專利名稱：亞膦酰肽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物、生物分子和有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及亞膦酰肽及其制備方法。
背景技術(shù)：
亞膦酰肽是一類含有具有四面體結(jié)構(gòu)的氨基亞膦酸的多肽類化合物。由于其含有具有 四面體結(jié)構(gòu)的氨基亞膦酸可用于模擬酯鍵和酰胺鍵水解的過渡態(tài)，近年來廣泛用于酶抑制 劑研究(Moree， W. J.; van der Marel, G. A.; van Boom, J. H.; Liskamp, R. M. J. refra/^/tw 1993，伐 11055-11064)和抗寄生蟲藥物研究(Ravaschino, E. L.; Docampo， R.; Rodriguez, J. B. / Med CTzew. 2006， W， 426-435)。目前亞膦酰肽主要通過下列方法合成通過保護(hù)的氨基亞膦酸先制備氨基亞膦酰氯， 再與氨基酸酯或肽酯反應(yīng)合成(Moree， W. J.; van der Marel， G. A.; van Boom, J. H.; Lisk咖p， R. M. J. 旨a/2e" 1993，伐11055-11064; Mucha, A.; Kafarski, P.; Plenat， F.; Cristau, H.-丄re/r。Ae<*OTi 1994， 50， 12743-12754);通過保護(hù)的氨基亞膦酸與氨基酸酯或肽酯在縮合試劑存在下脫水合成 (Elhaddadi, M.; Jacquier, R.; Petrus， C.; Petrus， F. iViosp/wrus Sw//"r Si'"co" 1991, 63, 255-259);通過氨基 亞膦酸酯與氨基酸酯在酶催化下反應(yīng)合成(Natchev， I. A. re加/ie&o" 1991， 47， 1239-1248)。在上述這些方法中，都需要先合成氨基亞膦酸或其酯，而且產(chǎn)率或幾步的總產(chǎn)率都不 十分理想。因此，尋找有效的亞膦酰肽的合成方法對于膦酰肽的研究與應(yīng)用具有十分重要 的意義。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一類亞膦酰肽及其有效制備方法，其技術(shù)方案如下: 本發(fā)明涉及的亞膦酰肽具有如下通式結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 5</formula>
(1)式(l)中h、 k代表l 10的整數(shù)；m、 n、 p、 q = 0、 1、 2、 3、 4或5;R1、 f和W表示烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、環(huán)烷基烷基、芳烷基等；其中R1,W和RS可以相同，也可以不同<r4、 r5、 r6、 r7、 r8、 r9、 r10、 r11、 r12、 r13、 r14、 r15、 r"和r^7表示氨、烷基、 環(huán)烷基、芳基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、垸氧基烷基、二烷氨基烷基等，其中烷基、 垸氧基浣基和二烷氨基烷基中的烷基均可以為環(huán)狀；環(huán)垸基和芳基可以是駢環(huán)；芳基可以 是雜環(huán)芳基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基等；其中r4、 r5、 r6、 r7、 r8、 r9、 r10、 r11、 r12、 r13、 r"、 r15、 r16和r17 可以相同，也可以不同；R4和r5、 R6和r7、 r8和R9、 r"禾卩r11、 Ri2和r13、 r"禾qr15、 r"和r^還可以成環(huán)。上述的烷基一般指具有1 15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基等。優(yōu)選具有1 12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，特 別優(yōu)選具有1 10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，最優(yōu)選具有1 8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。上述的環(huán)烷基一般指具有3 15個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。上述的芳基一般指具有6 15個(gè)碳原子的芳基。優(yōu)選為苯基、取代苯基、l-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、取代萘基等。上述的烯基一般指具有2 15個(gè)碳原子的烯基。優(yōu)選為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊 烯基、己烯基、庚烯基等。上述的芳烷基一般指具有7 15個(gè)碳原子的芳垸基。優(yōu)選為苯甲基、取代苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、聯(lián)苯甲基、取代萘甲基、苯乙基、取代苯乙基、l-萘乙基、2-萘乙基、 聯(lián)苯乙基、取代萘乙基、苯丙基、取代苯丙基、l-萘丙基、2-萘丙基、聯(lián)苯丙基、取代萘 丙基、苯丁基、取代苯丁基、l-萘丁基、2-萘丁基、取代萘丁基、苯戊基、取代苯戊基、 l-萘戊基、2-萘戊基、取代萘戊基等。上述的環(huán)烷基烷基一般指具有4 15個(gè)碳原子的環(huán)狀垸基垸基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán) 丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基乙 基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基乙基、環(huán)辛基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基丙基、環(huán) 戊基丙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基丙基、環(huán)辛基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基丁基、環(huán)戊基丁 基、環(huán)己基丁基、環(huán)庚基丁基、環(huán)辛基丁基、環(huán)丙基戊基、環(huán)丁基戊基、環(huán)戊基戊基、環(huán) 己基戊基、環(huán)庚基戊基、環(huán)辛基戊基、環(huán)丙基己基、環(huán)丁基己基、環(huán)戊基己基、環(huán)己基己 基、環(huán)庚基己基、環(huán)辛基己基等，優(yōu)選環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲 基、環(huán)辛基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基乙基、環(huán)辛基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基丙基、環(huán)辛基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)戊基丁 基、環(huán)己基丁基、環(huán)庚基丁基、環(huán)辛基丁基。上述的烷氧基垸基一般指具有2 15個(gè)碳原子的垸氧基烷基。優(yōu)選為甲氧甲基、甲氧 乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、l-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、乙氧戊基、乙氧己基、丙氧甲基、 丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丙氧戊基、丙氧己基等。上述的二烷氨基垸基一般指具有3 15個(gè)碳原子的二垸氨基烷基。優(yōu)選為二甲氨甲基、 l-(二甲氨)乙基、2-(二甲氨基)乙基、l-(二甲氨基)丙基、2-(二甲氨基)丙基、2-(二甲氨基) 丙基、甲基乙基氨基甲基、l-(甲基乙基氨基)乙基、2-(甲基乙基氨基)乙基、l-(甲基乙基氨 基)丙基、2-(甲基乙基氨基)丙基、3-(甲基乙基氨基)丙基、l-(二乙氨基)乙基、2-(二乙氨基) 乙基、l-(二乙氨基)丙基、2-(二乙氨基)丙基、3-(二乙氨基)丙基、l-(二乙氨基)丁基、2-(二 乙氨基)丁基、3-(二乙氨基)丁基、4-(二乙氨基)丁基、l-(二乙氨基)戊基、2-(二乙氨基)戊基、 3-(二乙氨基)戊基、4-(二乙氨基)戊基、5-(二乙氨基)戊基、l-(二乙氨基)己基、2-(二乙氨基) 己基、3-(二乙氨基)己基、4-(二乙氨基)己基、5-(二乙氨基)己基、6-(二乙氨基)己基、二丙 氨基甲基、l-(二丙氨基)乙基、2-(二丙氨基)乙基、l-(二丙氨基)丙基、2-(二丙氨基)丙基、 3-(二丙氨基)丙基、l-(二丙氨基)丁基、2-(二丙氨基)丁基、3-(二丙氨基)丁基、4-(二丙氨基) 丁基、l-(二丙氨基)戊基、2-(二丙氨基)戊基、3-(二丙氨基)戊基、4-(二丙氨基)戊基、5-(二 丙氨基)戊基、l-(二丙氨基)己基、2-(二丙氨萄己基、3-(二丙氨基)己基、4-(二丙氨基)己基、 5-(二丙氨基)己基、6-(二丙氨萄己基、二丁基氨基甲基、二丁基氨基乙基、二丁基氨基丙 基、四氫吡咯-l-基甲基、H四氫吡咯小基)乙基、2-(四氫吡咯-l-基)乙基、l-(四氫吡咯-l-基)丙基、2-(四氫吡咯-l-基)丙基、3-(四氫吡咯-l-基)丙基、4-(四氫吡咯-l-基)丁基、哌啶-l-基甲基、l-(哌啶-l-基)乙基、2-(哌啶-l-基)乙基、l-(哌啶-l-基)丙基、2-(哌啶-l-基)丙基、 3-(哌啶-l-基)丙基、l-(哌啶-l-基)丁基、2-(哌啶-l-基)丁基、3-(哌啶-l-基)丁基、4-(哌啶-1-基)丁基等。h和k代表l 10的整數(shù)，優(yōu)選1~7，更優(yōu)選1~4。m、 n、 p和q代表0 5的整數(shù)，優(yōu)選0~4，更優(yōu)選0~3。R1、 W和W優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊 基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基 丙基、苯基、對甲苯基、對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、 乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、苯甲基、對甲基苯甲基、對氯苯甲基、對溴苯甲基、對氟苯甲基、對甲氧基苯甲基、苯乙 基、苯丙基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、 異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊 基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、苯基、對甲苯基、對氯苯基、對溴苯基、 對甲氧基苯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、苯甲基、對甲 基苯甲基、對氯苯甲基、對溴苯甲基、對甲氧基苯甲基、苯乙基，最優(yōu)選甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲 基、環(huán)己基甲基、苯基、對甲氧基苯基、烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、苯甲基、對甲氧 基苯甲基。R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 Rl2、 Ru、 R14、 R15、 1116和1117優(yōu)選氣、甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、 己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 庚基、環(huán)辛基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊 基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、苯基、對甲苯基、對氯苯基、對溴苯基、 對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、 戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、苯甲基、對甲基苯甲基、對氯苯甲基、對溴苯 甲基、對氟苯甲基、對甲氧基苯甲基、苯乙基、苯丙基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己 基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛 基、苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、 苯甲基、對甲基苯甲基、對氯苯甲基、對溴苯甲基、對甲氧基苯甲基、苯乙基，最優(yōu)選氫、 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、 己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 庚基、環(huán)辛基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊 烯基、苯甲基、對甲基苯甲基、對氯苯甲基、對溴苯甲基、對甲氧基苯甲基、苯乙基。 所述的亞膦酰肽，具體例如下列化合物la lk:la: h = k = 1, m = n = p = q = 0, Ri = Bn， R2 = R4 = Ph, R3=Et， R5 = R6 = R7=R8 = R9 =H;lb: h - k = 1, m = n = p = q - 0， R1 = Bn， R2 = Ph， R3=Et, R4 = 4-MePh， R5 = R6 = R7= lc: h-k-l,m-n-p-q-0,Ri-Bn,R2-Ph,R3-Et，R4-4陽ClPh,R5-R6-R7-R8=R9 = H;Id: h = k = 1, m = n = p = q = 0， Ri = Bn， R2 = Ph， R3=Et, R4 = "Pr， R5 = R6 = R7=R8 = R9 = H;le: h = k = 1， m = n = p = q = 0, Rl = Bn， R2 = Ph, R3=Et, R4 = 'Pr， R5 = R6 = R7=R8 = R9=H;If: h = k = 1， m = n = p = q = 0, R1 = Bn, R2 = Ph， R3=Et, R4 = Ph, R6 = Me, R5 = R7=R8 =R9 = H;lg: h = k = 1， m = n = p = q = 0, Ri = R8 = Bn, R2 = Ph， R3=Me, R4 = Ph, R5 = R6=R7 = R9 = H;lh: h = k = 1， m = n = q = 0， p = 1， R1 = Bn， R2 - Ph， R3=Et， R4 = Ph， R5 = R6=R7 = R8 =R9 = RI2 = R13 = H;li: h = k = 1, m " = q = 0, n = 1， R1 = Bn, R2 = Ph, R3=Et, R4 = Ph， R5 = R6=R7 = R8 =lj: h = 2， k = 1， m = n = p = q = 0， Ri = Bn， R2 = Ph， R3=Et, R4 = Ph, R5 - R6=R7 = R8 = R9 = H;lk: h = 1, k = 2， m = n = p = q = 0， Ri = Bn， R2 = Ph, R3=Et， R4 = Ph, R5 = R6=R7 = R8 = R9 = H。上述亞膦酰肽的制備方法如下<formula>formula see original document page 9</formula>(1)反應(yīng)步驟<formula>formula see original document page 9</formula>(1)將氨基酸酰胺或肽酰胺、醛或酮、烷基或芳基二氯化膦溶解于有機(jī)溶劑中攪拌反應(yīng)6小時(shí)以上；
(2)向反應(yīng)混合物中先加入堿，再加入氨基酸酯或肽酯或它們的鹽，繼續(xù)攪拌反應(yīng) 得到亞膦酰肽。
上述的制備方法，所述原料氨基酸酰胺或肽酰胺、醛或酮、垸基或芳基二氯化膦，以 及氨基酸酯或肽酯均可以通過公開的商業(yè)市場渠道購買到，還可以通過文獻(xiàn)報(bào)道的合成方
法制備。
上述的制備方法，當(dāng)所用的氨基酸酰胺、肽酰胺、氨基酸酯或肽酯為光活性時(shí)，能用 來制備具有一定光活性的亞膦酰肽。
上述的制備方法，步驟(1)通常是在-20 100。C攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間以12小時(shí) 6 天為佳。
上述的制備方法，步驟(2)中所述原料氨基酸酯或肽酯通常為氨基酸或肽與含有1~12 個(gè)碳原子的醇或酚形成的酯。
上述的制備方法，步驟(2)中所述原料氨基酸酯或肽酯的鹽，可以是它們的鹽酸鹽、 硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽，苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
上述的制備方法，步驟(2)中堿用來中和反應(yīng)中產(chǎn)生的氯化氫，其可以為各種有機(jī) 堿或無機(jī)堿，其中有機(jī)堿包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三苯 基胺、三芐基胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基四氫吡咯、N-甲基哌啶、吡啶、 喹啉、異喹啉等；無機(jī)堿包括無水碳酸鈉、無水碳酸鋰、無水碳酸鉀、無水碳酸銫、無水 碳酸氫鈉、無水碳酸氫鋰、無水碳酸氫鉀、無水碳酸氫銫等。
上述的制備方法，所用的溶劑為常用有機(jī)溶劑，如乙腈、丙腈、苯甲腈、苯、甲苯、 二甲苯、乙苯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果
本發(fā)明提供的亞膦酰肽因其生物活性具有潛在的藥用價(jià)值，可以作為藥物、酶抑制劑、 抗菌劑、制備抗體酶的半抗原等，易于制備，原料易得。
本發(fā)明提供的制備亞膦酰肽方法，以簡單易得的氨基酸酰胺或肽酰胺、醛或酮、烷 基或芳基二氯化膦以及氨基酸酯或肽酯為原料，這些原料可以通過公開的商業(yè)市場渠道購 買到或按文獻(xiàn)報(bào)道的已知方法來制備，將氨基酸酰胺或肽酰胺、醛或酮和烷基或芳基二氯 化膦反應(yīng)，然后用,酸酯或肽酯氮解得到亞膦酰肽。該方法的特點(diǎn)是在制備亞膦酰肽的 同時(shí)合成氨基亞膦酸，是一種匯聚式的合成方法，因此，比已有制備方法更有效和簡便，并且，當(dāng)所用的氨基酸酰胺、肽酰胺、氨基酸酯或肽酯為光活性時(shí)，該方法可以方便地制 備具有一定光學(xué)活性的亞膦酰肽。，
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述實(shí)施例的范
圍之中。
N-N-[N-芐氧幾基甘氨酰澳基-苯基-苯甲基亞勝載甘氨酸乙酯(ia)的制備
將N-芐氧羰基甘氨酰胺(624 mg, 3 mmol)和苯甲醛(371 mg, 3.5 mmol)溶解在10 mL千燥 的乙腈中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加如苯基二氯化膦(0.48mL， 0.623 g, 3.5 mmol),反應(yīng)混合物 在室溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，加入乙基二異丙基胺(1.298，1011111101)，攪拌10分鐘后再加入甘 氨酸乙酯(618mg，6mmol)的乙腈溶液(5mL)，反應(yīng)混合物再在室溫下攪拌反應(yīng)l天。蒸除 溶劑后，殘余物用乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸氫鈉，飽和鹽水、0.1 mol/L檸搛酸溶液， 飽和鹽水洗漆2 5次，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得到產(chǎn)物，產(chǎn)率67%，用乙酸乙酯和 乙醚混和溶劑重結(jié)晶可以得到無色晶體產(chǎn)物，熔點(diǎn)179 18O.50C。 IR(KBr)v(cm"): 1724 (C=0), 1743 (C=0), 1673 (OO) , 1237 (P=0);NMR (300 MHz, CDC13) S: 1.15 (t,■/= 7.2 Hz， 3H), 3.29 (d, /= 6.3 Hz, 2H)， 3.52 (d, >/= 6.3 Hz， IH)， 3.72 - 3.98 (m, 2H), 4.06 (q， 《/= 7.2 Hz， 2H)， 5.00 (s, 2H), 5.80 (t, /= 10.5 Hz, IH)， 6.04 (s， IH)， 7.28 - 7.62 (m， 15H)， 9.09 ((!，>/= 8.1 Hz, 1H); 13C NMR (75.5 MHz， CDC13) S: 13.9,41.4,44.0， 53.1 (d, & = 99.3 Hz), 61.4， 66.6,127.5,127.9， 128.0， 128.3,128.7， 128.8,129.2,132.1, 132.3， 132.8， 134.7,136.3， 156.1, 169.0, 170.8; 31PNMR (121.5 MHz, CDC13) S: 30.6.
N-pV-N-^^Wi綦甘無醮沐基-苯基-對甲苯甲基亞膦酰l甘氨酸乙酯(lb)的制備<formula>formula see original document page 11</formula>實(shí)施例
實(shí)施例按實(shí)施例一中描述的方法，用N-芐氧羰基甘氨酰胺、對甲基苯甲醛、苯基二氯化膦和 甘氨酸乙酯為原料得到N- [N-[N-芐氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-對甲苯甲基亞膦酰]甘氨酸 乙酯，無色晶體，熔點(diǎn)159 161°C，產(chǎn)率70%。 IR(KBr)v(cm"): 1746(C=0)，1724(C=0)， 1675 (C=0)， 1239 (P=0); !H NMR (300 MHz, CDC13) S: 1.14 ({， /= 7.2 Hz， 3H)， 2.34 (s, 3H), 3.29 (t， /= 6.9 Hz， 3H)， 3.40 - 3.50 (m, IH)， 3.70 — 3.94 (m, 2H), 4.04 (q, /= 7.2 Hz 2H)， 4.95 ((!， /= 11.7 Hz, 1H in CH2)， 5.00 (d， J= 11.7 Hz, 1H in CH2)， 5.72 10.5 Hz， IH)， 6.06 (d,
/ = 4.5 Hz， 1H); 7.09 - 7.91 (m, 14H)， 9.01 (d, /= 2.4 Hz， 1H); 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) S: 13.9, 21.1， 41.4， 44.0, 52.7 (d， Jp-c = 100.0 Hz), 61.3, 66.5， 127.8， 128.3, 128.6， 128.7， 129.3, 129.5， 131.6， 132.2, 132.3， 132.6， 136.3, 138.1， 156.0, 168.8 (d， Jp-c = 7.1 Hz)， 170.7; 31PNMR (121.5 MHz, CDC13) S: 30.3.
N-PHN-,氧羰基甘氨酰銜基-苯條對氯苯甲基亞膦號l甘氨酸乙酯(lc)的制備 <formula>formula see original document page 12</formula>按實(shí)施例一中描述的方法，用N-芐氧羰基甘氨酰胺、對氯苯甲醛、苯基二氯化膦和甘 氨酸乙酯為原料得到N-[N-[N-芐氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-對氯苯甲基亞膦酰]甘氨酸乙 酯，無色晶體，熔點(diǎn)176 177 °C，產(chǎn)率65%。IR(KBr) v (cm"): 1737(C=0)， 1721 (OO), 1677 (C=0), 1180 (P=0); 'H NMR (300 MHz, CDC13) S: 1.14 (t， J= 7.2 Hz, 3H), 3.31 (d， ■/= 6.0 Hz， 2H)， 3.69 - 3.95 (m， 3H), 4.04 (q, /= 6.9 Hz, 2H), 4.99 (s， 2H)， 5.80 (t, /= 10.5 Hz， IH)， 6.06 (s,
1H), 7.20 - 7.86 (m， 14H)， 9.08 (d， ■/= 7.5 Hz， 1H); 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) S: 13.9,41.5, 44.0， 52.4 (d， Jp-c = 99.9 Hz)， 61.5， 66.6, 127.6， 128.0， 128.4， 128.7， 130.0， 130.1， 131.9， 132.0， 132.8， 133.3， 134.2， 136.3， 156.2,169.1,170.7;31PNMR (121.5 MHz, CDC13) 5: 31.2.
實(shí)施例三按實(shí)施例一中描述的方法，用N-芐氧羰基甘氨酰胺、丁醛、苯基二氯化膦和甘氨酸乙 酯為原料得到N-[N-[N-芐氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-丙基亞膦酰]甘氨酸乙酯，無色晶體， 熔點(diǎn)126 130 0C，產(chǎn)率69%。 IR (KBr) v (cm"): 1737 (C=0), 1677 (C=0)， 1240 (P=0); NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0.76 (t， ■/= 6.6 Hz, 3H)， U3 (t， J= 6.9 Hz， 3H)， 1.34 (m, 2H), 1.79 (m， 1H), 3.40(m， 1H), 3.55 (m, 1H), 3.69 — 3.85 (m, 2H), 4.05 (q，J: 8.1 Hz， 2H), 4.18 (m， 1H)， 4.42 (m, 1H)， 4,96 (s, 1H), 6.02 (s， 1H), 7.23 - 7.44 (m， IOH)， 7.69 (t, ■/= 7.5 Hz，lH); 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) 5: 13.4 14.0， 19.2 (d， JP<: = 12.5 Hz), 29.7， 41.4, 44.3, 48.2 (d， Jp《=101.3 Hz)， 61.3, 66.8， 127.8, 128.0, 128.4， 128.5， 132.3, 132.5， 132.7, 136.1， 156.4， 169.7， 171.0; 31P 麗R (121.5 MHz， CDC13) 5: 35.3.
實(shí)施例五
N-[N-[N-芐氧羰基甘氨酰，氮基-苯基-異丙基亞膦酰甘氨酸乙酯(le)的制備
按實(shí)施例一中描述的方法，用N-芐氧羰基甘氨酰胺、異丁醛、苯基二氯化膦和甘氨酸 乙酯為原料得到N-[N-[N-芐氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-異丙基亞膦酰]甘氨酸乙酯，無色晶 體，熔點(diǎn)160 162。C，產(chǎn)率69%。 IR (KBr)v (cm"): 1732(00)， 1662(00)， 1203 (P=0);
畫R (300 MHz， CDC13) S: 0.85 (d， 《/= 6.6 Hz， 3H), 0.96 (d， /= 6.3 Hz， 3H)， 1.24 (t， /= 7.2 Hz, 3H)， 2.37 (m， 1H), 3.42 — 3.53 (m， 1H) ，3.61—3.94 (m，3H) ，3.94 — 4.04 (m, 1H) ,4.51 (q, Hz, 2H), 5.08 (s, IH)， 5.93 (s， 1H), 7.15 - 7.52 (m, 11H), 7.79 (t, /= 7.5 Hz， 1H); 13C NMR (75.5 MHz， CDC13) 5: 14.0,17.9， 21.2 (d， Jp-c = 10.8 Hz)， 28.0， 41.4， 44.4， 52.9 (d， Jp-c = 101.7 Hz)， 61.4, 67.0, 127.9, 128.1, 128.4, 128.6， 130.0， 132.4， 136.1， 156.5, 169.7， 170.9 ;31P NMR (121.5 MHz， CDC13) S: 33.8.
13
實(shí)施例四
N4N-N-芐氧羰基甘氮號銜基-苯基-丙基亞勝酸!甘氨酸乙酯(id)的制備實(shí)施例六
N-N-N-芐氧羰基丙氮酰J氨基-苯基-苯甲基亞膦酰l甘氮酸乙酯(If)的制備
按實(shí)施例一中描述的方法，用N-芐氧羰基丙氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和甘氨酸 乙酯為原料得到N-[N-[N-芐氧羰基丙氨酰]氨基-苯基-苯甲基亞膦酰]甘氨酸乙酯，無色晶 體，熔點(diǎn)180 182°C，產(chǎn)率64%。 IR (KBr)v (cm-1): 1732(00)， 1717 (C=0), 1657(00),
1194 (PO); & NMR (300 MHz， CDC13) 5: 0.97 (d, /= 6.9 Hz, 3H)， 1.14 (t， /= 6.9 Hz， 3H)， 3.29 (m， 2H)， 3.50 (m， 1H)， 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (t， / = 6.9 Hz, 1H)， 4.93 (d， J = 12.0 Hz, 1H in CH2), 5.00 (d, 12.0 Hz， 1H in CH2), 5.73 (t, J= 10.8 Hz， 1H)， 5.90 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.92 (m， 15H), 8.81 (d, J- 6.6 Hz， 1H); 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) S: 14.0， 19.5, 41.3， 50.1, 52.9 (d, Jp-c = 96.9 Hz), 61.4, 66.5, 127.9, 128.3, 128.6, 128.7, 128.8, 132.1, 132.2， 132.6, 134.6, 136.4, 155.5, 170.8, 172.4; 31P NMR (121.5 MHz， CDC13)S: 30.4.
N-N-N-芐氧羰基甘氤號銜基-苯基-苯甲基亞瞵酰l-L-苯丙氨酸甲酯(lg)的制備
按實(shí)施例一中描述的方法，用N-芐氧羰基甘氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和L-苯 丙氨酸甲酯為原料得到N-[N-[N-芐氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亞膦酰]-L-苯丙氨酸 甲酯，無色晶體，熔點(diǎn)179 182°C，產(chǎn)率68%。 IR(KBr)v(cm"): 1721 (C=0)， 1672 (CO)， 1192 (P=0); 'H NMR (300 MHz, CDC13) S: 2.64 — 2.84 (m, 2H), 3.48 (s， 3H), 3.67 (m， 2H), 3.79 — 3.86 (m, 2H)， 4.99 (s， 2H), 5.60 (t, /= 15.9 Hz 1H), 5.57 — 5.81 (m， 2H)， 6.67 - 7.88 (m， 20H)， 8.84 (d， /= 6.0 Hz,lH); 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) S: 40.6, 44.0， 51.9, 52.5(d， A-c = 102.4 Hz)， 54.2，, 66.6, 126.5， 126.7， 126.9， 127.9， 128.3, 128.6， 128.9， 129.2， 129.4， 132.0,
132.1， 132.3， 132.5， 134.6， 135.7, 136.4, 156.1, 168.9, 172.9; 31P NMR (121.5 MHz, CDC13): S 30.2.
實(shí)施例七實(shí)施例八
N-N-N-N-芐氧羰基甘氨酰傻基-苯基-苯甲基亞膦銜甘氨酰l甘氨酸乙酯(lh)的制備
H ^0 H 兒
O人 O
按實(shí)施例一中描述的方法，用N-芐氧羰基甘氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和甘氨酰 甘氨酸乙酯為原料得到N-[N- [N- [N-芐氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亞膦酰]甘氨酰] 甘氨酸乙酯，無色晶體，熔點(diǎn)165 167°C，產(chǎn)率51%。 IR(KBr)v(cm"): 1717(C-0), 1699 (C-O)， 1655 (C-O)， 1181 (P=0); ^ NMR (300 MHz， CDC13): S 1.20 (t, J= 7.2 Hz， 3H)， 3.21 (m， 1H)， 3.37 (m, 1H), 3.70 - 3.80 (m， 3H)， 3.82 — 4.00 (m, 3H)， 4.10 (q， J= 6.9 Hz, 2H)， 4.98 (s, 2H)， 5.79 (t, ■/= 7.5 Hz， 1H)， 5.87 (s, 1H), 7.14 7.62 (m， 15H)， 7.84 (m, 2H); 13C NMR (75.5 MHz， CDC13): S 14.0， 41.1， 42.8， 44.0, 53.3 (d， Jp—c = 97.5 Hz)， 61.3, 66.7, 126.6， 127.8， 128.0， 128.4， 128.7， 128.8, 131.8， 131.9， 132.8, 134.6, 156.2， 168.7, 169.6， 170.2; 31P NMR (121.5 MHz, CDC13): S 32.4.
實(shí)施例九
N-N-N-lN-芐氧羰基甘氮截l甘氨酰銜基-苯基-苯甲基亞膦和甘氨酸乙酯(li)的制備
按實(shí)施例一中描述的方法，用N-[N-芐氧羰基甘氨酰]甘氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化 膦和甘氨酸乙酯為原料得到N-[N-[N-[N-芐氧羰基甘氨酰]甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亞膦酰] 甘氨酸乙酯，無色晶體，熔點(diǎn)159 163 °C，產(chǎn)率54%。 IR (KBr) v (cm—1): 1737 (OO), 1673(C=0)， 1241 (P=0); !H NMR (300 MHz， CDC13) S: 1.14 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.34 (m， 2H)， 3.85 - 4.02 (m， 5H)， 4.08 (q, /= 6.9 Hz， 2H)， 5.08 (s， 2H)， 5.64 (t, /= 10.5 Hz， 1H), 6.H (s, IH)， 7.12 - 7.71 (m, 15H)， 8.71 (s, 2H); 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) S: 13.9， 41.3， 42.7， 44.1， 58.3 (d, A《=彌.l Hz), 61.3， 66.7， 127.9 128.1， 128.3， 128.5, 128.7, 132.1, 132.5, 134.6, 136.5, 156.7, 168.7,169.6, 171.0; 31P NMR (121.5 MHz， CDC13) 5:31.6.實(shí)施例十
N-N4N-,氧羰基力-丙氣銜氨基-苯基-苯甲基亞勝銜甘氨酸乙酯(lj)的制備
按實(shí)施例一中描述的方法，用N-芐氧羰基-(3-丙氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和甘 氨酸乙酯為原料得到N-[N-[N-芐氧羰基-p-丙氨酰]氨基-苯基-苯甲基亞膦酰]甘氨酸乙酯， 無色晶體，熔點(diǎn)160~162°C，產(chǎn)率60%。 IR(KBr)v(cm"): 1747(C=0)， 1702 (C-O)， 1662 (C=0), 1236 (P=0); NMR (300 MHz, CDC13) S: 1.15 (t, ■/= 7.2 Hz， 3H), 2.33 (m， 2H), 3.26 一 3.82 (m, 5H), 4.06 (d， / = 6.9 Hz, 2H), 5.00 (s， 2H)， 5.59 (s, IH)， 5.72 (t， J = 9.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.88(m, 15H)， 8,39 (d， J= 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (75.5 MHz, CDC13) S: 14.0， 35.4, 37.3， 41.4, 53.1 (d，Jp-c = 99.3 Hz)， 61.6， 66.3, 127.9, 128.3， 128.5， 128.6， 128.7, 128.9, 132.2, 132.3， 132.8， 134.5,136.6,156.2， 170.8,171.4; 31P NMR (121.5 MHz, CDC13) S: 30.7.
實(shí)施例i^一
N-lN-N-芐氧羰基甘氨醮澳基-苯基-苯甲基亞膦酰l-P-丙氨酸乙酯(lk)的制備
按實(shí)施例一中描述的方法，用N-芐氧羰基甘氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和P-丙氨 酸乙酯為原料得到N-[N-[N-芐氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亞膦酰]-(3-丙氨酸乙酯，無 色晶體，熔點(diǎn)165 167 0C,產(chǎn)率69%。 IR (KBr) v (cm-1): 1723 (C=0), 1672 (OO)， 1178 (P-O); tHNMR (300 MHz, CDC13) 5: 1.15 (t， /= 7.2 Hz， 3H)， 2.19 (m， 2H), 2.81 (m， 2H), 3.41 ((!，《/= 8.1 Hz, 1H), 3.67 — 3.97 (m, 2H), 4.01 (q, /= 7.2 Hz， 2H) 4.98 (s， 2H)， 5.65 (t， ■/= 10.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.25 - 7.91 (m, 15H), 9.01 ((!， /= 6.3 Hz， 1H); 13C NMR (75.5 MHz, CDC13): 5 14.0， 35.9， 36.0， 44.0， 53.0 (d， Jp-c = 100.0 Hz), 60.5， 66.6,127.9， 128.3， 128.6,128.7, 1288， 129.7, 132.2, 132.3, 132.6, 134.9， 136.3， 156.0 168.8, 172.0; 31P NMR (121.5 MHz， CDC13): 5 30.8.實(shí)施例十二N-N-[N-lN-節(jié)氧羰基甘氨酰傻基-苯基-苯甲基亞膦酰l甘氨酰l甘氨酸乙酯(lh)的制備按實(shí)施例一中描述的方法，用N-芐氧羰基甘氨酰胺、苯甲醛、苯基二氯化膦和甘氨酰 甘氨酸乙酯鹽酸鹽為原料得到N-[N-[N-[N-芐氧羰基甘氨酰]氨基-苯基-苯甲基亞膦酰]甘 氨酰]甘氨酸乙酯，無色晶體，熔點(diǎn)165 167°C，產(chǎn)率28%。
權(quán)利要求
1. 一類亞膦酰肽，其結(jié)構(gòu)通式如下id="icf0001" file="A2007100865980002C1.gif" wi="114" he="30" top= "36" left = "40" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式(1)中h、k代表1～10的整數(shù)；m、n、p、q＝0、1、2、3、4或5；R1、R2和R3相同或不同，代表烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、環(huán)烷基烷基、芳烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17相同或不同，表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、二烷氨基烷基，其中R4和R5、R6和R7、R8和R9、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R16和R17相互獨(dú)立或成環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述的亞膦酰肽，其特征在于，所述亞膦酰肽選自下列化合物la lk中的一種la: h = k=l， m = n = p = q-0， R、Bn， R2 = R4 = Ph, R3=Et， R5 = R6 = R7—_k 一 k 一 irl;lb: h = k=l， m = n-p = q = 0， R1 = Bn， R2 = Ph， R3=Et， R4 = 4-MePh， R5 =R6 = R7=R8 = R9-H; lc: h = k=l， m = n = p = q = 0, R、Bn， R2-Ph， R3=Et， R4 = 4-ClPh， R5 = R6=R7=R8 = R9 = H;Id: h = k=l， m-n-p = q = 0， R"Bn， R2 = Ph， R3=Et， R4 = "Pr， R5 = R6 = R7=R8 = R9 = H;le: h = k=l， m = n-p = q = 0， R^Bn, R2 = Ph, R3=Et， R4 = 'Pr， R5 = R6 =R7 — 一 p9 — w 一 JK_ — K — n;If: h = k=l， m = n-p = q = 0， R^Bn， R2 = Ph， R3=Et， R4 = Ph， R6 = Me，R5 = R7 = R8 = R9 = H;lg: h = k=l， m = n = p = q = 0， R^R8-Bn， R2 = Ph， R3=Me, R4 = Ph， R5 = R6=R7 = R9 = H;lh: h = k=l, m-n-q-O， p=l， R1=Bn， R2 = Ph， R3=Et, R4 = Ph， R5 = R6=R7 = R8 = R9 = R12=R13 = H;li: h = k=l， m = p = q = 0， n=l, R'-Bn, R2 = Ph, R3=Et， R4 = Ph， R5 = R6=R7 = R8 = R9 = R'o:R11 = H;lj: h = 2， k=l， m = n = p = q = 0, R1 = Bn， R2 = Ph, R3=Et， R4 = Ph， R5 = R6=R7 = R8 = R9 = H;lk: h=l， k = 2， m = n = p = q = 0， R1=Bn， R2 = Ph， R3=Et, R4 = Ph, R5 = R6 =R7 = R8 = R9 = h。
3.權(quán)利要求1所述的亞膦酰肽的制備方法，依次包括以下步驟 (1)將式(2)所示的氨基酸酰胺或肽酰胺、式(3)所示的醛或酮、以及烷基或芳基二氯化膦repcb溶解于有機(jī)溶劑中攪拌反應(yīng)6小時(shí)以上；<formula>formula see original document page 3</formula>(2) (3) (2)向反應(yīng)混合物中先加入堿，再加入式(4)所示的氨基酸酯或肽酯，或者是氨基酸酯或肽酯的鹽，繼續(xù)攪拌反應(yīng)得到亞膦酰肽；(4)其中h、 k代表l 10的整數(shù)；m、 n、 p、 q = 0、 1、 2、 3、 4或5; R1、 112和 RS相同或不同，代表烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、環(huán)垸基垸基、芳垸基；R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R"和R"相同或不同，表示氫、 烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、芳垸基、環(huán)垸基垸基、烷氧基垸基、二烷氨基烷基， 其中的R4和R5、 R6和R7、 R8和R9、 RW禾nR11、 1112和1113、 R"禾卩R15、 R"和R17 相互獨(dú)立或成環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述氮基酸酰胺、肽酰胺、 酸酯或駄酯為光活性化合物。
5. 如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)是在-20 100。C 攪拌反應(yīng)12小時(shí) 6天。
6. 如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的氨基酸酯 或肽酯是氨基酸或肽與含有1~12個(gè)碳原子的醇或酚形成的酯。
7. 如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述氨基酸酯或 肽酯的鹽選自氨基酸酯或肽酯的鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽， 苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
8. 如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所用的堿選自 三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三苯基胺、三芐基胺、乙 基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基四氫吡咯、N-甲基哌啶、吡啶、喹啉、異 喹啉、無水碳酸鈉、無水碳酸鋰、無水碳酸鉀、無水碳酸銫、無水碳酸氫鈉、無 水碳酸氫鋰、無水碳酸氫鉀、無水碳酸氫銫。
9. 如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自乙腈、丙 腈、苯甲腈、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲垸、 氯仿。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類亞膦酰肽及其制備方法。該亞膦酰肽的結(jié)構(gòu)如式(1)所示，可以作為藥物、酶抑制劑、抗菌劑、制備抗體酶的半抗原等。通過氨基酸酰胺或肽酰胺、醛或酮、烷基或芳基二氯化膦三種物質(zhì)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)一段時(shí)間后，在堿的存在下向反應(yīng)混合物中加入氨基酸酯或肽酯或它們的鹽直接進(jìn)行氨解得到亞膦酰肽。該方法原料簡單易得，在制備亞膦酰肽的同時(shí)合成氨基亞膦酸，是一種匯聚式的合成方法，工藝簡單，合成效率高，并可用于光學(xué)活性亞膦酰肽的制備。
文檔編號C07F9/00GK101265273SQ200710086598
公開日2008年9月17日 申請日期2007年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月16日
發(fā)明者李伯男, 杜大明, 蔡述宗, 許家喜 申請人:北京大學(xué)