易，與現(xiàn)有技術(shù)中4-氯丁醛的其他保護形式的化合物相比，大大提高了4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽(如通式IV所示結(jié)構(gòu))生成舒馬曲坦的轉(zhuǎn)化率，將制備總收率提高到了29％以上，且粗品含量達到92％以上，易于提純，適合于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
3、本發(fā)明的工藝路線中3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(如通式X所示結(jié)構(gòu))與二甲胺反應(yīng)一步得到舒馬曲坦，避開了現(xiàn)有技術(shù)中的還原甲基化反應(yīng)或采用保護基的方法，既簡化了操作，又減少了雜質(zhì)的生成，所得舒馬曲坦的質(zhì)量穩(wěn)定，并且原料價廉易得，成本與文獻報道相比可大幅度降低。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述，但實施例不應(yīng)解釋為限定本發(fā)明的范圍。
實施例1將106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(GC含量99.7％，市售)加入到500ml的三口瓶中，攪拌并冷卻，至20℃開始滴加209.1g(1.1mol)偏重亞硫酸鈉與315ml水配成的溶液。滴加完畢后再室溫攪拌0.5小時，過濾，干燥得到如通式IX所示結(jié)構(gòu)的白色固體4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉289.2g(含量98.6％)，收率96.1％。
實施例2將106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(GC含量99.7％，市售)加入到500ml的三口瓶中，攪拌，室溫下開始滴加190.1g(1.0mol)偏重亞硫酸鈉與290ml水配成的溶液。滴加完畢后再室溫攪拌0.75小時，過濾，干燥得到如通式IX所示結(jié)構(gòu)的白色固體4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉288.9g(含量98.4％)，收率95.8％。
實施例3將50.0g(198.7mmol)的4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽和實施例1中制備的62.8g(208.6mmol)4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉加入到1L的三口瓶中，然后加入550ml的5％硫酸。加熱至65±2℃并保溫2小時。保溫完畢后用25％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至中性。用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸餾回收乙酸乙酯，余物約35.0g油狀物，即為3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(如通式X所示結(jié)構(gòu))的粗品，含量93.4％(HPLC)，收率57.6％。
實施例4將50.0g(198.7mmol)的4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽和實施例2中制備的64.1g(212.6mmol)4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉加入到1L的三口瓶中，然后加入585ml的4.5％鹽酸。加熱至60±2℃并保溫2.5小時。保溫完畢后用15％的氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至中性。用二氯甲烷萃取3次，合并有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸餾回收二氯甲烷，余物約34.2g油狀物，即為3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的粗品，含量94.5％(HPLC)，收率56.8％。
實施例5將50.0g(198.7mmol)的4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽和實施例1中制備的60.7g(204.6mmol)4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉加入到1L的三口瓶中，然后加入570ml的6.5％乙酸水溶液。加熱至58±2℃并保溫3小時。保溫完畢后用15％的氫氧化鉀調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至中性。用氯仿萃取3次，合并有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸餾回收氯仿，余物約35.8g油狀物，即為3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的粗品，含量92.7％(HPLC)，收率58.5％。
實施例6將實施例3得到的油狀物X100g(326.7mmol)加入33％二甲胺水溶液310ml、四丁基溴化銨2g、碘化鉀55g，加熱至50±2℃反應(yīng)4.5小時。反應(yīng)結(jié)束后冷至室溫用乙酸乙酯萃取3次，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，減壓蒸餾至有晶體析出。冷卻后過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，干燥得舒馬曲坦粗品54.3g，含量92.5％(HPLC)，收率52.0％。
實施例7將實施例4得到的油狀物X 98.8g(326.5mmol)加入33％二甲胺醇溶液330ml、芐基三乙基氯化銨2g、碘化鉀50g，加熱至53±2℃反應(yīng)4.75小時。反應(yīng)結(jié)束后冷至室溫用二氯甲烷萃取3次，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，減壓蒸餾至有晶體析出。冷卻后過濾，用少量二氯甲烷洗滌濾餅，干燥得舒馬曲坦粗品52.8g，含量93.7％(HPLC)，收率51.3％。
實施例8將實施例5得到的油狀物X 100.8g(326.7mmol)加入40％二甲胺水溶液250ml、四丁基碘化銨2g、碘化鉀52.5g，加熱至47±2℃反應(yīng)4.25小時。反應(yīng)結(jié)束后冷至室溫用氯仿萃取3次，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，減壓蒸餾至有晶體析出。冷卻后過濾，用少量氯仿洗滌濾餅，干燥得舒馬曲坦粗品55.7g，含量93.1％(HPLC)，收率53.7％。
實施例9由實施例6得到的舒馬曲坦粗品54.3g加丙酮520ml，回流0.5小時，加入活性炭回流脫色1小時。趁熱過濾，濾液蒸去50％的溶劑，冷至0～5℃。過濾，用丙酮洗滌濾餅，65℃干燥得到46.2g舒馬曲坦精品，含量99.5％(HPLC)。
實施例10由實施例9得到的舒馬曲坦精品15g，加丙酮180ml，攪拌，加熱回流15分鐘。加入6.0g琥珀酸，繼續(xù)回流1小時。冷卻至10℃析晶1.5小時。過濾，65℃干燥得到19.5g琥珀酸舒馬曲坦。
實施例11由實施例9得到的舒馬曲坦精品15g，加甲醇180ml，攪拌，加熱回流15分鐘。加入6.0g琥珀酸，繼續(xù)回流1小時。冷卻至10℃析晶1.5小時。過濾，65℃干燥得到18.3g琥珀酸舒馬曲坦。
實施例12由實施例9得到的舒馬曲坦精品15g，加乙酸乙酯180ml，攪拌，加熱回流15分鐘。加入6.0g琥珀酸，繼續(xù)回流1小時。冷卻至10℃析晶1.5小時。過濾，65℃干燥得到19.8g琥珀酸舒馬曲坦。
權(quán)利要求
1.一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，以4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽為起始原料，其特征在于按以下步驟進行①由4-氯丁醛和偏重亞硫酸鈉水溶液反應(yīng)后過濾，干燥，制得4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉；②4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽和4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉在無機酸或有機酸催化劑存在下，加熱反應(yīng)后，用堿的溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至中性，用有機溶劑萃取得到3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺；③3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺加相轉(zhuǎn)移催化劑，與二甲胺反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)有機溶劑萃取得到舒馬曲坦粗品；④舒馬曲坦粗品用溶劑和活性炭脫色精制得到舒馬曲坦精品；⑤舒馬曲坦精品用溶劑加熱溶解，加入琥珀酸成鹽后析晶得到白色終產(chǎn)品琥珀酸舒馬曲坦。
2.按權(quán)利要求1所述一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟①中4-氯丁醛與偏重亞硫酸鈉的摩爾比為1∶1～1.2。
3.按權(quán)利要求1所述一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟①中的反應(yīng)溫度為10～35℃，反應(yīng)時間為0.5～1小時。
4.按權(quán)利要求1所述一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟②中的無機酸催化劑為稀硫酸或稀鹽酸，稀硝酸；有機酸催化劑為甲酸或乙酸，三氟乙酸的水溶液。
5.按權(quán)利要求1所述一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟②中的反應(yīng)溫度為55～70℃，反應(yīng)時間為2～3小時，反應(yīng)物的摩爾比為4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉∶酸催化劑＝1∶1～1.1∶1～4。
6.按權(quán)利要求1所述一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟②中堿的溶可為氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液，氨水溶液；萃取的有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，氯仿。
7.按權(quán)利要求1所述一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟③中的二甲胺為二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，濃度為30～40％，其加入的摩爾量為3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的6.5～7.5倍。
8.按權(quán)利要求1所述一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟③中的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨，四丁基碘化銨。
9.按權(quán)利要求1所述一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟③中的反應(yīng)溫度為45～55℃，反應(yīng)時間為4～5小時；萃取的溶劑為乙酸乙酯，二氯甲烷或氯仿。
10.按權(quán)利要求1所述一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，其特征在于所述步驟④和⑤中的溶劑為丙酮或乙酸乙酯，甲醇。
全文摘要
一種琥珀酸舒馬曲坦的制備方法，屬化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，主要按以下步驟進行①由4－氯丁醛和偏重亞硫酸鈉水溶液反應(yīng)后過濾，干燥，制得4－氯丁烷－1，1－二磺酸鈉；②4－肼基－N－甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽和4－氯丁烷－1，1－二磺酸鈉在無機酸或有機酸催化劑存在下，加熱反應(yīng)后，用堿的溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至中性，用有機溶劑萃取得到3－(2－氯乙基)－N－甲基－1H－吲哚－5－甲磺酰胺；③3－(2－氯乙基)－N－甲基－1H－吲哚－5－甲磺酰胺加相轉(zhuǎn)移催化劑，與二甲胺反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)萃取、脫色精制得到舒馬曲坦精品，再用溶劑加熱溶解，加入琥珀酸成鹽后析晶得到白色終產(chǎn)品琥珀酸舒馬曲坦。本發(fā)明工藝路線較短，操作簡單，收率高和成本低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號C07D209/00GK101092387SQ20071006958
公開日2007年12月26日 申請日期2007年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月17日
發(fā)明者陶偉峰, 石岳崚, 樊友斌, 呂建國, 鄧莉平 申請人:浙江蘇泊爾制藥有限公司