專利名稱：氨曲南氨基酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物的制備方法，尤其涉及一種氨曲南氨基酸鹽 的制備方法。
背景技術(shù)：
氨曲南是由美國(guó)施貴寶公司最早開(kāi)發(fā)的一種單環(huán)類(lèi)的新型13 -內(nèi)酰胺抗 生素，1984年首先在意大利上市，隨后在歐美許多國(guó)家上市。是第一個(gè)用于 臨床的單環(huán)P-內(nèi)酰胺抗生素，目前臨床上應(yīng)用較好，國(guó)內(nèi)外對(duì)其療效十分肯 定。
氨曲南的化學(xué)名稱為[2s-[2ct，3P (Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑 基)-2- [ (2-曱基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨 基]氧代]-2-曱基丙酸，并具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)
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其藥理作用為氨曲南通過(guò)與敏感需氧革蘭陰性菌細(xì)胞膜上青霉素結(jié)合 蛋白3(PBP3)高度親合而抑制細(xì)胞壁的合，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和死亡。與大多數(shù) P-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素不同的是它不誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生P-內(nèi)酰胺酶，同時(shí)對(duì)細(xì)菌產(chǎn) 生的大多數(shù)P-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。氨曲南抗菌譜廣，對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性 菌具有高度的抗菌活性，包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西 托菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌
屬等腸桿菌科細(xì)菌，以及流感桿菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌等，其對(duì)銅綠假 單胞菌也具有良好的抗菌作用。
氨曲南在臨床上適應(yīng)癥范圍很廣，療效確切適用于治療敏感需氧革蘭 陰性菌所致的各種感染，如尿路感染、肺炎、胸膜炎、膽道感染、骨和關(guān) 節(jié)感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術(shù)后傷口及燒傷、 潰瘍等皮膚軟組織感染等，也用于治療醫(yī)院內(nèi)感染中的上述類(lèi)型感染(如免 疫缺陷病人的醫(yī)院內(nèi)感染)。氨曲南具有較好的耐酶性能，因此，當(dāng)微生物對(duì) 青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等藥物不敏感時(shí)，應(yīng)用本品常有效。
氨曲南具有多種晶體結(jié)構(gòu)形式，分為oc, P, Y， 5等型，其中cx型在 水中的溶解度較大，但容易吸濕，且流動(dòng)性較差，存儲(chǔ)穩(wěn)定性差，因此不能 用來(lái)做制劑，(3型不容易吸濕，且流動(dòng)性好，岸固態(tài)穩(wěn)定性更好，故藥用的 氨曲南一般為P型，但P型氨曲南在水中的溶解度很小，因此藥用氨曲南常 要制成其精氨酸的混合物，才能用于臨床。
美國(guó)專利US4775670公開(kāi)了一種氨曲南的制備方法，用2-(2-氨基-4-噻 唑基)-2- (1-二苯基曱氧羰基-l-曱基乙氧基)亞氨基乙酸鹽酸鹽與(2S-反 式)-3-氨基-2-曱基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基磺酸在脫水劑DCC存在下進(jìn)行 縮合反應(yīng)后，再用三氟乙酸脫保護(hù)得到氨曲南，在說(shuō)明書(shū)中記載了用該方法 制得的氨曲南在藥用時(shí)應(yīng)制成氨曲南鹽，但沒(méi)有公開(kāi)如何獲得氨曲南鹽。
為了解決氨曲南低水溶性的問(wèn)題，中國(guó)專利CN1030238公開(kāi)了一種配制 氨曲南L-精氨酸的混合物，是將L-精氨酸和氨曲南混合，再將其溶于水并冷 凍干燥而得L-精氨酸和氨曲南的混合物，但存在冷凍干燥的設(shè)備投資和運(yùn)轉(zhuǎn) 費(fèi)用高，凍干過(guò)程長(zhǎng)，產(chǎn)品成本高，并且存在水份不均等問(wèn)題。
文獻(xiàn)WO2005/005424報(bào)道了 一種制備氨曲南賴氨酸鹽的方法，是將氨曲 南溶于水，再將賴氨酸水溶液滴加入制得，該方法制備過(guò)程簡(jiǎn)單，也無(wú)須特 殊設(shè)備，由于氨曲南賴氨酸鹽在水溶液中穩(wěn)定性較差，有部份分解為氨曲南和 賴氨酸，使其反應(yīng)收率不高，不到70%。
以上方法比較普遍的問(wèn)題是并未制成氨曲南鹽，而是直接將其混合作為 藥用，或是混合后再泠凍干燥制得其混合物，或在水中制得其賴氨酸鹽，收 率不高。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)收率高， 所得產(chǎn)品水溶性好、純度高的氨曲南氨基酸鹽的制備方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是這樣的即一種氨曲南氨基酸鹽的制備方法， 方法包括以下步驟
步驟(1):制備氨曲南溶液
取氨曲南粗品溶于有機(jī)溶液中，配制成0. 05g/ml ~ 0. 3g/ml氨曲南有機(jī) 溶液待用；
步驟(2 ):制備氨基酸溶液
將氨基酸溶于水中，配制成5 ~ 50°/。的氨基酸水溶液待用； 步驟(3 ):制備氨曲南氨基酸鹽
將步驟(2 )的氨基酸水溶液滴加到步驟(1 )的氨曲南溶液中，至反應(yīng)液的 PH值為4. 0 ~ 6. 0，在0 ~ 60°C條件下，反應(yīng)1 ~ 4小時(shí)，將所得反應(yīng)物進(jìn)行冷卻， 過(guò)濾，干燥后，即得氨曲南氨基酸鹽。
步驟(1)中所述的氨曲南為ct型氨曲南或|3型氨曲南，或它們的混合
物；
步驟(1)中所述的氨曲南為氨曲南粗品或氨曲南成品；
步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，二曱基亞
砜，二曱基曱酰胺，乙腈中的中的一種；
步驟(2)中所述的氨基酸為堿性氨基酸；所述氨基酸選自L-精氨酸、
L-賴氨酸中的一種；
步驟(2)中所述的氨基酸有機(jī)溶液的濃度優(yōu)選地為5~30°/。；
步驟(3)中所述的反應(yīng)條件優(yōu)選地為溫度在0 30。C條件下，反應(yīng)時(shí)
間為1-2小時(shí)。
所述氨曲南與氨基酸的摩爾投料配比為1.5-2.5，優(yōu)選摩爾配比為 1.8-2.2。
本發(fā)明由于上述步驟而取得的有益效果是顯著的 一是利用有機(jī)溶劑作 為反應(yīng)溶液，使氨曲南的成鹽反應(yīng)更徹底，反應(yīng)收率高，所用的溶劑可以回 收套用，二是所得氨曲南氨基酸鹽其水溶性好，更容易做成制劑，藥用更方便，不需再與氨基酸混合。三是操作筒單，純度高，成本低，適合大規(guī)模生 產(chǎn)。
本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)、和特征在某種程度上將在隨后的說(shuō)明書(shū)中 進(jìn)行闡述，并且在某種程度上，基于對(duì)下文的考察研究對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員 而言將是顯而易見(jiàn)的，或者可以從本發(fā)明的實(shí)踐中得到教導(dǎo)。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合優(yōu)選的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的描述，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1:氨曲南精氨酸鹽的的制備 步驟(1):制備氨曲南溶液
取氨曲南粗品20. 0克(水份12. 5。/。)溶于350ml乙醇中待用； 步驟(2 ):制備L-精氨酸溶液
取L-精氨酸14. Q克溶于水中配成15%的水溶液待用； 步驟(3):制備氨曲南精氨酸鹽
將步驟(2)的氨基酸水溶液滴加到步驟(1)的氨曲南溶液中，至反應(yīng)液 的PH值為4.5，在Ot條件下，反應(yīng)l小時(shí)，將所得反應(yīng)物進(jìn)行冷卻，過(guò)濾，干 燥后，即得到所得氨曲南精氨酸鹽23. 7g,收率為70. 7%。
實(shí)施例2:氨曲南賴氨酸鹽的的制備 步驟(1):制備氨曲南溶液
取氨曲南粗品25. O克(水份14. 3°/。)溶于15 0ml乙醇中待用； 步驟(2 ):制備L-賴氨酸溶液
取L-賴氨酸15. 5克溶于水中配制成24%的水溶液待用； 步驟(3):制備氨曲南賴氨酸鹽
將步驟(2)的賴基酸水溶液滴加到步驟(1)的氨曲南溶液中，至反應(yīng)液 的PH值為5. 5,在20°C條件下，反應(yīng)120分鐘，將所得反應(yīng)物進(jìn)行冷卻，過(guò)濾， 干燥后，即得到所得氨曲南賴氨酸鹽28.5 g,收率為72. 0%。
實(shí)施例3:氨曲南精氨酸鹽的的制備 步驟(1):制備氨曲南溶液
取氨曲南粗品45. 0克(水份11. 5%)溶于270ml曱醇中待用； 步驟(2 ):制備L-精氨酸溶液
取L-精氨酸31. 9克溶于水中配制成34%的溶液待用； 步驟(3 ):制備氨曲南精氨酸鹽
將上述L-精氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反應(yīng)液的Ph值為4.7,在 40"C條件下，反應(yīng)2小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，干燥后，得到氨曲南精氨酸鹽65. 3g,收 率為91. 0°/ 。
實(shí)施例4:氨曲南精氨酸鹽的的制備
步驟(1):制備氨曲南溶液
取氨曲南粗品2 0. O克(水份13. 2°/。)溶于226ml95y。乙醇中待用； 步驟(2):制備L-精氨酸溶液
取L-精氨酸14. 0克溶于水中配配制成20%的溶液待用； 步驟(3 ):制備氨曲南精氨酸鹽
將上述L-精氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反應(yīng)液的Ph值為4.5,在 40"C條件下，反應(yīng)4小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，千燥后，得到氨曲南精氨酸鹽29. 7g,收 率為95. 0%。
實(shí)施例5氨曲南精氨酸鹽的的制備
步驟(1):制備氨曲南溶液
取氨曲南粗品33. 2克(水份10. 7%)溶于226ml乙醇中待用； 步驟(2 ):制備L-精氨酸溶液
取L-精氨酸25. 0克溶于水中配制成20%的溶液待用； 步驟(3 ):制備氨曲南精氨酸鹽
在20°C條件下，將上述L-精氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反應(yīng)液的 Ph值為5.0,反應(yīng)4小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，干燥后，得到氨曲南精氨酸鹽43.6 g， 收率為90. 8%。
實(shí)施例6氨曲南賴氨酸鹽的的制備
步驟(1):制備氨曲南溶液
取氨曲南粗品2 0. 0(水份8. 5°/。)溶于70ml曱醇中待用； 步驟(2 ):制備L-賴氨酸溶液
取L-賴氨酸12. 8克溶于水中配制成42%的溶液待用； 步驟(3 ):制備氨曲南賴氨酸鹽
將上述L-賴氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反應(yīng)液的Ph值為4. 5，在 4(fC條件下，反應(yīng)4小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，干燥后，得到氨曲南賴氨酸鹽23.0 g, 收率為74. 9%。
盡管通過(guò)參照本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施例，已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述， 但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其作出各種 各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明的精神和范圍
權(quán)利要求
1、一種氨曲南氨基酸鹽的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟步驟(1)制備氨曲南溶液取氨曲南粗品溶于有機(jī)溶劑中，制成濃度為0.05g/ml-0.3g/ml氨曲南有機(jī)溶液待用；步驟(2)制備氨基酸溶液將氨基酸溶于水中，配制成10-50％的氨基酸水溶液待用；步驟(3)制備氨曲南氨基酸鹽溶液將步驟(2)的氨基酸水溶液滴加到步驟(1)的氨曲南溶液中，至反應(yīng)液的PH值為4.0～6.0，在0～60℃條件下，反應(yīng)1～4小時(shí)，將所得反應(yīng)物進(jìn)行冷卻，過(guò)濾，干燥后，即得到所需的氨曲南氨基酸鹽。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨曲南氨基酸鹽的制備方法，其特征在于步 驟(1)中所述的氨曲南為ct型氨曲南或P型氨曲南或者他們的混合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨曲南氨基酸鹽的制備方法，其特征在于步 驟(1)中所述的氨曲南為氨曲南粗品或氨曲南成品。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨曲南氨基酸鹽的制備方法，其特征在于步 驟(l)中所述的有機(jī)溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二曱基亞砜、謹(jǐn)F 或乙腈。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨曲南氨基酸鹽的制備方法，，其特征在于步 驟(2)中所述的氨基酸為堿性氨基酸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨曲南氨基酸鹽的制備方法，其特征在于所 述氨基酸選自L-精氨酸、L-賴氨酸中的一種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨曲南氨基酸鹽制備方法，其特征在于步驟 (3)中所述氨曲南與氨基酸的摩爾投料配比為1.5-2.5。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的氨曲南氨基酸鹽制備方法，其特征在于步驟 (3)中所述氨曲南與氨基酸的摩爾投料配比為1.8-2.2。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨曲南氨基酸鹽制備方法，其特征在于 步驟(3)中的反應(yīng)條件為溫度在0~ 30。C條件下，反應(yīng)時(shí)間為1 ~ 2小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種氨曲南鹽的合成方法。該方法是將氨曲南溶于有機(jī)溶劑，滴加氨基酸的水溶液，反應(yīng)完后，冷卻過(guò)濾得到氨曲南鹽。本發(fā)明方法制備利用有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶液，使氨曲南的成鹽反應(yīng)更徹底，反應(yīng)收率高，所用的溶劑可以回收套用，所得氨曲南氨基酸鹽其水溶性好，更容易做成制劑，由于不需再與氨基酸混合，藥用更方便。方法操作簡(jiǎn)單，純度高，成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D417/00GK101172974SQ20071009299
公開(kāi)日2008年5月7日 申請(qǐng)日期2007年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月16日
發(fā)明者張金生, 李明川, 馬世寧 申請(qǐng)人:西南合成制藥股份有限公司