專利名稱：特戊胺草酸鹽工業(yè)化制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:
本發(fā)明涉及一種特戊胺精細(xì)化工中間體的制備方法，特別涉及一種特戊胺 草酸鹽的工業(yè)化制備方法。
特戊胺是較為重要的精細(xì)化工中間體， 一般都是制備得到液態(tài)游離胺，也有 少數(shù)文獻(xiàn)報道實驗室的規(guī)模制備特戊胺鹽酸鹽，但是到目前為止并沒有制備這一 產(chǎn)品草酸鹽的方法，尤其是工業(yè)化制備。文獻(xiàn)中曾報道了四種常用的制備方法, 方法一，以叔丁基乙酰胺為原料，經(jīng)過Hofinann重排反應(yīng)得到特戊胺(J. Am. Chem.Soc.; 59; 1937; 2567;);方法二，以特戊醛為原料，與鹽酸羥胺反應(yīng)生成 肟，然后還原得到特戊胺(J.Am.Chem.Soc.;60; 1938;660); 方法三，以特戊 腈為原料，經(jīng)硼垸和氫化鋁鋰等還原劑還原得到特戊胺(J. Org. Chem.; 47; 16; 1982; 3153-316);方法四，以特戊酰胺為原料，經(jīng)硼垸或氫化鋁鋰還原得到特 戊胺(J. Org. Chem.; 47; 16; 1982; 3153-316);
文獻(xiàn)合成路線l:<formula>see original document page 3</formula>
上述合成路線1不適用于工業(yè)規(guī)模批量反應(yīng)，這是因為
(a) 所使用原料較昂貴，成本高，例如，必須用到叔丁基乙酰胺；
(b) 反應(yīng)放大危險性較高，要求操作嚴(yán)格，因為液溴腐蝕性較大，重排反應(yīng) 時有氣體產(chǎn)生，反應(yīng)溫度較難控制。
文獻(xiàn)合成路線2:<formula>see original document page 4</formula>上述合成路線2不適用于工業(yè)規(guī)模批量反應(yīng)，這是因為
(a) 所使用原料較昂貴，成本高，例如，必須用到特戊醛;
(b) 需要兩步反應(yīng)，生產(chǎn)周期較長。 (b)此反應(yīng)的收率偏低(52﹪)
文獻(xiàn)合成路線
<formula>see original document page 4</formula>
文獻(xiàn)合成路線4:
<formula>see original document page 4</formula>
上述兩條合成路線(3&4)都是較好的合成特戊胺的方法
(a) 所使用原料特戊腈和特戊酰胺，來源廣成本低。
(b) 產(chǎn)品通過成鹽酸鹽純化，缺點是鹽酸腐蝕性較大，對生產(chǎn)放大設(shè)備要求 較高。
(c) 僅限于實驗室制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種整體收率較高、制備成本較低的特戊胺草酸鹽 的工業(yè)化制備方法。本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是解決了現(xiàn)有特戊胺制備工藝 局限于實驗室制備，沒有規(guī)?；a(chǎn)以及通過鹽酸成鹽對設(shè)備造成腐蝕的問題； 開創(chuàng)了一種新的特戊胺鹽的制備方法——草酸鹽的制備，并且將此方法實現(xiàn)于工 業(yè)化。
本發(fā)明的技術(shù)方案
本發(fā)明以常規(guī)、易得的特戊酰胺為原料，通過還原和成鹽得到特戊胺草酸鹽。
本發(fā)明的具體合成工藝如下:<formula>see original document page 5</formula>
在上述工藝過程中，我們先用四氫鋰鋁還原特戊酰胺?？蛇x四氫呋喃或2— 甲基四氫呋喃作反應(yīng)溶劑，反應(yīng)情況一致，但從成本考慮，優(yōu)選四氫呋喃作溶劑； 四氫鋰鋁作還原試劑， 一般用1當(dāng)量，若小于1當(dāng)量則反應(yīng)不完全；特戊酰胺加 料時劇烈放熱，可適當(dāng)冷卻，控制反應(yīng)溫度不超過60 °C，考慮到工廠的安全操 作，優(yōu)選控制反應(yīng)溫度不超過25 °C，然后保溫反應(yīng)2 3小時；反應(yīng)淬滅可選 用質(zhì)量百分濃度為10% 20%氫氧化鈉溶液，淬滅時氫氧化鈉溶液的濃度越 高，放熱越厲害，反應(yīng)液則越稠，所以優(yōu)選10%氫氧化鈉溶液，同時控制淬滅 溫度不超過25QC;反應(yīng)液淬滅完繼續(xù)攪拌1小時以保證充分反應(yīng)。然后反應(yīng)液 過濾得到粗品的四氫呋喃溶液。粗品溶液加入草酸二水化和物直接成鹽純化， 產(chǎn)品可直接從反應(yīng)液中析出，為了充分成鹽，加入草酸二水化合物后，反應(yīng)液在 室溫下繼續(xù)攪拌1 1.3小時左右，然后過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，即可 得到純品。產(chǎn)率在73~80%。
本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明反應(yīng)工藝選擇合理，其采用了經(jīng)濟易得、能規(guī)?；a(chǎn)的原料特戊酰 胺為原料，通過還原和成鹽得到特戊胺草酸鹽。其總體收率達(dá)到73 80%。本發(fā) 明解決了現(xiàn)有特戊胺制備工藝局限于實驗室制備，沒有規(guī)?；a(chǎn)的問題，并解 決了實驗室采用鹽酸成鹽造成的設(shè)備腐蝕問題；開創(chuàng)了一種新的特戊胺鹽的制備 方法——草酸鹽的制備，并且將此方法實現(xiàn)于工業(yè)化，提供了一種整體收率較高、制備成本較低的特戊胺草酸鹽的工業(yè)化制備方法。
具體實施例方式
下列實施例有助于了解本發(fā)明，但不局限于本發(fā)明內(nèi)容。
實施例1
特戊胺草酸鹽的合成
在氮氣保護(hù)下LiAIH4 (55 g, 1.44 mol)分批加入四氫呋喃(6.25 L)，控制溫度不超過25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(145g, 1.44 mol)，控制溫度不超過25℃， 加完后，保溫反應(yīng)2 3小時。檢測反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至0 5℃， 10% 氫氧化鈉溶液(150g，0.38mo1)慢慢滴加至反應(yīng)液，控制溫度0 5℃，滴完， 攪拌1小時，控制溫度不超過25℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯(625 mL*3)洗 漆三次，合并濾液，加入草酸二水化合物(181g， 1.44 mol)，在室溫下劇烈攪 拌1小時，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，得純品特戊胺草酸鹽(202 g, 1.14 mol),產(chǎn)率79.6%。 ,HNMR (400MHz， DMSO-rf6): S 7.90 (br, S, 2H), 2.60 (s, 2H)， 0.91 (s， 9H); Ms(JVT+l, 88.1)。
實施例2
特戊胺草酸鹽的合成(甲基四氫呋喃)
在氮氣保護(hù)下LiAlH4 (15.4 g, 402.5 mmol)分批加入2—甲基四氫呋喃(1750 mL),控制溫度不超過25℃，然后分批加入特戊酰胺(40.6g， 402.5mmo1)， 控制溫度不超過25 ℃，加完后，保溫反應(yīng)2 3小時。檢測反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng) 液冷卻至0 5℃， 10%氫氧化鈉溶液(42 g, 105 mmol)慢慢滴加至反應(yīng)液，控 制溫度0 5℃，滴完，攪拌1小時，控制溫度不超過25℃，過濾，濾餅用乙 酸乙酯(175 mL*3)洗滌三次，合并濾液，加入草酸二水化和物(50.75 g, 402.5 mmol)，在室溫下劇烈攪拌1小時，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，得 純品特戊胺草酸鹽(54.5 g, 307.9 mmol)，產(chǎn)率76.5 %。其測試數(shù)據(jù)如上述實施 例1所示。
實施例3
特戊胺草酸鹽的合成(20% NaOH)
在氮氣保護(hù)下LiAlH4 (28.6 g， 747.5 mmol)分批加入四氫呋喃(3250 mL)，控 制溫度不超過25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(75.4 g， 747.5 mmol)，控制溫度 不超過25 ℃ ，加完后，保溫反應(yīng)2 3小時。檢測反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至0 5℃， 20%氫氧化鈉溶液(39 g, 195 mmol)慢慢滴加至反應(yīng)液，控制溫度0 5℃，滴完，攪拌1小時，控制溫度不超過25℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯(325 mL*3)洗滌三次，合并濾液，加入草酸二水化合物(94.3 g， 747.5 mmol)， 在室溫下劇烈攪拌1小時，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，得純品特戊胺草 酸鹽(96.8 g， 547.2 mmol)，產(chǎn)率73.2%。其測試數(shù)據(jù)如上述實施例1所示。
實施例4
特戊胺草酸鹽的合成(反應(yīng)溫度60 ℃)
在氮氣保護(hù)下LiAlH4 (4.4 g， 115.0 mmol)分批加入四氫呋喃(500 mL)， 控制溫度不超過25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(11.6 g， 115.0 mmol)，控制溫度不超過60 ℃，加完后，保溫反應(yīng)1 2小時。檢測反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至0 5℃， 10%氫氧化鈉溶液(12 g, 30 mmol)慢慢滴加至反應(yīng)液，控制溫度0 5 ℃，滴完，攪拌l小時，控制溫度不超過25℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL*3) 洗滌三次，合并濾液，加入草酸二水化合物(14.5 g， 115mmo1)，在室溫下劇烈攪拌1小時，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，得純品特戊胺草酸鹽(15.0 g, 84.5mmo1)，產(chǎn)率73.5%。其測試數(shù)據(jù)如上述實施例1 所示。
實施例5
特戊胺草酸鹽的合成(放大生產(chǎn))
在氮氣保護(hù)下LiAlH4 (5.7 kg, 149.5 mol)分批加入四氫呋喃(650 L)，控制 溫度不超過25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(15.1 kg， 149.5 mol),控制溫度不 超過20 ℃，加完后，保溫反應(yīng)2 3小時。檢測反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至0 5℃， 10%氫氧化鈉溶液(15.6kg,39mo1)慢慢滴加至反應(yīng)液，控制溫度0 5 ℃，滴完，攪拌1小時，控制溫度不超過25℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯(65L*3) 洗滌三次，合并濾液，加入草酸二水化和物(18.8 kg， 149.5 mol)，在室溫下劇烈攪拌L2小時，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，得純品特戊胺草酸鹽(20.1 kg, 118.4 mol)，產(chǎn)率79.2%。其測試數(shù)據(jù)如上述實施例1所示。
權(quán)利要求
1、特戊胺草酸鹽的工業(yè)化制備方法，以常規(guī)、易得的特戊酰胺為原料，其特征是特戊酰胺通過還原和成鹽得到特戊胺草酸鹽，還原試劑選用四氫鋰鋁，還原反應(yīng)中溶劑為四氫呋喃或甲基四氫呋喃，成鹽試劑選用草酸二水化和物。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的特戊胺草酸鹽的工業(yè)化制備方法，其特征是， 特戊酰胺加料時控制還原反應(yīng)溫度為《60。C，反應(yīng)淬滅可選用質(zhì)量百分濃度為 10% 20%氫氧化鈉溶液。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的特戊胺草酸鹽的工業(yè)化制備方法，其特征是，還 原反應(yīng)溶劑選用四氫呋喃。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的特戊胺草酸鹽的工業(yè)化制備方法，其特征是，特 戊酰胺加料時，控制反應(yīng)溫度《25 'C。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的特戊胺草酸鹽的工業(yè)化制備方法，其特征是，反 應(yīng)淬滅時，選用質(zhì)量百分濃度為10%氫氧化鈉溶液。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的特戊胺草酸鹽的工業(yè)化制備方法，其特征是，還 原反應(yīng)的時間為2 3小時。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的特戊胺草酸鹽的工業(yè)化制備方法，其特征是，成 鹽反應(yīng)需在室溫下攪拌1~1.3小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種特戊胺草酸鹽的工業(yè)化制備方法。本發(fā)明解決了現(xiàn)有特戊胺制備工藝局限于實驗室制備，沒有規(guī)?；a(chǎn)的問題，本發(fā)明以常規(guī)、易得的特戊酰胺為原料，通過還原和成鹽得到特戊胺草酸鹽。還原試劑選用四氫鋰鋁，還原反應(yīng)中溶劑為四氫呋喃或甲基四氫呋喃，成鹽試劑選用草酸二水化和物。本發(fā)明開創(chuàng)了一種新的特戊胺鹽的制備方法——草酸鹽的制備，并且將此方法實現(xiàn)于工業(yè)化，提供了一種整體收率較高、制備成本較低的特戊胺草酸鹽工業(yè)化制備方法。
文檔編號C07C209/50GK101343233SQ200710093950
公開日2009年1月14日 申請日期2007年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月13日
發(fā)明者周盛峰, 唐蘇翰, 革 李, 虹 顧 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司