專利名稱：：一種培美曲塞鹽的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，具體的涉及培美曲塞鹽的一種純化方法，更具體的涉及培美曲塞鈉鹽尤其是培美曲塞二鈉的一種純化方法。
背景技術(shù)：
：培美曲塞鹽是培美曲塞(Pemetrexed，結(jié)構(gòu)式如式I所示)的鋰、鈉、鉀等鹽，其中鈉鹽即培美曲塞鈉是培美曲塞的鈉鹽，包括一鈉鹽、二鈉鹽、三鈉鹽等，其中最常見(jiàn)的為二鈉鹽，即培美曲塞二鈉(Pemetrexeddisodium，結(jié)構(gòu)式如式II所示)，化學(xué)名為N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸二鈉鹽。培美曲塞和培美曲塞二鈉的多種制備方法已在專利EP432677、EP589720、W00011004、EP549886、CN1778797等中公開(kāi)。III培美曲塞二鈉是一種多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，能強(qiáng)有力的抑制多種葉酸依賴酶包括胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)。臨床試驗(yàn)表明培美曲塞二鈉對(duì)多種實(shí)體瘤有效，目前已在美國(guó)、歐盟、中國(guó)等國(guó)上市，用于一線治療惡性胸膜間皮瘤和二線治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。在惡性胸膜間皮瘤的治療中，培芙曲塞二鈉是目前唯一上市的化療藥物；在非小細(xì)胞肺癌二線治療中，培美曲塞二鈉與此前的標(biāo)準(zhǔn)藥物多西紫杉醇相比，療效相當(dāng)，但副作用更小，因此有望成為非小細(xì)胞肺癌二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)藥物。此外，培美曲塞二鈉治療乳腺癌、腸癌、胰腺癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌等的臨床研究也正在進(jìn)行中。純化是原料藥制備工藝中的重要工序之一，它直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量和成本。目前公開(kāi)的培美曲塞二鈉純化方法均為有機(jī)溶劑/水的混合溶劑析晶法，如W09916742、WOO114379中公開(kāi)了用3A乙醇/水混合溶劑加熱至6070。C析晶；OrganicProcessResearch&Development,1999,3:184188.、CN1778797、CN1778802中公開(kāi)了用乙醇/水混合溶劑熱至4550。C析晶；CN1406238、W00114379中公開(kāi)了用丙酮/水混合溶劑加熱至4550。C析晶；另外在WO0114379中還公開(kāi)了用異丙醇/水混合溶劑加熱至6065"C析晶。在上述的培美曲塞二鈉純化方法中，一般還需同時(shí)對(duì)其成鹽前的酸培美曲塞進(jìn)行純化，目前公開(kāi)的培美曲塞的純化方法也均為混合溶劑析晶法，如J.Med.Chem.，1992，35:44504454.中公開(kāi)了用甲醇/丙酮混合溶劑重結(jié)晶；EP432677中公開(kāi)了用甲醇/二氯甲烷混合溶劑重結(jié)晶；CN1406238中公開(kāi)了用3A乙醇/水混合溶劑加熱至65。C析晶；OrganicProcessResearch&Devel叩ment,1999，3:184188.中公開(kāi)了用乙醇/水混合溶劑加熱至7075°C析晶。因此，目前培美曲塞二鈉和培美曲塞的純化方法均涉及到用混合溶劑加熱析晶的過(guò)程。由于培美曲塞二鈉和培美曲塞具有較易氧化的特性，因此在受熱情況下勢(shì)必會(huì)加速它們的氧化，降低產(chǎn)品質(zhì)量和收率；另外，在目前純化方法中均使用到有機(jī)混合溶劑，這樣使得溶劑回收或處理的難度和成本大為增加。本發(fā)明針對(duì)目前培美曲塞二鈉純化工藝中存在的受熱對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不利和混合溶劑較難回收處理等問(wèn)題進(jìn)行了改進(jìn)，驚奇的發(fā)現(xiàn)利用鹽析操作可有效的對(duì)培美曲塞二鈉進(jìn)行純化，該方法可在不加熱的條件下操作，而且可以不涉及有機(jī)溶劑。因此本發(fā)明提供了一種能在不加熱的條件下有效純化培美曲塞二鈉且可以不涉及有機(jī)溶劑的改進(jìn)純化方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種能有效純化培美曲塞鹽，特別是培美曲塞鈉鹽，尤其是培美曲塞二鈉的改進(jìn)方法。為了實(shí)現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供了一種培美曲塞鹽(結(jié)構(gòu)式如式ni所示)的純化方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>III式中當(dāng)M:,+是H+時(shí)，Mr和M/分別是H+、Li+、Na+或K+，M,+和M/可以相同或不同，但不能同時(shí)是H+(當(dāng)M,+、M/或M:,+是H+時(shí)，與0——起表示羥基)；當(dāng)M:,+是Li+、Na+或K+時(shí)，Mr和M/分別是Li+、Na+或K+，M'+、M/和M/可以相同或不同;該方法是通過(guò)鹽析操作來(lái)實(shí)現(xiàn)培美曲塞鹽的純化。該方法包括使培美曲塞鹽從包含培美曲塞鹽、另一種或多種水溶性鹽的水溶液或水與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液中析晶出來(lái)。該方法所包括的操作步驟如方案1所示。方案l1、加入一定量的另一種或多種水溶性鹽使培美曲塞鹽在水溶液中達(dá)到過(guò)飽和，或加入一定量的另一種或多種水溶性鹽、混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑使培美曲塞鹽在水溶液中達(dá)到過(guò)飽和。2、調(diào)節(jié)體系pH值不小于5(如果體系pH己在該范圍內(nèi)，可不進(jìn)行調(diào)節(jié))，析出培美曲塞±卜3、析晶充分后過(guò)濾或離心分離固體，即得培美曲塞鹽。該方案操作步驟1具體包括將培美曲塞鹽(包括干品或濕品)或?qū)⑴嗝狼?包括干品或濕品)轉(zhuǎn)化為鹽溶于水、或水與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶劑；再加入一定量的另一種或多種水溶性鹽固體、或一定量的另一種或多種水溶性鹽的水溶液、或一定量的另一種或多種水溶性鹽的水溶液與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液，使形成培美曲塞鹽能析晶充分的過(guò)飽和水溶液。該方案操作步驟1具體還包括將培美曲塞鹽(包括千品或濕品)或?qū)⑴嗝狼?包括干品或濕品)轉(zhuǎn)化為鹽溶于一定量的另一種或多種水溶性鹽的水溶液、或一定量的另一種或多種水溶性鹽的水溶液與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液；如果培美曲塞鹽在選定的該鹽析體系中已形成能析晶充分的過(guò)飽和水溶液，那么在溶解后進(jìn)行步驟2的操作；如果培美曲塞鹽在該體系不析出或析晶不充分，那么再加入一定量的一種或多種水溶性鹽(該水溶性鹽可與溶解時(shí)使用的鹽相同或不同)固體、或一定量的一種或多種水溶性鹽(該水溶性鹽可與溶解時(shí)使用的鹽相同或不同)的水溶液、或一定量的一種或多種水溶性鹽(該水溶性鹽可與溶解時(shí)使用的鹽相同或不同)的水溶液與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液，使形成培美曲塞鹽能析晶充分的過(guò)飽和水溶液。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種培美曲塞鈉鹽(即式III中，M/是H+，M,+和M/分別是H+或Na+，M,和M/可以相同或不同，但不能同時(shí)是H+;或M,+、M2+和M/同時(shí)是Na+)的純化方法，該方法是通過(guò)鹽析操作來(lái)實(shí)現(xiàn)培美曲塞鈉鹽的純化。該方法包括使培美曲塞鈉鹽從包含培美曲塞鈉鹽、另一種或多種水溶性鈉鹽的水溶液或水與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液中析晶出來(lái)。該方法所包括的操作步驟如方案2所示。方案21、加入一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽使培美曲塞鈉鹽在水溶液中達(dá)到過(guò)飽和，或加入一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽、混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑使培美曲塞鈉鹽在水溶液中達(dá)到過(guò)飽和。2、調(diào)節(jié)體系pH值不小于5(如果體系pH己在該范圍內(nèi)，可不進(jìn)行調(diào)節(jié))，析出培美曲塞鈉鹽。3、析晶充分后過(guò)濾或離心分離固體，即得培美曲塞鈉鹽。該方案操作步驟1具體包括將培美曲塞鈉鹽(包括干品或濕品)或?qū)⑴嗝狼?包括干品或濕品)轉(zhuǎn)化為鈉鹽溶于水、或水與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶劑；再加入一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽固體、或一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽的水溶液、或一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽的水溶液與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液，使形成培美曲塞鈉鹽能析晶充分的過(guò)飽和水溶液。該方案操作步驟1具體還包括將培美曲塞鈉鹽(包括干品或濕品)或?qū)⑴嗝狼?包括干品或濕品)轉(zhuǎn)化為鈉鹽溶于一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽的水溶液、或一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽的水溶液與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液；如果培美曲塞鈉鹽在選定的該鹽析體系中已形成能析晶充分的過(guò)飽和水溶液，那么在溶解后進(jìn)行步驟2的操作；如果培美曲塞鈉鹽在該體系不析出或析晶不充分，那么再加入一定量的一種或多種水溶性鈉鹽(該水溶性鈉鹽可與溶解時(shí)使用的鈉鹽相同或不同)固體、或一定量的一種或多種水溶性鈉鹽(該水溶性鈉鹽可與溶解時(shí)使用的鈉鹽相同或不同)的水溶液、或一定量的一種或多種水溶性鈉鹽(該水溶性鈉鹽可與溶解時(shí)使用的鈉鹽相同或不同)的水溶液與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液，使形成培美曲塞鈉鹽能析晶充分的過(guò)飽和水溶液。本發(fā)明又進(jìn)一步提供了培美曲塞二鈉(即式III中，M/是H+，Mr和M2+同時(shí)是Na+)的鹽析純化方法，該方法是通過(guò)鹽析操作來(lái)實(shí)現(xiàn)培美曲塞二鈉鹽的純化。該方法包括使培美曲塞二鈉從包含培美曲塞二鈉、另一種或多種水溶性鈉鹽的水溶液或水與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液中析晶出來(lái)。該方法所包括的操作步驟如方案3所示。方案31、加入一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽使培美曲塞二鈉在水溶液中達(dá)到過(guò)飽和，或加入一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽、混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑使培美曲塞二鈉在水溶液中達(dá)到過(guò)飽和。2、調(diào)節(jié)體系pH值612，優(yōu)選79(如果體系pH己在該范圍內(nèi)，可不進(jìn)行調(diào)節(jié))，析出培美曲塞二鈉。3、析晶充分后過(guò)濾或離心分離固體，即得培美曲塞二鈉。該方案操作步驟1具體包括將培美曲塞鈉鹽(包括干品或濕品)或?qū)⑴嗝狼?包括干品或濕品)轉(zhuǎn)化為鈉鹽溶于水、或水與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶劑；再加入一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽固體、或一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽的水溶液、或一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽的水溶液與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液，使形成培美曲塞二鈉能析晶充分的過(guò)飽和水溶液。該方案操作步驟1具體還包括將培美曲塞鈉鹽(包括干品或濕品)或?qū)⑴嗝狼?包括干品或濕品)轉(zhuǎn)化為鈉鹽溶于一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽的水溶液、或一定量的另一種或多種水溶性鈉鹽的水溶液與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液；如果培美曲塞二鈉在選定的該鹽析體系中已形成能析晶充分的過(guò)飽和水溶液，那么在溶解后進(jìn)行步驟2的操作；如果培美曲塞二鈉在該體系不析出或析晶不充分，那么再加入一定量的一種或多種水溶性鈉鹽(該水溶性鈉鹽可與溶解時(shí)使用的鈉鹽相同或不同)固體、或一定量的一種或多種水溶性鈉鹽(該水溶性鈉鹽可與溶解時(shí)使用的鈉鹽相同或不同)的水溶液、或一定量的一種或多種水溶性鈉鹽(該水溶性鈉鹽可與溶解時(shí)使用的鈉鹽相同或不同)的水溶液與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液，使形成培美曲塞二鈉能析晶充分的過(guò)飽和水溶液。優(yōu)選的培美曲塞二鈉的鹽析純化方法包括使培美曲塞二鈉從包含培美曲塞二鈉、另一種水溶性鈉鹽的水溶液中析晶出來(lái)。該方法所包括的操作步驟如方案4所示。方案41、加入一定量的另一種水溶性鈉鹽使培美曲塞二鈉在水溶液中達(dá)到過(guò)飽和。2、調(diào)節(jié)體系pH值612，優(yōu)選7^(如果體系pH已在該范圍內(nèi)，可不進(jìn)行調(diào)節(jié))，析出培美曲塞二鈉。3、析晶充分后過(guò)濾或離心分離固體，即得培美曲塞二鈉。該方案操作步驟1具體包括將培美曲塞鈉鹽(包括干品或濕品)或?qū)⑴嗝狼?包括干品或濕品)轉(zhuǎn)化為鈉鹽溶于水；再加入一定量的另一種水溶性鈉鹽固體、或一定量另一種水溶性鈉鹽的水溶液，使形成培美曲塞二鈉能析晶充分的過(guò)飽和水溶液。該方案操作步驟1具體還包括將培美曲塞鈉鹽(包括干品或濕品)或?qū)⑴嗝狼?包括干品或濕品)轉(zhuǎn)化為鈉鹽溶于一定量的另一種水溶性鈉鹽的水溶液；如果培美曲塞二鈉在選定的該鹽析體系中已形成能析晶充分的過(guò)飽和水溶液，那么在溶解后進(jìn)行步驟2的操作；如果培美曲塞二鈉在該體系不析出或析晶不充分，那么再加入一定量的同一種水溶性鈉鹽固體、或一定量的同一種水溶性鈉鹽的水溶液，使形成培美曲塞二鈉能析晶充分的過(guò)飽和水溶液。結(jié)構(gòu)為(i)(in)的各化合物中的每一個(gè)都可能以其互變異構(gòu)體的平衡混合物形式存在，下列的局部結(jié)構(gòu)式表示分子中進(jìn)行互變異構(gòu)的那部分結(jié)構(gòu)，為了敘述的方便，在本說(shuō)明書中僅就互變異構(gòu)體中4(1H)-氧代形式以及其相關(guān)的名稱進(jìn)行討論，但應(yīng)當(dāng)理解，這樣的描述包括相應(yīng)的互變4-羥基、4(3H)-氧代等形式。本發(fā)明中的"培美曲塞鹽"包括培美曲塞的一鹽、二鹽、三鹽或它們的混合物。由于培美曲塞結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)羧基氫和一個(gè)嘧啶環(huán)上的羥基(可互變成羰基)氫，它們均具有酸性，均可能成鹽。但就酸性而言，兩個(gè)羧基氫的酸性基本相當(dāng)，強(qiáng)于嘧啶環(huán)上的羥基氫，因此，在兩個(gè)羧基上形成二鹽的培美曲塞二鹽是培美曲塞鹽中的最常見(jiàn)形式。本發(fā)明中的"培美曲塞鈉鹽"包括培美曲塞的一鈉鹽、二鈉鹽、三鈉鹽或它們的混合物，其中在兩個(gè)羧基上形成二鈉鹽的培美曲塞二鈉是培美曲塞鈉鹽中的最常見(jiàn)形式。本發(fā)明中的"鹽析"是指一種鹽在另一種或多種鹽的作用下從溶液中析出的過(guò)程。本發(fā)明中的"水溶性鹽"是指在水中有一定的溶解度的弱酸性、中性或堿性有機(jī)或無(wú)機(jī)鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽。其中"水溶性鈉鹽"是指在水中有一定的溶解度的弱酸性、中性或堿性有機(jī)或無(wú)機(jī)鈉鹽。無(wú)機(jī)水溶性鈉鹽包括但不限于氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、氫氧化鈉、硫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、硝酸鈉、亞硝酸鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、亞磷酸二氫鈉、亞磷酸氫二鈉、次磷酸鈉、焦磷酸鈉、焦磷酸氫鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、連二亞硫酸鈉、焦硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硼酸鈉、鉬酸鈉等。有機(jī)水溶性鈉鹽包括但不限于脂肪羧酸鈉，如甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、異戊酸鈉、草酸鈉、檸檬酸鈉、枸櫞酸鈉、谷氨酸鈉、酒石酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉等；芳香羧酸鈉，如苯甲酸鈉、鄰羥基苯甲酸鈉、硝基苯甲酸鈉、苯二甲酸鈉等；磺酸鈉，如甲磺酸鈉、二水合甲磺酸鈉、乙磺酸鈉、苯磺酸鈉、對(duì)甲苯磺酸鈉等；酚鈉鹽，如苯酚鈉、苯二酚鈉、硝基苯酚鈉等；其他鈉鹽，如糖精鈉等。其中堿性較強(qiáng)的鈉鹽一般與其他中性或弱堿性鈉鹽配合使用，除鹽析功效外，還用于體系pH的調(diào)節(jié)。在這些水溶性鈉鹽中優(yōu)選氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、硫酸鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、甲磺酸鈉，更優(yōu)選氯化鈉、甲酸鈉、乙酸鈉。其中水溶性鋰鹽或鉀鹽可選自上述鈉鹽酸根對(duì)應(yīng)的水溶性鋰鹽或鉀鹽。本發(fā)明中的"另一種或多種水溶性鹽"中的"另一種"是指在鹽析操作中以鹽析目的只使用了一種非培美曲塞鹽的水溶性鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽，在該鹽析體系可能會(huì)包含一些因其他目的而引入的少量其他水溶性鹽，如用鹽酸或氫氧化鈉溶液進(jìn)行pH調(diào)節(jié)時(shí)，在體系中會(huì)引入少量的氯化鈉或氫氧化鈉；"另多種"是指在鹽析操作中以鹽析目的使用了兩種或兩種以上非培美曲塞鹽的水溶性鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽。同樣，本發(fā)明中的"另一種或多種水溶性鈉鹽"中的"另一種"是指在鹽析操作中以鹽析目的只使用了一種非培美曲塞鈉鹽的水溶性鈉鹽，在該鹽析體系可能會(huì)包含一些因其他目的而引入少量其他水溶性鈉鹽；"另多種"是指在鹽析操作中以鹽析目的使用了兩種或兩種以上非培美曲塞鈉鹽的水溶性鈉鹽。本發(fā)明中的"混溶于水的有機(jī)溶劑"包括但不限于乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等，它們可以調(diào)節(jié)鹽析體系中各鹽的溶解度，以提高培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)的析出量，其用量一般以鹽析體系中的非培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)的其他鹽不明顯析出為宜。方案14操作步驟1中"加入水溶性鹽(或鈉鹽)(包括固體或其溶液)"的目的是增加鹽析體系中鹽析用鹽(或鈉鹽)的濃度，從而減少培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)在該體系中的溶解度形成過(guò)飽和而析出。"一定量"指加入"水溶性鹽(或鈉鹽)"的總量以培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)充分析出而其他鹽不明顯析出為宜，其中因析晶充分加入"水溶性鹽(或鈉鹽)溶液"的濃度一般不低于溶解培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽)時(shí)的水溶性鹽(或鈉鹽)濃度，優(yōu)選半飽和至飽和濃度。操作步驟12中，鹽析體系的總水量一般為培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)干品(若為濕品，將其折成干品)重量的480倍，優(yōu)選1CT40倍；其中鹽析用水溶性鹽(或鈉鹽)的總摩爾濃度一般為培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽)摩爾濃度的0.1倍至它們的飽和濃度，優(yōu)選20%飽和濃度至飽和濃度。上面所述"半飽和濃度"和"20%飽和濃度"分別指一種鹽或多種鹽的溶解量是該條件下達(dá)到飽和時(shí)溶解量的一半和20%時(shí)的濃度。方案14操作步驟1中"達(dá)到過(guò)飽和"是針對(duì)最終要得到的培美曲塞目標(biāo)鹽(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)而言的(但步驟l的水溶液體系中不一定包括這些目標(biāo)鹽)，也就是說(shuō)歩驟1的水溶液體系對(duì)培美曲塞非目標(biāo)鹽可以是飽和的或不飽和的，但如果這些非目標(biāo)鹽轉(zhuǎn)化成目標(biāo)鹽時(shí)(如通過(guò)pH調(diào)節(jié))，該目標(biāo)鹽在該體系中是過(guò)飽和的。比如，在培美曲塞鈉鹽的強(qiáng)堿性水溶液中加入了一定量的另一種水溶性鈉鹽，調(diào)節(jié)pH值后析出培美曲塞二鈉，本發(fā)明就將pH調(diào)節(jié)前的水溶液體系稱作"使培美曲塞二鈉在水溶液中達(dá)到了過(guò)飽和"，但pH調(diào)節(jié)前的水溶液體系對(duì)其中的培美曲塞鈉鹽(可能是三鈉等)不一定過(guò)飽和。方案1操作步驟1中"培美曲塞轉(zhuǎn)化為鹽"是通過(guò)與含鋰、鈉、鉀的堿性試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)的。方案24操作步驟1中"培美曲塞轉(zhuǎn)化為鈉鹽"是通過(guò)與含鈉的堿性試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這些含鈉的堿性試劑包括但不限于氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸鈉、甲酸鈉、乙酸鈉等，其中優(yōu)選氫氧化鈉、甲酸鈉、乙酸鈉。方案14操作步驟1中如果培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽)不能充分溶解或培美曲塞不能充分轉(zhuǎn)化為鹽(或鈉鹽)溶解時(shí)，可用堿調(diào)高體系pH值促進(jìn)溶解，pH值一般不低于步驟2所要調(diào)達(dá)的pH值，一般高06個(gè)單位，優(yōu)選14個(gè)單位；如果步驟l溶液體系的pH值低于歩驟2所要調(diào)達(dá)的pH值，那么一般要在步驟1中將pH調(diào)得不低于步驟2所要調(diào)達(dá)的pH值，一般高06個(gè)單位，優(yōu)選14個(gè)單位；如果在步驟2中不便于調(diào)節(jié)pH(如體系析晶迅速而使體系成漿狀)，可在步驟l中預(yù)先進(jìn)行調(diào)節(jié)，使析晶時(shí)的pH值符合需要。方案1操作步驟1和2中調(diào)節(jié)"體系pH"用酸或含鋰、鈉、鉀的堿進(jìn)行的。方案24操作步驟1和2中調(diào)節(jié)"體系pH"用酸或含鈉的堿進(jìn)行，其中"含鈉的堿"包括但不限于氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、草酸鈉、苯甲酸鈉等，其中優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸鈉、甲酸鈉、乙酸鈉。其中"酸"包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸等，其中優(yōu)選鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲酸、乙酸。方案14操作步驟2中，有時(shí)為了改善體系的流動(dòng)性或進(jìn)一步提高鹽析收率，可補(bǔ)加一定量的水、一種或多種水溶性鹽(或鈉鹽)、或混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑、或它們的混合物。方案14操作步驟1和3中"析晶充分"是指在其他鹽未明顯析出時(shí)培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)已基本不再析出，或培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)己析出，而其他鹽即將明顯析出。方案14在操作步驟13中，操作溫度的范圍較寬，一般可為080°C，優(yōu)選1040。C。上面方案14中操作基本相同，主要是所得的目標(biāo)物及相應(yīng)的鹽析劑不同，因此為了描述的簡(jiǎn)潔，上面某些描述通過(guò)加"()"來(lái)表明該描述視方案不同適用于不同的對(duì)象。如"培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)"表示該處的描述指的是方案1中的"培美曲塞鹽"，或方案2中相應(yīng)的培美曲塞鈉鹽，或方案3和4中相應(yīng)的培美曲塞二鈉；又如"水溶性鹽(或鈉鹽)"表示該處的描述指的是方案1中的"水溶性鹽"，或方案24中相應(yīng)的"水溶鈉鹽"；又如"培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽)"表示該處的描述指的是方案1中的"培美曲塞鹽"，或方案24中相應(yīng)的"培美曲塞鈉鹽"。因?yàn)榕嗝狼}(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)粗品或培美曲塞粗品的雜質(zhì)基本是水溶性的，因此從水溶液中析出的培美曲塞鹽(或培美曲塞鈉鹽，或培美曲塞二鈉)能有效的降低或除去這些雜質(zhì)，大大提高產(chǎn)品純度。本發(fā)明通過(guò)以上的鹽析操作，對(duì)多種純度(純度最低的低于60%)的培美曲塞二鈉粗品和培美曲塞粗品進(jìn)行了純化，均能得到滿意的精制效果。該鹽析操作進(jìn)行一次或兩次純化，一般就能得到藥品級(jí)純度的產(chǎn)品。按上述方法還可用于培美曲塞鉀鹽或鋰鹽的純化。綜上所述，本發(fā)明提供了一種用鹽析操作來(lái)純化培美曲塞鹽，特別是培美曲塞鈉鹽，尤其是培美曲塞二鈉的新方法。該方法利用鹽析原理析晶，從根本上區(qū)別于混合溶劑析晶的現(xiàn)有技術(shù)；該方法可在常溫范圍進(jìn)行，而且可以不涉及有機(jī)溶劑，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)中加熱不利于產(chǎn)品質(zhì)量和混合溶劑回收困難等不足；而且該方法操作簡(jiǎn)便、精制效果優(yōu)異，利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，可以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中使用的術(shù)語(yǔ)和縮寫具有通常的含義。如"'C"、"HPLC"和"g"分別是指"攝氏度"、"高效液相色譜"和"克"。實(shí)施例1培美曲塞二鈉的純化在203(TC下，將培美曲塞二鈉粗品(HPLC純度97.7%)10.Og加入25%飽和的氯化鈉水溶液100g，用氫氧化鈉溶液調(diào)pHll12溶清，攪拌下加入半飽和的氯化鈉水溶液100g,加畢用鹽酸溶液回調(diào)pH至8左右，繼續(xù)在203(TC下攪拌12小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用適量的含水乙醇洗滌，干燥后得培美曲塞二鈉8.8g，HPLC純度99.7%。實(shí)施例2培美曲塞二鈉的純化在203(TC下，將培美曲塞二鈉粗品(HPLC純度97.7X)10.0g溶于水150g中，攪拌下加入氯化鈉15.Og，加用氫氧化鈉溶液調(diào)pH8左右，繼續(xù)在203(TC下攪拌12小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用適量的含水乙醇洗滌，干燥后得培美曲塞二鈉8.6g，HPLC純度99.6%。實(shí)施例3培美曲塞二鈉的純化在常溫下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將培美曲塞粗濕品(HPLC純度88.5%)61g(折成干品約20g)，加入由水70g和甲酸鈉10g配成的甲酸鈉水溶液中，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)pH8左右溶解，攪拌下加入由水140g和甲酸鈉30g配成的甲酸鈉水溶液，在常溫下繼續(xù)攪拌12小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用適量的含水乙醇洗滌，干燥后得培美曲塞二鈉18.6g，HPLC純度99.2%若按以上操作再純化一次，HPLC純度達(dá)99.8W。實(shí)施例4培美曲塞二鈉的純化在常溫下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將培美曲塞粗濕品(HPLC純度88.5%)61g(折成干品約20g)，加入由水70g和甲酸鈉10g配成的甲酸鈉水溶液中，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)pH8左右溶解，攪拌下加入由水140g和甲酸鈉30g配成的甲酸鈉水溶液和乙醇120g的混合溶液，在常溫下繼續(xù)攪拌12小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用適量的含水乙醇洗滌，干燥后得培美曲塞二鈉19.4g,HPLC純度98.6%。實(shí)施例5實(shí)施例9按上述實(shí)施例3的操作，對(duì)不同純度的培美曲塞粗品濕品進(jìn)行純化:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例10實(shí)施例15參照上述實(shí)施例1或?qū)嵤├?的方法，用不同的水溶性鈉鹽來(lái)純化培美曲塞二鈉粗品或培美曲塞粗品<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例16培美曲塞鉀的純化在常溫下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將培美曲塞粗濕品(HPLC純度85.4%)15g(折成千品約5g)，加入由水40g，用氫氧化鉀溶液調(diào)pHll12溶清，攪拌下加入飽和氯化鉀溶液20g,加畢用鹽酸溶液回調(diào)至pH8左右，在常溫下繼續(xù)攪拌12小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用適量的含水乙醇洗滌，干燥后得培美曲塞鉀4.9g，HPLC純度:98.5%。實(shí)施例17培美曲塞鉀的純化在常溫下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將培美曲塞粗濕品(HPLC純度85.4%)30g(折成干品約10g)，加入由水30g和甲酸鉀4g配成的甲酸鉀水溶液中，用氫氧化鉀溶液或鹽酸溶液調(diào)pH8左右溶解，攪拌下加入由水60g和甲酸鉀10g配成的甲酸鉀水溶液，在常溫下繼續(xù)攪拌12小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用適量的含水乙醇洗滌，干燥后得培美曲塞鉀9.7g，HPLC純度98.1%。實(shí)施例18培美曲塞鋰的純化在常溫下，將培美曲塞粗濕品(HPLC純度85.4%)30g(折成干品約10g)，加入水80g中，用氫氧化鋰溶液調(diào)pHll12溶清，攪拌下加入半飽和溴化鋰溶液60g，加畢用氫氧化鋰溶液或鹽酸溶液調(diào)pH8左右，在常溫下繼續(xù)攪拌12小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用適量的含水乙醇洗滌，干燥后得培美曲塞鋰8.4g，HPLC純度97.3%。前面已經(jīng)詳述了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實(shí)施方案。但是，應(yīng)當(dāng)明白，考慮到本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在下述權(quán)利要求書的精神范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行改變和/或改進(jìn)。權(quán)利要求1、一種培美曲塞鹽(結(jié)構(gòu)式如式III所示)的純化方法，式中當(dāng)M3+是H+時(shí)，M1+和M2+分別是H+、Li+、Na+或K+，M1+和M2+可以相同或不同，但不能同時(shí)是H+(當(dāng)M1+、M2+或M3+是H+時(shí)，與O-一起表示羥基)；當(dāng)M3+是Li+、Na+或K+時(shí)，M1+和M2+分別是Li+、Na+或K+，M1+、M2+和M3+可以相同或不同；其特征是該純化方法是通過(guò)鹽析操作來(lái)實(shí)現(xiàn)。2、權(quán)利要求l的純化方法，其中培美曲塞鹽是培美曲塞鈉鹽，即式III中，M3+是H"，M,和M2+分別是H+或Na+,M,和M2+可以相同或不同，但不能同時(shí)是H+;或M廣、M2+和M/同時(shí)是Na+。3、權(quán)利要求2的純化方法，其中培美曲塞鈉鹽是培美曲塞二鈉，即式m中，M/是H+，M廣和M/同時(shí)是Na+。4、一種培美曲塞鹽的純化方法，該方法包括使培美曲塞鹽從包含培美曲塞鹽、另一種或多種水溶性鹽的水溶液或水與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液中析晶出來(lái)。5、權(quán)利要求4的純化方法，其中培美曲塞鹽是培美曲塞鈉鹽，水溶性鹽是水溶性鈉鹽。6、權(quán)利要求5的純化方法，其中培美曲塞鈉鹽是培美曲塞二鈉。7、權(quán)利要求6的純化方法，該方法是從包含培美曲塞二鈉和另一種水溶性鈉鹽的水溶液中析晶出來(lái)。8、權(quán)利要求57中的任一純化方法，其中水溶性鈉鹽是氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、氫氧化鈉、硫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、硝酸鈉、亞硝酸鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、亞磷酸二氫鈉、亞磷酸氫二鈉、次磷酸鈉、焦磷酸鈉、焦磷酸氫鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、連二亞硫酸鈉、焦硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硼酸鈉、鉬酸鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、異戊酸鈉、草酸鈉、檸檬酸鈉、枸櫞酸鈉、谷氨酸鈉、酒石酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、苯甲酸鈉、苯二甲酸鈉、甲磺酸鈉、二水合甲磺酸鈉、乙磺酸鈉、苯磺酸鈉、對(duì)甲苯磺酸鈉、苯酚鈉。9、權(quán)利要求8的純化方法，其中水溶性鈉鹽是氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、硫酸鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、甲磺酸鈉。10、權(quán)利要求57中的任一純化方法，其中鹽析用水溶性鈉鹽的總摩爾濃度是培美曲塞鈉鹽摩爾濃度的0.1倍至它們的飽和濃度。11、權(quán)利要求10中的純化方法，其中鹽析用水溶性鈉鹽的總濃度是20%飽和濃度至飽和濃度。12、權(quán)利要求8中的純化方法，其中鹽析用水溶性鈉鹽的總濃度是20%飽和濃度至飽和濃度。全文摘要本發(fā)明提供了培美曲塞鹽，特別是培美曲塞鈉鹽，尤其是培美曲塞二鈉的一種新純化方法，該方法通過(guò)鹽析操作來(lái)實(shí)現(xiàn)，是使培美曲塞鹽從包含培美曲塞鹽、另一種或多種水溶性鹽的水溶液或水與混溶于水的一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶液中析晶出來(lái)。該鹽析純化方法可在常溫范圍進(jìn)行，可以不涉及有機(jī)溶劑，而且操作簡(jiǎn)便、精制效果優(yōu)異，利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。文檔編號(hào)C07D487/00GK101417998SQ200710092879公開(kāi)日2009年4月29日申請(qǐng)日期2007年10月24日優(yōu)先權(quán)日2007年10月24日發(fā)明者葉文潤(rùn),波林,蒙林,秦詠梅,杰羅,杰鄧申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司