專利名稱：二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體技術(shù)中使用的新輔料二脂肪酰磷脂酰乙醇 胺的制備方法。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體最初是由英國學(xué)者Bangham將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀 察時(shí)發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中形成多層囊泡，每層均為脂質(zhì)的雙分子 層，后來將這種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊稱為脂質(zhì)體。1971 年英國萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體。從此脂質(zhì)體作為一種靶 向給藥系統(tǒng)新劑型，開始引起全世界的關(guān)注。磷脂在脂質(zhì)體技術(shù)中起著重要作用，磷脂包括天然磷脂與合成磷 脂。二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I )屬于合成磷脂一種，其中式(I ) 化合物中的RCOO表示飽和脂肪酸，其中R為Cu、 C13、 C15、 <:17的垸基。 目前已經(jīng)成為脂質(zhì)體技術(shù)中應(yīng)用的新輔料。在現(xiàn)有的合成I的路線中， 都是采用Eibl，H.的合成方法，先合成異亞丙基甘油醇(II)，然后與 氯化芐反應(yīng)，在分子中引入芐基，再脫丙酮保護(hù)，生成3 —芐基甘油醇 (III)。隨后進(jìn)行酯化反應(yīng)得到3 —芐基二脂肪酰甘油酯(IV)。氫解 脫芐后得到二脂肪酰甘油酯(V)，最后與三氯氧磷、乙醇胺反應(yīng)， 水解開環(huán)得到化合物I。<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
在由式(II)化合物合成式(III)化合物反應(yīng)時(shí)，在文獻(xiàn) Eibl,H.(Chem.Phys丄ipiod. 41.1986.53-63)方法中，采用叔丁醇/叔丁醇鉀 體系，不僅需要加熱回流，還需使用強(qiáng)堿催化，致使反應(yīng)條件不溫和， 而在Bemard T.Golding.(Communications.6.1977.423-424)進(jìn)行芐基保護(hù) 的方法中，采用氫氧化鈉水溶液加熱至100度，并且劇烈攪拌，同時(shí)還 需加入相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三丁基溴化胺，這就使得反應(yīng)不僅處于高溫， 還必須加入相轉(zhuǎn)移催化劑才能進(jìn)行，導(dǎo)致反應(yīng)條件更為復(fù)雜，原料成 本增加，并且該方法收率很低。在式(m)化合物合成式(iv)化合物的方法中，文獻(xiàn)方法Eiw，H (Synthesis of lipiod phospholipids 58.623-632)采用四氯化碳做溶劑 與脂肪酸進(jìn)行酯化反應(yīng)，這個(gè)方法的嚴(yán)重不足是，因?yàn)樗穆然季哂?很大毒性，極易導(dǎo)致人體致癌，屬于藥品生產(chǎn)中禁止或嚴(yán)格限制的溶 劑。而在Bemard (Communication. 11.1979. 939-941 )方法中，酯化反 應(yīng)一種采用二氯甲烷/吡啶體系，加熱回流24小時(shí)，另一種采用氯仿/吡 啶體系，室溫反應(yīng)6天，這兩種方法也存在著反應(yīng)條件繁瑣，副反應(yīng)多 且副產(chǎn)物多不易處理，反應(yīng)時(shí)間長，該方法成本太高，不能用于生產(chǎn)。 而在氫解脫芐反應(yīng)中，反應(yīng)所需的溶劑需要提前干燥處理，操作繁瑣， 不利于工業(yè)化生產(chǎn)。由式(V)化合物合成式(I )化合物的方法有兩種，在 (Proc.Natl.Acad.Sci.USA.vol.75.1978.4074-4077)文獻(xiàn)中， 一種方法是 采用三步反應(yīng)，式(V)化合物先與三氯氧磷反應(yīng)生成磷酰二氯，然 后與乙醇胺反應(yīng)生成環(huán)狀物，最后水解開環(huán)得到式(I )化合物。另 一種方法是采用四步反應(yīng)，也是首先與三氯氧磷反應(yīng)生成磷酰二氯， 隨后與乙二醇反應(yīng)，得到的化合物再與溴化鋰反應(yīng)，生成磷脂酸溴化 酯，最后與氨水反應(yīng)得到式(I )化合物。這兩種方法都存在反應(yīng)繁瑣，步驟太多等不足之處(發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的反應(yīng)條件復(fù)雜、操作繁瑣、收 率低、所用溶劑毒性大等不足之處，提供一種化合物二脂肪酰磷脂酰 乙醇胺(I )新的制備方法。本發(fā)明提供的技術(shù)方案是 (1)在丙酮溶劑中，在氯化鋅存在的條件下，起始原料D —甘 露醇與丙酮加熱反應(yīng)，反應(yīng)生成異亞丙基甘露醇。反應(yīng)式為<formula>formula see original document page 8</formula>在反應(yīng)過程中，先將氯化鋅加入在丙酮溶液中，加熱回流30分鐘， 然后加入D-甘露醇再反應(yīng)2小時(shí)，D-甘露醇、氯化鋅和丙酮最佳體積 比為1: 1.1 2: 4 10,反應(yīng)完畢后，萃取，干燥，過濾，減壓濃縮 得到異亞丙基甘露醇。(2)然后將異亞丙基甘露醇溶解在低級(jí)醇甲醇、乙醇或者異丙 醇中，與高碘酸鈉水溶液發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物在上述低級(jí)醇溶液中,再與硼氫化鈉發(fā)生還原反應(yīng)，生成式(II)化合物，反應(yīng)式為<formula>formula see original document page 8</formula>先將高碘酸鈉溶于水中，高碘酸鈉與水的質(zhì)量體積比例為i:3 50，以l:5 30為最好，然后將溶于低級(jí)醇甲醇、乙醇或異丙醇的異 亞丙基甘露醇溶液與高碘酸鈉水溶液反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在0 40度， 一般反應(yīng)時(shí)間20 120分鐘即可完全，然后加入低級(jí)醇甲醇、乙醇或異丙醇，低級(jí)醇與水的比例以l :0.5 3最好，過濾，濾液與硼氫化鈉 反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在0 60度， 一般反應(yīng)時(shí)間10 50分鐘即可完全， 然后萃取，干燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品再經(jīng)過減壓蒸餾得 到式(II)化合物。其中異亞丙基甘露醇與高碘酸鈉、硼氫化鈉的摩 爾比為1 : 1.2 5 : 2.1 12，最佳摩爾比為1 : 1.5 3 : 2.2 8。(3)在無機(jī)堿條件下，將式(II)化合物溶于極性有機(jī)溶劑中，與鹵化芐反應(yīng)，生成的芐基產(chǎn)物，然后芐基產(chǎn)物在甲醇、異丙醇或者 四氫呋喃溶液中，與鹽酸或者硫酸反應(yīng)，得到式(ni)化合物。反應(yīng)式為HO —-CH20Bn I~CH20Bn ~CH20H以乙腈、二甲基亞砜、二乙基亞砜或者甲基乙基亞砜做有機(jī)溶劑， 加入式(II)化合物、鹵化芐、無機(jī)堿，在一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)，溫 度范圍在-10 100度之間，最佳范圍是0 60度。反應(yīng)時(shí)間為1 10小 時(shí)，以2 6小時(shí)為反應(yīng)最佳時(shí)間。催化用的無機(jī)堿選用氫氧化鉀、氫 氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等，其中優(yōu)選氫氧化 鉀、氫氧化鈉。鹵化芐選自氯化芐、溴化芐。式(II)化合物、鹵化芐、無機(jī)堿、有機(jī)溶劑的摩爾體積比為i.o : i.H.o : o.5 8.o : 6.o 50，其中優(yōu)選比為i.o : i.i 3.o : i.o 5.o : io 40。用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚或者甲基叔丁基醚 萃取，減壓濃縮，得到的液體在有機(jī)溶劑甲醇、異丙醇或者四氫呋喃，與鹽酸或者硫酸反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間0.5 4小時(shí)，以0.5 2小時(shí)最好。其中式(n)化合物與甲醇、異丙醇或者四氫呋喃以及酸的體積比以i: io 40:5 8最好。反應(yīng)完成后，用石油醚、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或者氯仿萃取，干燥，過濾，濃縮后得到式(m)化合物。本方法 操作簡(jiǎn)單，采用無機(jī)堿，使后處理更為簡(jiǎn)便，濃縮后的液體不需進(jìn)一 步精制，即可直接用于下一步反應(yīng)。(4) 在有機(jī)溶劑中，式(III)化合物、脂肪酸、脫水劑與有機(jī)堿反 應(yīng)，反應(yīng)完全后生成式(IV)化合物粗品，粗品經(jīng)過重結(jié)晶，即可得到純度很高的關(guān)鍵中間體化合物式(IV),反應(yīng)式為<formula>formula see original document page 10</formula>其中R為Cu、 C13、 C15、 (:17的烷基。將式(in)化合物、脂肪酸、脫水劑、有機(jī)堿加入有機(jī)溶劑四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷或者二氯乙垸溶液中，脂肪酸為12、 14、 16、 18 碳鏈長度的飽和脂肪酸，脫水劑可以選用N,N—二異丙基碳二亞胺、N，N 一 二環(huán)己基碳二亞胺或者1 -(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽， 反應(yīng)中加入的有機(jī)堿可以選用l,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯 (DBU)、三乙胺、吡啶或者二甲胺基吡啶，反應(yīng)溫度為-10 40度， 以0 30度為最佳。反應(yīng)時(shí)間為1 8小時(shí)， 一般反應(yīng)1.5 5小時(shí)就可以 完成。式(III)化合物、脂肪酸、脫水劑、有機(jī)堿的摩爾比為l.O : 2.0 3.0 : 2.0 5.0 : 0.05 0.5，以l.O : 2.1 2.7 : 2.0 3.5 : 0.08 0.3為最好。式(III)化合物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為i :30 ioo最好，反應(yīng)完全后，過濾，減壓濃縮，得到式(IV)化合物粗品，將粗品溶于 乙醚或者乙醇溶液中，進(jìn)行重結(jié)晶，即可得到純度很高的式(IV)化合物。本方法反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)便。(5) 式(IV)化合物在鈀碳的催化作用下，在有機(jī)溶液中進(jìn)行氫解脫芐反應(yīng)，將鈀碳過濾后，溶液濃縮生成式(V)化合物。反應(yīng)式為<formula>formula see original document page 10</formula>其中R如上所定義。將式(IV)化合物溶于甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿或者四氫呋喃 溶液中，加入鈀碳，以5%或10%為最好，式(IV)化合物、鈀碳及溶劑的質(zhì)量體積比為i : o.i o.8 :15 50，其中優(yōu)選i : o.3 o.7 : 20 40。反應(yīng)溫度控制在30 60度，壓力控制在0.7 2.5Mpa，反應(yīng)時(shí)間 為8 15小時(shí)，反應(yīng)完全后，將鈀碳過濾，溶液減壓濃縮，就得到中 間體式(V)化合物，本方法所用溶劑不需提前進(jìn)行干燥處理，并且 收率可達(dá)到100%，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。(6)中間體式(V)化合物經(jīng)過兩步反應(yīng)，先與三氯氧磷反應(yīng)，再 與乙醇胺反應(yīng)，生成式(I )化合物。反應(yīng)式為<formula>formula see original document page 11</formula>其中R如上所定義。在有機(jī)溶劑二氯甲垸、氯仿、三氯乙烯、四氫呋喃中，或者上述 溶劑的混合溶劑中，在三乙胺存在的條件下，式(V)化合物與三氯 氧磷發(fā)生反應(yīng)。式(V)化合物與三氯氧磷、三乙胺之間的摩爾比最好在1 : 1.1 2.5 : 1.5 3.5，與有機(jī)溶劑之間質(zhì)量體積比在1 : 6 12， 反應(yīng)溫度控制在-10 50度，以-5 35度較好， 一般在2 6小時(shí)之間 即可反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后過濾，濾液減壓濃縮。在上述有機(jī)溶劑中， 在三乙胺存在的條件下，濃縮后的產(chǎn)品與乙醇胺反應(yīng)，式(V)化合 物與乙醇胺、三乙胺的摩爾比為1 : 1.1 3 : 2 8，與有機(jī)溶劑的質(zhì)量 體積比在1 : 3 10為好，控制溫度在0 20度之間，反應(yīng)10 50分 鐘， 一般在15 40分鐘即可反應(yīng)完畢，然后過濾，減壓濃縮就可得到 式(I )化合物粗品，粗品用環(huán)己烷、石油醚或者正己垸進(jìn)行精制， 即可生成式(I )化合物。另外減壓濃縮得到的固體經(jīng)過水解也可得 到化合物I粗品，粗品經(jīng)過重結(jié)晶，即可生成化合物I。本方法步驟 簡(jiǎn)單，簡(jiǎn)化了工藝，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明提供的式(I )化合物的制備方法具有以下突出優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明工藝不僅可以用于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)合成，更重要的是可以作為工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。2、 制備中間體式(III)化合物過程中，使用極性有機(jī)溶劑及無機(jī) 堿體系，使反應(yīng)條件更加溫和，后處理更為簡(jiǎn)單，生成的中間體式(IV) 化合物不需進(jìn)一步提純，就可直接用于下一步反應(yīng)。3、 本工藝避免使用藥品生產(chǎn)中嚴(yán)格限制的四氯化碳溶劑，從而在 根本上排除了四氯化碳溶劑殘留問題，使得直接用于脂質(zhì)體劑型中的本產(chǎn)品質(zhì)量更為安全可靠。4、 在制備中間體式(V)化合物時(shí)，本工藝所使用的有機(jī)溶劑不 需提前干燥處理，并且反應(yīng)后的產(chǎn)物純度很高，收率達(dá)到100%，為工 業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。5、 在由中間體式(V)化合物制備式(I )化合物時(shí)，本工藝合 成方法簡(jiǎn)便，步驟較少，只有兩步，極大的簡(jiǎn)化了工藝，降低了生產(chǎn) 成本。
具體實(shí)施方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的內(nèi) 容的限制。實(shí)施例l:制備異亞丙基-D-甘露醇55g (0.40mol)氯化鋅溶于200ml丙酮溶液中，加熱回流30分鐘， 加入50g (0.27mol) D-甘露醇繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，然后用80ml氯仿，80ml 飽和氯化鈉萃取分相，在有機(jī)相中加入5Q/。的氨水溶液160ml，有機(jī)相 用無水硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮得47g白色固體產(chǎn)品為異亞丙基-D-甘露 醇。實(shí)施例2:制備異亞丙基-D-甘露醇100g (0.73mol)氯化鋅溶于500ml丙酮溶液中，加熱回流30分鐘， 加入5(^(0.2711101)0-甘露醇繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，然后加200ml氯仿，200ml 飽和氯化鈉萃取分相，在有機(jī)相中加入5M的氨水溶液400ml，有機(jī)相 用無水硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮得49g白色固體產(chǎn)品異亞丙基-D-甘露醇。實(shí)施例3:制備異亞丙基甘油醇53.9g (0.25mol)高碘酸鈉溶于430ml水里，加入36g(0.14mol)異 亞丙基-D-甘露醇的異丙醇180ml溶液，溫度控制在35°C，反應(yīng)50分 鐘，再加入860ml異丙醇，將不溶物濾過，濾液中加硼氫化鈉 15.8g(0.42mo1)，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，溫度控制在40°C，然后萃取，干 燥，減壓濃縮得黃綠色液體，再經(jīng)減壓蒸餾得到異亞丙基甘油醇32g。 Bp.一77-79。C，a20D +15.2。實(shí)施例4:制備異亞丙基甘油醇44.9g (0.21mol)高碘酸鈉溶于225ml水里，加入36g(0.14mol)異 亞丙基-D-甘露醇的甲醇150ml溶液，溫度控制在4(TC，反應(yīng)20分鐘， 再加入U(xiǎn)3ml甲醇，將不溶物濾過，濾液中加硼氫化鈉11.7g(0.31mo1)， 繼續(xù)反應(yīng)10分鐘，溫度控制在60'C,然后萃取，干燥，減壓濃縮得黃 綠色液體，再經(jīng)減壓蒸餾得到異亞丙基甘油醇30.1g。 Bp.10mm77-79°C，a20D +15.21。實(shí)施例5:制備異亞丙基甘油醇89.9g (0.42mol)高碘酸鈉溶于2700ml水里，加入36g(0.14mo1) 異亞丙基-D-甘露醇的乙醇160ml溶液，溫度控制在0°C，反應(yīng)120分 鐘，再加入8100ml乙醇，將不溶物濾過，濾液中加硼氫化鈉 42.3g(1.12mo1)，繼續(xù)反應(yīng)50分鐘，溫度控制在(TC，然后萃取，干燥， 減壓濃縮得黃綠色液體，再經(jīng)減壓蒸餾得到異亞丙基甘油醇28.9g。 Bp,咖77-79。C，a20D +15.22。實(shí)施例6:制備3—芐基甘油醇反應(yīng)瓶中加入8g(0.06mo1)異亞丙基甘油醇和80ml乙腈，以及 7.2g(0.18mol)氫氧化鈉和8.9g(0.07mo1)氯化芐，溫度在60°C，反應(yīng)2 小時(shí)后，乙醚萃取，有機(jī)相減壓蒸除，得到的液體加甲醇80ml， 0.5N 鹽酸40ml加熱回流，反應(yīng)120分鐘，反應(yīng)停止后用石油醚萃取，有機(jī) 相干燥，將溶液減壓蒸除，得到3—芐基甘油醇8.2g。實(shí)施例7:制備3—芐基甘油醇反應(yīng)瓶中加入8g(0.06mo1)異亞丙基甘油醇和320ml甲基乙基亞 砜，以及31.8§(0.30101)碳酸鈉和22.8g(0.18mo1)氯化芐，溫度在(TC，反應(yīng)6小時(shí)后，二氯甲烷萃取，有機(jī)相減壓蒸除，得到的液體加異丙 醇320ml, 3N的硫酸64ml加熱回流，反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)停止后用乙 酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥，將溶液減壓蒸除，得到3—芐基甘油醇8.5g。 實(shí)施例8:制備3—芐基甘油醇反應(yīng)瓶中加入8g(0.06mo1)異亞丙基甘油醇和200ml 二甲基亞砜， 以及6.7(0.12mol)g氫氧化鉀和19.0g(0.15mol)氯化芐，溫度在40°C， 反應(yīng)4.5小時(shí)后，甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)相減壓蒸除，得到的液體加 四氫呋喃160ml， 1.5N的鹽酸48ml加熱回流，反應(yīng)卯分鐘，反應(yīng)停 止后用二氯甲垸萃取，有機(jī)相干燥，將溶液減壓蒸除，得到3—芐基甘 油醇8.9g。實(shí)施例9:制備3—芐基甘油醇反應(yīng)瓶中加入8g(0.06mo1)異亞丙基甘油醇和240ml乙腈，以及 5.0(0.09mol)g氫氧化鉀和15.2g(0.12mol)溴化芐，溫度在35°C，反應(yīng)4 小時(shí)后，異丙醚萃取，有機(jī)相減壓蒸除，得到的液體加甲醇200ml， 1.5N 的硫酸64ml加熱回流，反應(yīng)75分鐘，反應(yīng)停止后用正己烷萃取，有 機(jī)相干燥，將溶液減壓蒸除，得到3—芐基甘油醇8.8g。實(shí)施例10:制備3—芐基甘油醇反應(yīng)瓶中加入8g(0.06mo1)異亞丙基甘油醇和200ml甲基乙基亞 砜，以及33.1(0,24mol)g碳酸鉀和15.9g(0.13mol)氯化芐，溫度在25°C 反應(yīng)3.5小時(shí)后，氯仿萃取，有機(jī)相減壓蒸除，得到的液體加四氫呋喃 180ml， 1.5N的鹽酸50ml加熱回流，反應(yīng)90分鐘，反應(yīng)停止后用石 油醚萃取，有機(jī)相干燥，將溶液減壓蒸除，得到3—芐基甘油醇8.9g。實(shí)施例lh制備3—芐基甘油醇反應(yīng)瓶中加入8g(0.06mo1)異亞丙基甘油醇和200ml乙腈，以及 10.1(0.12mol)g碳酸氫鈉和19.0g(0.15mol)氯化芐，溫度在10。C反應(yīng)5.5 小時(shí)后，乙醚萃取，有機(jī)相減壓蒸除，得到的液體加異丙醇200ml， 0.5N 的硫酸200ml加熱回流，反應(yīng)100分鐘，反應(yīng)停止后用二氯甲烷萃取， 有機(jī)相干燥，將溶液減壓蒸除，得到3—芐基甘油醇83g。實(shí)施例12:制備3—芐基甘油醇反應(yīng)瓶中加入8g(0.06mo1)異亞丙基甘油醇和160ml 二甲基亞砜， 以及6.2(0.1 lmol)g氫氧化鉀和13.9g(0.11mol)溴化芐，溫度在5T反應(yīng) 6小時(shí)后，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相減壓蒸除，得到的液體加四氫呋喃 800ml， 2N的鹽酸40ml加熱回流，反應(yīng)55分鐘，反應(yīng)停止后用正己 垸萃取，有機(jī)相干燥，將溶液減壓蒸除，得到3—芐基甘油醇8.5g。實(shí)施例13:制備3—芐基二硬脂酰甘油酯4g C0.02mo1)的3 —芐基甘油醇溶于120ml四氫呋喃中，加入 11.9g(0.042mol)的硬脂酸，5.05g(0.04mol)的N,N—二異丙基碳二亞胺， 以及4-二甲胺基吡啶0.20g(0.0016mo1)， 30度下攪拌1.5小時(shí)，反應(yīng) 停止后，把沉淀過濾，濾液減壓濃縮得固體，用乙醇精制粗品，得3 — 芐基二硬脂酰甘油酯10.5g。 mp : 48 49°C，a20 D +5.78 (c 7.5，CHC13)， HPLC: 95.6%。實(shí)施例14:制備3 —芐基二棕櫚酰甘油酯4g (0.02mol)的3 —芐基甘油醇溶于400ml氯仿中，加入 13.8g(0.054mol)的棕櫚酸，14.42g(0.07mol)的二環(huán)己基碳二亞胺，吡啶 0.47g(0.006mo1), 0度下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)停止后，把沉淀過濾，濾液 減壓濃縮得固體，用乙醚精制粗品，得3—芐基二棕櫚酰甘油酯11.2§。 mp : 42 43°C，a20D +6.21 (c 8.5，CHC13)， HPLC: 94.1%。實(shí)施例15:制備3 —芐基二豆寇酰甘油酯4g C0.02mo1)的3 —芐基甘油醇溶于240ml 二氯乙垸中，加入 10.03g(0.044mol)的豆寇酸，8.66g(0.05mol)的l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽，三乙胺0.30g(0.003mo1)， 15度下攪拌3小時(shí)，反 應(yīng)停止后，把沉淀過濾，濾液減壓濃縮得固體，用乙醇精制粗品，得3 —芐基二豆寇酰甘油酯9.2g。 mp : 34 36°C，a20 D +5.6 (c 7.1,CHC13)， HPLC: 94.5%。實(shí)施例16:制備二硬脂酰甘油酯4g(0.0056mo1) 3—芐基二硬脂酰甘油酯，加入80ml甲醇，10%鈀碳 1.2g，進(jìn)行氫解脫芐反應(yīng)，溫度控制在3(TC左右，壓力為0.7Mpa，反 應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)，反應(yīng)停止后，過濾鈀碳，濾液濃縮得3.49g二硬脂酰甘油酯，收率100%。 mp : 74 76°C，a20D -2.9 (c 6.2，CHC13), HPLC: 97.9%。實(shí)施例17:制備二棕櫚酰甘油酯4g(0.006mo1) 3—芐基二棕櫚酰甘油酯，加入160ml氯仿，5%鈀碳 2.8g，進(jìn)行氫解脫芐反應(yīng)，溫度控制在6(TC左右，壓力為2.5Mpa，反 應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)，反應(yīng)停止后，過濾鈀碳，濾液濃縮得3.45 g 二棕櫚 酰甘油酯，收率100%。 mp : 66 68°C，a20D -2.7 (c 7.6,CHC13)， HPLC: 97.5%。實(shí)施例18:制備二豆寇酰甘油酯4g(0.0066mol)3—芐基二豆寇酰甘油酯，加入100ml四氫呋喃，10% 鈀碳1.6g，進(jìn)行氫解脫芐反應(yīng)，溫度控制在4(TC左右，壓力為l.OMpa， 反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)，反應(yīng)停止后，過濾鈀碳，濾液濃縮得3.4 g 二豆 寇酰甘油酯，收率100%。 mp : 58 60°C，a20D -3.0 (c 6.9,CHC13)， HPLC: 96.8%。實(shí)施例19:制備二硬脂酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.003mol)二硬脂酰甘油酯、0.51g(0.0033mol)三氯氧磷、0.45 g(0.0045mol)三乙胺溶于12ml二氯甲垸的溶液，溫度-5度，然后反應(yīng)6 小時(shí)，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到濃縮液,再與0.20g (0.0033 mol)乙醇胺、0.61g(0.006mol)三乙胺在3ml氯仿溶液中反應(yīng)，溫度0度， 反應(yīng)40分鐘,過濾,濾液濃縮，得到粗品。粗品用石油醚進(jìn)行精制，得到 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺1.9 g。 'H-NMR(CDCl3， 3ppm): 0.88 (6H， t)， 1.22-1.26(56H， m)， 1.60 (4H， d), 2.20-2.31(4H， m)， 3.21-3.23(2H， m)， 4.0(2H， d)， 4.08-4.16(3H，m)， 4.35國4.36(lH，m)， 5.22(1H， s)， 8.22 (3H， s)。實(shí)施例20:制備二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.0035mol)二棕櫚酰甘油酯、1.34g(0.0087mol)三氯氧磷、 1.21g(0.012mol)三乙胺溶于24ml氯仿溶液中，溫度控制在35度，然后反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)停止后過濾，濾液濃縮，得到濃縮液，再與0.55g (0.009mol)乙醇胺、2.42g(0.024mol)三乙胺在20ml四氫呋喃溶液中反 應(yīng)，溫度20度，反應(yīng)15分鐘，過濾，濾液濃縮，得到粗品。粗品用 正己垸進(jìn)行精制，得到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺2.1 g。 iH-NMR(CDCl3， Sppm): 0.88 (6H， t)， 1.23陽1.27(48H， m)， 1.64 (4H， d)， 2.27-2.32(4 H， m), 3.22曙3,26(2H， m)， 4.1(2H， d)， 4.12-4.19(3H，m), 4.36-4.38(1H，m)， 5.23(1H， s)， 8.33 (3H， s)。實(shí)施例21:制備二豆寇酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.004mo1) 二豆寇酰甘油酯、1.23g(0.008mol)三氯氧磷、 1.01g(0.01mol)三乙胺溶14ml三氯乙烯溶液，溫度20度，然后反應(yīng)4 小時(shí)，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到濃縮液，再與0.49g(0.008 mol)乙醇胺、2.02g(0.02mol)三乙胺在12ml氯仿溶液中反應(yīng)，溫度15 度，反應(yīng)30分鐘,過濾,濾液濃縮,得到粗品。粗品用環(huán)己垸進(jìn)行精制，得 到二豆寇酰磷脂酰乙醇胺L96g。 iH-NMR(CDCl3， Sppm): 0.89 (6H， t)， 1.24-1.27(40H， m)， 1.60 (4H, d)， 2.20國2.32(4H， m)， 3.21-3.23(2 H， m), 4.0(2H, d), 4.10-4.16(3H,m)， 4.36-4.38(lH,m)， 5.23(1H， s), 8.33 (3H， s)。實(shí)施例22:制備二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.0035mol)二棕櫚酰甘油酯、0.97g(0.0063mol)三氯氧磷、 0.71g(0.007mol)三乙胺溶于10ml三氯乙烯溶液、4ml 二氯甲烷中，溫 度控制在0度，然后反應(yīng)5.5h，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到 濃縮液，再與0.43g(0.007mol)乙醇胺和1.01g(0.01mol)三乙胺在14ml 二氯甲垸溶液中反應(yīng)，溫度5度，反應(yīng)35分鐘，過濾，濾液濃縮，得 到粗品。粗品用正己烷進(jìn)行精制，得到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺2.08g。 HPLC: 98.1%。實(shí)施例23:制備二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.003mol)二硬脂酰甘油酯、1.06g(0.0069mol)三氯氧磷、 0.91g(0.009mol)三乙胺溶于20ml四氫呋喃溶液中，溫度控制在10度， 然后反應(yīng)4.5小時(shí)，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到濃縮液，再與 0.49g(0.008mol)乙醇胺和1.52g(0.015mol)三乙胺在16ml四氫呋喃溶液 中反應(yīng)，溫度10度，反應(yīng)25分鐘，過濾,濾液濃縮，得到粗品。粗品用 正己垸進(jìn)行精制，得到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺1.97g。 HPLC: 98.0%。實(shí)施例24:制備二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.0035mol)二棕櫚酰甘油酯、0.77g(0.005mol)三氯氧磷、 0.91g(0.009mol)三乙胺溶于12ml三氯乙烯、4ml四氫呋喃溶液中，溫 度控制在15度，然后反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得 到濃縮液，再與0.31g(0.005mol)乙醇胺和1.01g(0.01mol)三乙胺在8ml 氯仿溶液中反應(yīng)，溫度20度，反應(yīng)20分鐘，過濾，濾液濃縮，得到 粗品。粗品用石油醚進(jìn)行精制，得到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺2.06 g。 HPLC: 98.2%。實(shí)施例25:制備二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺將2g(0.003mo1) 二硬脂酰甘油酯、0.92g(0.006mo1)三氯氧磷、 0.71g(0.007mol)三乙胺溶于18ml四氫呋喃、4 ml氯仿溶液中，溫度控 制在30度，然后反應(yīng)2.5小時(shí)，反應(yīng)停止后，過濾，濾液濃縮，得到 濃縮液，再與0.37g(0.006mol)乙醇胺和1.21g(0.012mol)三乙胺在10ml 四氫呋喃溶液中反應(yīng)，溫度15度，反應(yīng)20分鐘，過濾，濾液濃縮， 得到粗品。粗品用正己烷進(jìn)行精制，得到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺2.01g。 HPLC: 98.1 0/0。
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法，其中R代表C11、C13、C15、C17的烷基，其特征在于(1)、在丙酮溶劑中，在氯化鋅存在的條件下，D-甘露醇與丙酮加熱反應(yīng)，生成異亞丙基甘露醇；(2)、異亞丙基甘露醇在低級(jí)醇中，與高碘酸鈉反應(yīng)，再與硼氫化鈉在低級(jí)醇中反應(yīng)，得到式(II)化合物(3)、在極性有機(jī)溶劑乙腈、二甲基亞砜、二乙基亞砜或者甲基乙基亞砜中，在無機(jī)堿存在下，式(II)化合物與鹵化芐反應(yīng)，生產(chǎn)芐基產(chǎn)物，然后芐基產(chǎn)物在甲醇、異丙醇或者四氫呋喃溶液中，與鹽酸或硫酸溶液反應(yīng)，得到式(III)化合物(4)、在有機(jī)溶劑四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷或者二氯乙烷溶液<pb pnum="1"/>中，式(III)化合物與脂肪酸、脫水劑、有機(jī)堿反應(yīng)，得到式(IV)化合物其中R代表C11、C13、C15、C17的烷基；(5)、在甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿或者四氫呋喃溶液中，式(IV)化合物在鈀碳的催化作用下，得到式(V)的化合物其中R如以上所定義；(6)、在有機(jī)溶劑二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯或四氫呋喃，或者以上溶劑的混合溶劑中，在三乙胺存在的條件下，式(V)的化合物與三氯氧磷反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物再與乙醇胺反應(yīng)，得到式(I)的化合物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法， 其特征在于式(II)化合物的制備過程中，異亞丙基甘露醇與高碘酸鈉、硼氫化鈉的摩爾比為i : 1.2 5 : 2.1 12。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法，其特征在于式(m)化合物的制備過程中，無機(jī)堿用氫氧化鉀、氫 氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法，其特征在于式(ni)化合物的制備過程中，鹵化芐用氯化芐或溴化芐。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1、 3或4所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制 備方法，其特征在于式(ni)化合物的制備過程中，式(II)化合物、鹵化芐、無機(jī)堿、有機(jī)溶劑的摩爾體積比為i.o : i.i 5.o : o.5 8.0 : 6.0 50。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法， 其特征在于式(IV)化合物的制備過程中，脂肪酸為12、 14、 16、 18碳鏈長度的飽和脂肪酸。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法， 其特征在于式(IV)化合物的制備過程中，脫水劑用N,N—二異丙 基碳二亞胺、N,N—二環(huán)己基碳二亞胺或l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基 碳二亞胺鹽酸鹽。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法， 其特征在于式(IV)化合物的制備過程中，有機(jī)堿用1,8-二氮雜雙 環(huán)(5.4.0)十一-7-烯、三乙胺、吡啶或者二甲胺基吡啶。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l、 6、 7或8所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的 制備方法，其特征在于式(IV)化合物的制備過程中，式(III)化合物、脂肪酸、脫水劑、有機(jī)堿的摩爾比為i.o : 2.o 3.o : 2.o 5.o :0.05 0.5。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法， 其特征在于式(V)化合物的制備過程中，式(IV)化合物、鈀碳和溶劑的質(zhì)量體積比為i : o.i o.8 : 15 50。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法，其特征在于式(I )化合物的制備過程中，式(V)化合物、三氯 氧磷、三乙胺之間的摩爾比為1 : 1.1 2.5 : 1.5 3.5。
12、根據(jù)權(quán)利要求1所述的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制備方法， 其特征在于式(I )化合物的制備過程中，式(V)化合物、乙醇胺、三乙胺的摩爾比為i : i.i 3 : 2 8。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體技術(shù)中使用的輔料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺新的制備方法。該制備方法以D-甘露醇為起始原料，與丙酮加熱反應(yīng)生成異亞丙基甘油醇，然后與氯化芐反應(yīng)，在分子中引入芐基，再脫丙酮保護(hù)，生成3-芐基甘油醇，隨后進(jìn)行酯化反應(yīng)得到3-芐基二脂肪酰甘油酯，氫解脫芐后得到二脂肪酰甘油酯，最后與三氯氧磷、乙醇胺反應(yīng)，得到化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺。
文檔編號(hào)C07F9/09GK101270130SQ20071008994
公開日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2007年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月22日
發(fā)明者劉亞英, 穎 史, 吳立紅, 鄭利剛, 陳玉潔 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司