專利名稱：奧氮平的制備工藝的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種在簡潔的條件和較低的成本下合成2-曱基-10- (4-甲基 -l-哌嗪基)-4H-噻吩并2, 3-b1， 5苯并二氮雜卓(奧氮平)的工藝， 其合成路線如下
背景技術(shù)：
2-曱基-10- (4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并2， 3--b1, 5苯并二 氮雜卓(商業(yè)名稱為奧氮平)作為公認的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物于1996年在歐美 上市，1999年進口中國。奧氮平為多受體作用藥物，通過5HT/DA受體阻斷作 用發(fā)揮其抗精神病效果，適用于精神分裂癥和其它有嚴重陽性癥狀(例如 妄想、幻覺、思維障礙、故意和猜疑)和/或陰性癥狀(例如情感淡漠、情 感和社會退縮、言語貧乏)的精神病的急性期和維持治療。奧氮平亦可緩妥 精神分裂癥及相關(guān)疾病常見的繼發(fā)性情感癥狀，對于取得初步療效，需要繼 續(xù)治療的患者，奧氮平可有效維持其臨床癥狀的緩解。
已發(fā)布的專利文獻EP 0454436和US 5229382中分別公開了一種奧氮平的制 備方法。前者公開的已知工藝的特征在于利用2-曱基-4-氨基-10H-噻吩并2， 3-b1， 5苯并二氮雜卓和N-曱基派嗪在一種有機溶劑中反應，所述有機 溶劑例如茴香醚、甲苯、N， N-二曱基曱酰胺、二甲基亞砜以及一些低沸點溶 劑如丙酮、乙腈等，反應溫度優(yōu)選在約80。C-約120。C下進行，生成奧氮平。 而后者公開的工藝的特征在于利用苯并二氮雜卓與哌嗪在有機溶劑中反應， 生成2-曱基-10- (1-哌嗪基)-4H-噻吩并2, 3-b1, 5苯并二氮雜卓
(脫曱基奧氮平)，再利用甲基化反應在所得到的脫甲基奧氮平上加上一個甲
基，從而生成奧氮平！現(xiàn)有工藝的缺點是收率不高，另一個顯著缺點是雜質(zhì) 多，需多次重結(jié)晶才能除去。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的合成奧氮平的方法，它在利用更簡單的化學工 藝的同時，避免難以除去的雜質(zhì)，提高反應收率，且有令人滿意的純度。
為實現(xiàn)上述目的采用的技術(shù)方案是這樣的，即一種制備制備2-曱基-10-(4-曱基-l-哌"秦基)-4H-噻吩并2， 3-b1， 5苯并二氮雜卓(奧氮平) 的方法，該方法為N, N -二- (2-鹵乙基)-甲胺和2-曱基-4-氨基-10II-噻 吩并2， 3-b1， 5苯并二氮雜卓鹽環(huán)合一步反應；
所述反應中將2-曱基-4-氨基-10H-噻吩并2, 3-b1, 5苯并二 氮雜卓鹽充分溶解在溶劑中，加入N， N -二- (2-鹵乙基)-甲胺，加入堿性 催化劑，在5(TC-120。C下反應至少3小時；
冷卻反應物，并加入水或加入水和曱醇，直至產(chǎn)生沉淀，濾出沉淀，用 溶劑洗滌，減壓干燥，即得奧氮平。
所述2-曱基-4-氨基-10H-噻吩并2， 3-b1， 5苯并二氮雜卓鹽和N, N -二- (2-卣乙基)-甲胺之間投料的摩爾比為1: 3~1: 4.5。
所述N, N -二- (2-卣乙基)-曱代胺中的卣代基團，可以是氯代也可以 是溴代，(但并不僅限于此RO-) !本發(fā)明所優(yōu)選的卣代基團是氯代基團，即N, N -二- (2-氯乙基)-曱胺.
本發(fā)明上述反應中包括使用易于回收的低沸點有機溶劑溶劑劑，溶劑回 收簡單。這里"低沸點有機溶劑"指沸點低于12(TC的溶劑。反應中優(yōu)選的溶 劑指沸點為約50°C-12(TC的溶劑，更優(yōu)選的溶劑指沸點為50°C-9(TC的溶 劑，其中包括乙腈，其沸點為81°C-82°C，另一種更優(yōu)選的有機溶劑是甲醇， 其沸點為61。C，另外還有別的有機溶劑如四氫呋喃、吡啶、乙醇、丙酮等， 但并不僅限于此！利用低沸點的有機溶劑，不僅提高了溶劑回收率，而且減 少了奧氮平中的雜質(zhì)含量，有利于其質(zhì)量及穩(wěn)定性。
本發(fā)明還包括了反應過程中所用的化學催化劑。這里的"化學催化劑"
有醇鈉、氬鈉、氨基鈉、氬氧化鈉(鉀)等無機堿，但不僅限于此。本發(fā)明中 優(yōu)選的催化劑為堿性催化劑，更優(yōu)選的催化劑如醇鈉。在反應過程中加入化
學催化劑可明顯提高反應速率，大大提高反應收率，縮短反應時間，降低能耗！ 降低生產(chǎn)成'本，另外，本發(fā)明所添加的化學催化劑都是易于除去的有機金屬 催化劑，不會產(chǎn)生新的雜質(zhì).
顯然，本發(fā)明開發(fā)了一種全新的制備奧氮平的工藝，不僅簡化了工藝， 而且提高了收率。
具體實施例方式
以下給出的幾個制備2-甲基-lO- (4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并2, 3-b1, 5苯并二氮雜卓說明性實施例將有助于進一步理解本發(fā)明，但并 不僅限于此。
實施例l:在不高于25。C溫度下，將2. 225raol/L的曱醇鈉甲醇溶液600ml 投入1L反應瓶中，并在攪拌下加入2-曱基-4-氨基-1犯-噻吩并2， 3-b1， 5苯并二氮雜卓鹽酸鹽(60g， 0. 226mol),充分溶解后緩慢滴加N, N-二-(2-氯乙基)_曱胺(106g， 0. 68mol )。滴畢開始加熱回流反應6小時。
反應完全后緩慢冷卻至室溫。轉(zhuǎn)入3L三口瓶攪拌并維持室溫不變下加水 2L,冷凍過夜，濾出淺黃色沉淀，并用水水、冷曱醇洗滌。50。C減壓干燥， 得奧氮平64. 3g(收率91.2%, m. p. 194-195°C,)，純度99.6% (通過HPLC 檢測)。
實施例2:在不高于25。C溫度下，將氫鈉(21. 7g, 0. 9mol)加入600ml無水甲 醇中，攪拌下加入2-曱基-4-氨基-10H-噻吩并2, 3-b1， 5苯并二氮 雜卓鹽酸鹽(60g，0. 226mol),待充分溶解后滴加N, N -二- ( 2-溴乙基) -曱 胺192g， 0. 79mol )。加熱回流反應8小時。
待反應完全后，停止反應并緩慢降溫至室溫，攪拌下加入水2L,冷凍過夜， 濾出淺黃色沉淀，并用水水、冷曱醇洗滌。5(TC減壓干燥，得奧氮平58.9g(收 率83.5%， m. p, 194-195°C，)，純度99.7% (通過HPLC #:測)。
實施例3:在不高于25。C溫度下，將1. 96mol/L的曱醇鈉乙腈溶液600ml投
入1L反應瓶中，并在攪拌下加入2-曱基-4-氨基-IOH-瘞吩并2， 3-b1， 5苯并二氮雜卓鹽酸鹽(60g， 0. 226mol)，待溶解后滴加N， N -二- (2-氯乙 基)-曱胺(134g, 0. 86mol )。加熱回流反應8小時。
待反應完全后停止反應，減壓整除大部分乙腈，攪拌下降溫至室溫，加入甲 醇600ml，水孔.冷凍過夜，濾出淺黃色沉淀，并用水水、冷甲醇洗滌。50°C 減壓干燥，得奧氮平53. 4g(收率75.7。/。， m.p. 194. 5-195. 5'C，)，純度99. 8 % (通過HPLC;險測)。
權(quán)利要求
1、一種制備2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并2，3-b 1，5苯并二氮雜卓(奧氮平)的方法，該方法為N，N-二-(2-鹵乙基)-甲胺和2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并2，3-b1，5苯并二氮雜卓鹽環(huán)合一步反應；所述反應中在不高于25℃溫度下，將2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并2，3-b1，5苯并二氮雜卓鹽充分溶解在溶劑中，加入N，N-二-(2-鹵乙基)-甲胺，加入堿性催化劑，然后在50℃-120℃下反應3～10小時；冷卻反應物，并加入水或加入水和甲醇，直至產(chǎn)生沉淀，濾出沉淀，用溶劑洗滌，減壓干燥，即得奧氮平。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述2-曱基-4-氨基-10[1-噻吩并2， 3_bl， 5苯并二氮雜卓鹽和N, N-二- (2-卣乙基)-曱胺之 間投料的摩爾比為1: 3-1: 4.5。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述N, N-二-(2-鹵乙基) -甲胺中的卣素原子為卣族元素中的任意一種，或是曱氧基或醇羥基的取代基 團。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是反應中所用的溶劑選自甲醇、 乙腈、丙酮、四氫p夫喃、吡口定。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是反應所用的堿性催化劑選自 醇鈉、氬鈉、氨基鈉、氬氧化鈉(鉀)無機堿。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是其中反應完成后，讓反應混 合物自然冷卻至室溫，若所用溶劑為甲醇，則加入約3 4倍體積的水。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征是反應完成后，讓反應混合物自然 冷卻至室溫，若所用溶劑不是甲醇，則減壓蒸除大部分溶劑，再加入甲醇和 水。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中甲醇和水的體積比為1: 3-1: 4。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并(2，3-b)(1，5)苯并二氮雜卓(奧氮平)的制備工藝。該工藝為N，N-二-(2-鹵乙基)-甲胺和2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并(2，3-b)(1，5)苯并二氮雜卓鹽環(huán)合一步反應即可高收率的制得奧氮平，在工業(yè)上有其極高的實用價值。
文檔編號C07D495/04GK101168544SQ20071009299
公開日2008年4月30日 申請日期2007年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月16日
發(fā)明者吳建軍, 李傲攀, 李明川, 馬世寧 申請人:西南合成制藥股份有限公司