專利名稱：：雙苯并咪唑及其鎓類化合物、制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗微生物作用的新型雙苯并咪唑及其鎗類化合物，特別是涉及1-取代基、2-取代基或1,2-取代基的雙苯并咪唑類化合物及其相對應(yīng)的氯化(或溴化或六氟磷酸化)3-鎗化合物和其在藥學(xué)上可接受的鹽及制備方法和醫(yī)藥用途。發(fā)明背景在自然界中，咪唑作為許多酶的活性中心功能基，參與了很多重要的生物化學(xué)反應(yīng)，對生命活動起著十分重要的作用，許多藥物、農(nóng)藥、酶抑制劑及精細(xì)化學(xué)品等也含有咪唑結(jié)構(gòu)組分。選用咪唑、雙咪唑構(gòu)筑人工酶等仿生功能體系和藥物，探索、拓展咪唑、雙咪唑化合物的合成及應(yīng)用具有非常重要的意義。苯并咪唑及其衍生物具有廣泛的生物活性，在高性能復(fù)合材料、電子化學(xué)品、金屬防腐蝕、感光材料、生物、醫(yī)藥等諸多領(lǐng)域顯示出獨特的性能，尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域，如在殺蟲、抗癌、抗真菌、治療低血糖和生理紊亂等方面具有很好的藥理活性；并可用于模擬天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性部位研究。苯并咪唑類化合物正在成為制藥業(yè)的研究熱點之一。它的出現(xiàn)使殺菌劑發(fā)展到一個新階段，在殺菌劑歷史上具有劃時代意義。它是一類活性很強時內(nèi)吸型殺菌劑，其殺菌主要作用方式是與病原的e-徽管蛋白結(jié)合.破壞e-徽管蛋白的功能，抑制真菌的有絲分裂和形態(tài)構(gòu)建。然而隨著使用時間的增加，病菌抗性的越來越強，導(dǎo)致療效降低，所以迫切需要尋找高效、新型的殺菌劑。目前對雙苯并咪唑及其鎗鹽的生物活性研究正處在起步階段、相對較少，因此，這一領(lǐng)域還具有很大的發(fā)展空間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一類新結(jié)構(gòu)的、具有抗微生物作用的雙苯并咪唑及其総類化合物和其在藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的目的是通過下述方法實現(xiàn)的本發(fā)明的具有抗微生物活性的雙苯并咪唑及其鎗類化合物和其在藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式如下(i)、(n)、(m)、(iv)或(v):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中，r'和W是氫、鹵素、碳原子數(shù)從1至4的垸基或碳原子數(shù)從1至4的烷氧基；W和W是碳原子數(shù)從1至18的垸基、羥烷基或取代芐基；x是溴離子、氯離子或六氟磷酸離子。上述各化合物的化學(xué)名稱分別為1-取代基雙苯并咪唑、氯化(或溴化或六氟磷酸化)1-取代基-3-取代基-3-鎗雙苯并咪唑、2-取代基雙苯并咪唑、1,2-取代基的雙苯并咪唑、氯化(或溴化或六氟磷.酸化)1,2-取代基-3-取代基-3-鎗雙苯并咪唑。本發(fā)明采用以二鹵代物為原料，四氫呋喃或乙腈為溶劑，在反應(yīng)溫度為60'c8(tc與1//-苯并咪唑反應(yīng)得到式(i)的化合物，與2-巰基-1h-苯并咪唑反應(yīng)得到式(in)的化合物，式(m)的化合物再與單鹵代物反應(yīng)得到式(iv)的化合物；在反應(yīng)溫度為8trc時，式(i)的化合物與單鹵代物反應(yīng)合成得到式(n)的鎗類化合物，式(iv)的化合物與單鹵代物反應(yīng)合成得到式(v)的鎗類化合物；式(i)、(n)、(m)、(iv)或(v)所示的雙苯并咪唑及其鎗類化合物溶于o.oim稀盆酸或0.01m稀硝酸，即得到其在藥學(xué)上可接受的無機酸鹽。其合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>所述二鹵代物是指苯環(huán)上各種取代的N,N-二溴乙基芐胺，單鹵代物是指碳原子數(shù)從1至18的單鹵代垸烴、羥烷基、碳原子數(shù)從1至4的烷氧基鹵代物、苯環(huán)上各種取代的芐鹵代物、鹵代乙氧基萘，X是溴離子、氯離子或六氟磷酸離子。本發(fā)明還進一步提供一種抗真菌、細(xì)菌的藥物組合物，該藥物組合物含有生理有效量的(I)、(11)、(m)、(iv)或(V)所示的雙苯并咪唑及其鎗類化合物和它們藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，(i)、(n)、(m)、(iv)或(v)所示的雙苯并咪唑及其鎿類化合物在藥物中的重量比為o.i%-%%。這里所述的藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如，填充劑如淀粉、蔗糖、微晶纖維素等；粘合劑如淀粉衆(zhòng)、羥丙纖維素、明膠、聚乙二醇等；濕潤劑如硬脂酸鎂、微粉硅膠、聚乙二醇類等；吸收促進劑聚山梨脂、卵磷脂等，表面活性劑聚山梨脂、吐溫-80、伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦等等，另外還可以在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。本發(fā)明的鎗類化合物和鹽類化合物可以以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道和非腸道，包括口服、肌肉、皮下和鼻腔。本發(fā)明化合物給藥途徑可為口服或注射給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、口服液、大輸液、小針、凍干粉針、軟膏、搽劑或栓劑。本發(fā)明所述的化合物對白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌表現(xiàn)出顯著的抑菌活性，可以在制備抗真菌、細(xì)菌藥物中獲得應(yīng)用。具體實施方式以下通過對若干具體化合物合成實例的實施方式再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1:N-(2-(lH-苯并咪唑-l-基)乙基)-2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(2，4-二氯芐基)乙胺(簡稱化合物l)的制備在干燥潔凈的250mL的三頸瓶中，加入約100mL新蒸的四氫呋喃作為溶劑(室溫，通N2保護)，攪拌下加入過量氫化鈉，10分鐘之后分批緩慢加入12.50g(110mmo1)苯并咪唑，待苯并咪唑溶解了之后，再加入2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2，4-二氯芐萄乙胺19.76g(51.0mmol)，緩慢升高溫度至66。C使回流，用薄層色譜(TLC)跟蹤檢測反應(yīng)的進程。待確定反應(yīng)結(jié)束后，逐漸往燒瓶里加入冰水，以除去過量的氫化鈉和溶解反應(yīng)生成的鹽。用氯仿萃取，氯仿層用無水硫酸鈉干燥后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得紅色溶液，柱層析后得到白色固體，即化合物1,產(chǎn)率90%。m.p.144-146。C。IR(KBr):3082,2939,2823,1587，1496,1455，1365,1286，1260,1202，864,742cm";NMR(300MHz,CDC13)S:2.83(t,4H，NOf2CH2)，3.67(s，2H，PhC//2N),3.90(t,4H，NC//2CH2),6.70~7.50(m,11H，Ar-H),7.73(s，2H，benzimidazole2-H)卯m;MS(m/z):464[M]+.實施例2:l，l'-(2,2'-(2，4-二氯芐基氮烷基)雙(乙垸-2,l-雙基)雙(3-(4-氯芐基)-lH-苯并咪唑-3-錯(簡稱化合物2)的制備干凈的100mL燒瓶中，加入化合物l0.98g(2.12mmol)，25mL無水乙腈作為溶劑，室溫下攪拌使化合物1完全溶解之后，加入對氯氯芐0.89g(5.52mmol),升溫至82'C使回流。待反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑乙腈，用20mL的石油醚(3060'C)浸泡數(shù)次。抽濾除去石油醚層，固體層用二氯甲烷洗滌，干燥即可得到白色固體，即化合物2。產(chǎn)率86.5%，m.p.240~242'C。IR(KBr):2954(CH2),2369,1621，1563，1428(aromaticframe),1255，1198,1099，1018，748cm".'HNMR(400MHz，CDC13):10.35(s，2H,Im-H)，7.95(d，4H，J=8.4Hz，BImPh-H),7.64(m,6H，BImPh-H)，7.57(m，2H，Ar-H)，7.50(m，2H，Ar-H)，7.05(s，1H,2,4-dichloroPh3-H)，6.78(d,1H，J=8.4Hz,2，4-dichloroPh5-H)，6.63(d,1H，J=8.4Hz,2,4-dichloroPh6-H)，5.85(s,4H,N-CH2Ph):4.75(t，4H，J=5.6Hz,-CH2CH2-N)，3.68(s,2H，PhCH2N-)，3.11(t，4H，J=5.6Hz，-NCH2CH2-).MS(m/s):750[M-Cl〗+,714[M-2Cl]+。實施例3:l，l'-(2，2'-(2,4-二氯芐基氮烷基)雙(乙烷-2,l-雙基)雙(3-(3-氯芐基)-lH.苯并咪唑-3-鐯(簡稱化合物3)的制備化合物3的合成按照化合物2的制備方法，起始原料為化合物10.98g(2.12mmol)，3-氯氯芐0.89g(5.52mmol),得白色固體，即化合物3。產(chǎn)率89.5%;m.p216~219。C.IR(KBr):3023，2936，1561,1477，1426,1377，1273,1210,1101,1052，1023，864,753，682，614,564cm".!HNMR(400MHz,DMSO)5:11.50(s，2H,Im-H)，7.75(m,4H,BImPh-H)，7.61(s，2H，3陽chloroPh-H)，7,51(m,6H,3-chloroPh-H),7.30(m，4H，BImPh-H)，6.70(m,2H,2，4-dichloroPh3，5-H),6.48(d,1H,J=8.0Hz，2，4-dichloroPh6-H)，5.83(s,4H,NCH2Ph)，4.88(t,4H,-CH2CH2N)，3.66(t，2H，PhCH2N-)，3.24(bs，4H，-NCH2CHr).MS(m/s):750[M~C1]+,714[M-2Cl〗+。實施例4:(2，2'-(2，4-二氯芐基氮烷基)雙(乙烷-2,l-雙基)雙(3-(2,4-二氯芐基)-lH-苯并咪唑-3-鐺(簡稱化合物4)的制備化合物4的合成按照化合物2的制備方法，起始原料為化合物10.52g(1.12mmol)，2,4-二氯節(jié)氯0.62g(3.19mmol)，得白色粉末狀固體，即化合物4。產(chǎn)率86.5%，m.p.241~243。C。IR(KBr):v3015(Ar-H),2858，1559,1475(aromaticframe),1387,1103，839，750cm";!HNMR(400MHz,D20)S:11.45(s,2H,Im-H)，7.75(d，2H，/=8.0Hz，Ar陽H)，7.55(dd，4H,/=7.2Hz，Ar-H)，7.45(m,6H,Ar-H),7.25(dd，4H，6.0，4.4Hz，Ar-H),7.00(d，1H，/=8.0Hz,2，4-dichloroPh5-H),6.72(s，1H，2，4-dichloroPh3-H),6.60(d，1H，7.2Hz，2，4-dichloroPh6-H)，5.99(s，4H，NC//2Ph)，5.09(s，4H，《/=7.2Hz,-CH2C//2-BIm)，3.69(s，2H，PhC/f2N-)，3.30(s，4H，-NC//2CH2-).;MS(m/s):820[M~C1]+,782[M-2Cl〗+。實施例5:N-(2-(lH-苯并咪唑-l-基)乙基)-2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(2，4-二氟窄基)乙胺(簡稱化合物5)的制備化合物5的合成按照化合物1的制備方法，起始原料為12.50g(llOmmol)苯并咪唑，2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2，4-二氟芐基)乙胺19.76g(51.0mmol),得產(chǎn)品為白色固體U3g,即化合物5。產(chǎn)率78.7%;m.p.114~115'C;IR(KBr):3100，2941,2854,1618,1501，1459，1369,1284,1259，1199，1139,957，846,742cm";}HNMR(300MHz，CDC13)S:2.53(t，4H,NC/6CH2),3.3(s，2H，PhC湖)，3.57-3.61(t，4H,NC/f2CH2),6.87~6.94(m,IIH，Ar-H)，7.47(s，2H，benzimidazole2鄰ppm.實施例6:N-(2-(lH-苯并咪唑-2-巰基)乙基)-2-(1H-苯并咪唑-2-巰基)-N-(2,4-二氯芐基)乙胺(簡稱化合物6)的制備在干燥潔凈的250mL的三頸瓶中，加入約100mL乙腈作為溶劑(室溫，通Nz保護)，攪拌下加入過量碳酸鉀，幾分鐘之后分批緩慢加入16.50g(110mmol)2-巰基苯并咪唑，待2-巰基苯并咪唑溶解之后，再加入2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,4-二氯芐基)乙胺19.76g(51.0mmol),緩慢升高溫度至66。C使回流，用薄層色譜(TLC)跟蹤檢測反應(yīng)的進程。待確定反應(yīng)結(jié)束后，逐漸往燒瓶里加入冰水，以除去過量的氫化鈉和溶解反應(yīng)生成的鹽。用氯仿萃取，氯仿層用無水硫酸鈉干燥后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得紅色溶液，柱層析后得到白色固體，即化合物6。產(chǎn)率90%。m.p.l44-l46。C。IR(KBr):2的9.7(CH2),1607.9,1501.0(苯環(huán)骨架)，1430.4,1380，1271.5,869.3，815.3，734.0cm:'HNMR(300MHz,CDC13)S:7.7(d，1H，Ar陽H)，7.4(m,4H,Ar-H)，7.2(m，4H,Ar-H)，3.9(s,2H，CH2)，3.6(t，4H，CH2)，3.1(t,4H，CH2)ppm;MS(m/z):529[M]+.實施例7:1^-(2，4-二氯芐基)-2-(1-(2,4-二氯芐基)-111-苯并咪唑-2-巰基)-^(2-(1-(2，4-二氯芐基)-乙基)-lH-苯并咪唑-2-巰基)乙基)乙胺(簡稱化合物7)在lOOmL三頸瓶中依次加入化合物61.744g(3.3mmol)，2，4-二氯氯芐1.279g(6.6mmo1),乙腈30mL，80'C攪拌，TLC跟蹤至原料消失。冷卻，過濾，依次用石油醚、二氯甲垸洗滌，干燥，得化合物1.971g，即化合物7。產(chǎn)率86.4%,m.p.217-218。C;IR(KBr):2932.1(CH2)，1589.9，1563.2(苯環(huán)骨架)，1443.9,1369.3，1283.6,864.9，833.6，737.8cm";'HNMR(300MHz,D20):7.6(d，2H,Ar-H),7.4(t，2H,Ar-H),7.2(m，4H，Ar-H),7.1("2H，Ar-H)，7.0(t,2H，Ar-H),6.9(m,4H，Ar-H),6.4(d，1H，Ar-H)，5.2(s:4H，CH2)，3.7(s,2H，CH2),3.5(t，4H,CH2)，2.9(t，4H,CH2)ppm;MS(m/z):775[M-2C1]+.實施例8:N-(2，4-二氯芐基)-2-(l-(4-氯芐基)-lH-苯并咪唑-2-巰基)-N-(2-(l-(2，4-二氯芐萄-乙基)-m-苯并咪唑-:2-巰萄乙萄乙胺(簡稱化合物8)化合物8的合成按照化合物7的制備方法，起始原料為化合物61.744g(3.3mmol)，對氯氯芐1.073g(6.7mmol)，得白色固體1.714g,即化合物8。產(chǎn)率81.9%;'HNMR(300MHz,D20)S:7.6(d，2H，Ar-H)，7.5(d,1H,Ar-H)，7.2(m，5H，Ar-H)，7.1(m，6H,Ar-H)，7.0(m，6H，Ar-H),5.1(s,4H,CH2),3.8(s,2H，CH2)，3.5(t,4H，CH2),2.9(t，4H，CH2)ppm;MS(m7z):778[M]+.實施例9:1^(2，4-二氯芐基)-2-(1-(3，4-二氯芐基)-111-苯并咪唑-2-巰基)-1^(2-(1-(2，4-二氯芐基)-乙基HH-苯并咪唑-2-巰基)乙基)乙胺(簡稱化合物9)化合物9的合成按照化合物7的制備方法，起始原料為化合物61.744g(3.3mmol),3，4-二氯氯芐1.334g(6.7mmol),得白色固體1.714g，即化合物9。產(chǎn)率78.5%;!HNMR(300MHz，D20)S:7.6(d，2H，ArH)，7.5(d,1H，ArH),7.3(t，2H，Ar-H),7.2-6.9(m，10H，Ar-H)，6.8(d，2H，Ar-H)，5.1(s，4H,CH2),3.9(s,2H，CH2),3.6(s,4H,CH2)，3.1(s,4H，CH2)ppm;MS(m/z):775[M-2C1]+.實施例10:N-(2-(lH-苯并咪唑-l-基)乙基)-2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(2，4-二氟芐基)乙胺鹽酸鹽(簡稱化合物IO)的制備雙苯并咪唑化合物50.5g溶于20mL0.01M稀鹽酸中，減壓除水即得到白色固體，即為化合物IO。實施例11:體外抗微生物活性實驗本發(fā)明化合物使用倍比稀釋法和標(biāo)準(zhǔn)微量滴定技術(shù)，針對真菌、革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌進行實驗。實驗結(jié)果以最低抑菌濃度(MIC)值判斷。最低抑菌濃度的測試采用符合1993年美國國家委員會制定的臨床實驗標(biāo)準(zhǔn)(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,NCCLS)的96孔微量稀釋法，用二甲亞砜(DMSO)溶解樣品，水稀釋配成濃度為1.28mg.mL-1，用培養(yǎng)液稀釋至128嗎'mL"。在35。C下培養(yǎng)24~72小時。將培養(yǎng)板于振蕩器上充分?jǐn)噭蚝?，根?jù)樣品組的混濁度于分光光度計490nm處測定MIC50。試驗結(jié)果化合物1~9的初步抗微生物活性結(jié)果見表1。表l化合物l.~9的抗微生物活性數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>化合物2~5對白色念珠菌具有抑制作用，化合物2、3、4、6對金黃色葡萄球菌具有抑制作用，化合物2~5對大腸桿菌具有抑制作用。而化合物2、3、4對白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌表現(xiàn)出顯著的抑菌活性，與對照藥物相當(dāng)。這些化合物值得進一步深入研究開發(fā)。實施例12:所發(fā)明化合物4片劑的制備方法處方所發(fā)明化合物4100g淀粉40g微晶纖維素80g聚乙二醇3.0g羥丙基甲基纖維素(E-30)(40%溶液)適量制成1000片制法配制4%羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取10g淀粉置105'C干燥5小時備用。稱取20g淀粉和處方量的所發(fā)明化合物4、微晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用4%經(jīng)丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，于50°C~60'C干燥至顆粒中的水份3X左右。過20目篩整粒，加入處方量的干淀粉(105匸干燥5小時)、聚乙二醇，終混，測中間體含量，定片重；壓片。實施例13:所發(fā)明化合物4注射液的制備方法處方所發(fā)明化合物410g丙二醇500ml注射用水500ml制成1000ml制法稱取處方量的所發(fā)明化合物4和丙二醇，加注射用水500ml,攪拌溶解；向上述溶液中加入0.1%活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封于10ml安瓿瓶中，120'C高壓蒸汽滅菌30分鐘，即得所發(fā)明化合物4的注射液。權(quán)利要求1、一種如下式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示的雙苯并咪唑及其鎓類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽式中，R1和R2是氫、鹵素、碳原子數(shù)從1至4的烷基或碳原子數(shù)從1至4的烷氧基；R3和R4是碳原子數(shù)從1至18的烷基、羥烷基或取代芐基；X是溴離子、氯離子、硝酸根離子或六氟磷酸離子。2、按照權(quán)利要求1所述的艱苯并咪唑及其鎿類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于式中的R!和I^為氫、鹵素，RS和RA為苯環(huán)上各種鹵素取代的芐基。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙苯并咪唑及其鎗類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于所述鹽為無機酸鹽。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的雙苯并咪唑及其鎗類化合物或其在藥學(xué)上可接受的無機酸鹽，其特征在于無機酸鹽為鹽酸或硝酸。5、權(quán)利要求4所述的雙苯并咪唑及其鎗類化合物或其在藥學(xué)上可接受的無機酸鹽的制備方法，其特征在于以二鹵代物為原料，四氫呋喃或乙腈為溶劑，在反應(yīng)溫度為60°C80'C與l/f-苯并咪唑反應(yīng)得到式(I)的化合物，與2-巰基-1H-苯并咪唑反應(yīng)得到式(m)的化合物，式(m)的化合物再與單鹵代物反應(yīng)得到式(iv)的化合物；在反應(yīng)溫度為80'C時，式(I)的化合物與單鹵代物反應(yīng)合成得到式(II)的鎗類化合物，式(IV)的化合物與單鹵代物反應(yīng)合成得到式(V)的鎗類化合物；式(i)、(n)、(ni)、(iv)或(v)所示的雙苯并咪唑及其総類化合物溶于0.01M稀鹽酸或0.01M稀硝酸，即得到其在藥學(xué)上可接受的無機酸鹽；合成過程如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的歡苯并咪唑及其鎗類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于所述二鹵代物是指苯環(huán)上各種鹵素取代的N,N-二溴乙基芐胺，單鹵代物是指碳原子數(shù)從1至18的單鹵代烷烴、羥垸基、碳原子數(shù)從1至4的烷氧基鹵代物、苯環(huán)上各種鹵素取代的芐鹵代物或鹵代乙氧基萘，X是溴離子、氯離子、硝酸根離子或六氟磷酸離子。7、一種藥物組合物，含有權(quán)利要求i所公開的式(i)、(n)、(m)、(iv)或(v)雙苯并咪唑及其鎰類化合物或其可藥用鹽，它們在組合物中的用量重量比為o.i%-90%;組合物以下藥學(xué)上可接受的制劑形式存在片劑、膠囊劑、口服液、大輸液、噴霧劑、針劑、凍干粉針、軟膏、搽劑或栓劑。8、按照權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于組合物以單位劑量形式給藥，給藥途徑為腸道或非腸道。9、按照權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于組合物給藥方式為口服或注射。10、權(quán)利要求1所述的雙苯并咪唑及其総類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗真菌、細(xì)菌藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了具有抗微生物作用化學(xué)名稱為1-取代基、2-取代基或1，2-取代基的雙苯并咪唑類化合物及其相對應(yīng)的氯化(或溴化或六氟磷酸化)3-鎓化合物，本發(fā)明還公開了這些新化合物的制備方法和醫(yī)藥用途。文檔編號C07D235/28GK101397276SQ200710092789公開日2009年4月1日申請日期2007年9月29日優(yōu)先權(quán)日2007年9月29日發(fā)明者于克貴,周成合,孟江平,張飛飛,波方,桔李,李潭清,燕羅申請人:西南大學(xué)