專利名稱：4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧萄-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉
衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一類在正常細(xì)胞生長(zhǎng)中起重要作用的酶，它能夠催化磷酸基團(tuán)從 ATP轉(zhuǎn)移到蛋白底物的殘基上。許多表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)蛋白都具有蛋白酪氨酸激酶的 作用，而且這些受體和生長(zhǎng)因子的相互作用也是正常調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的。然而EGFR的 過(guò)度表達(dá)，通過(guò)其自身酪氨酸激酶的作用，會(huì)引起細(xì)胞的過(guò)度增殖，最終導(dǎo)致腫瘤的生成。
基于失調(diào)的受體激酶在癌癥病理中所起的重要作用，特異性的PTK抑制劑作為潛在的抗 癌治療劑的開(kāi)發(fā)是目前抗癌劑的研究熱點(diǎn)，其中喹唑啉衍生物作為PTK抑制劑用于癌癥治療 的研究引起了人們的廣泛關(guān)注。
WO 96/30347 (中國(guó)專利CN 96102992)、 WO 96/33980涉及一些4-(取代苯胺基)-喹唑啉 衍生物、其前藥和其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們?cè)谥委熂?xì)胞過(guò)度增生導(dǎo)致的疾病中的應(yīng)用。
WO 99/06378、 WO 2000/31048和WO 2000/06555(中國(guó)專利CN 99808949)也涉及某些取 代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制劑活性。
傳統(tǒng)的喹唑啉衍生物在治療細(xì)胞過(guò)度增生導(dǎo)致的疾病中，需要一個(gè)很大的劑量才能達(dá)到 有效的治療，這往往會(huì)加劇其產(chǎn)生的痢疾和皮疹等副作用。為此需要進(jìn)行進(jìn)一步研究去尋找 有效且低毒副作用的藥物。
PCT/CN2006/002786公開(kāi)了一類新型的4-(取代苯胺基)-6-(取代胺基)-喹唑啉衍生物，以 及其作為PTK抑制劑的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證明這類新型的化合物對(duì)人表皮樣鱗癌細(xì)胞A431、人乳 腺癌細(xì)胞BT-474有較好的抑制生長(zhǎng)的作用，對(duì)移植于裸鼠的人體表皮癌細(xì)胞A431的抑制作 用明顯。
4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物特別是A^4-[3-氯-4-(3-氟-芐 氧萄-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺作為藥物研究很有前途，由此可見(jiàn)對(duì)其進(jìn)行合成工藝研 究具有實(shí)用價(jià)值。WO 2006/071017涉及了 4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的制 備，以A44-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺(化合物Ia)的制備為例 該方法采用4-氯-6-硝基喹唑啉和3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺(化合物n)為原料，在異丙醇 里通過(guò)親核取代反應(yīng)得到iV-[3-氯-4-(3-氟芐氧基)-苯萄-6-硝基-喹唑啉-4-胺，經(jīng)催化氫化還原 得到#-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺，再經(jīng)丙烯酸酰化得到所述的化合物I a。<formula>formula see original document page 5</formula>該方法涉及的酰化反應(yīng)需要價(jià)格比較昂貴的縮和劑，且需要較長(zhǎng)時(shí)間才完成反應(yīng)，收率 也不高。此外，該法將收率不高的酰化反應(yīng)置于整條路線的末端，對(duì)路線整體收率不利，且
?；磻?yīng)之前的親核取代反應(yīng)涉及的原料3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧萄-苯胺(化合物n)的價(jià)格比較
昂貴，導(dǎo)致生產(chǎn)成本比較高。為此，需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)，以期找到一種生產(chǎn)成本較低、 操作更為簡(jiǎn)便、適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)合成4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧萄-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的方法存在的缺陷，提供一種操作更為簡(jiǎn)便、成本較低、適合工業(yè)化 生產(chǎn)的方法。
本發(fā)明提供一種制備4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的方法
包括化合物n和通式in所示的化合物在質(zhì)子極性溶劑里發(fā)生的親核取代反應(yīng)，
III
其中&為CM垸基、d-4烯基、CM炔基、芳基或者d-3垸基取代芳基，優(yōu)選為Cm稀 基、芳基或者Cw垸基取代芳基如苯基、對(duì)甲苯基；R2為氫或者Cw烷氧基，優(yōu)選為氫或者 甲氧基；X為羰基、亞磺?；蛘呋酋；?，優(yōu)選為羰基或者磺?；?；Y為鹵素如氟、氯、溴 或者碘，優(yōu)選為氯或者溴。
本發(fā)明涉及的通式m所示的化合物可以通過(guò)步驟a、 b、 c、 d和e制備 a.烷化試劑R3Z與化合物Vffl反應(yīng)得到化合物W
b.還原化合物vn得到化合物vi
?；衔飗r得到化合物v
H2N
d.化合物V在堿性條件下脫除R3基團(tuán)得到化合物IV
:.化合物iv經(jīng)鹵素取代反應(yīng)制得所述化合物ni
其中Ri、 R2 、 X、 Y的定義同前所述；R3為烷氧酰甲基，如叔丁氧酰甲基、芐氧酰甲 基、2-聯(lián)苯基-2-丙氧酰甲基，優(yōu)選為叔丁氧酰甲基。
所述步驟a涉及的烷化反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子極性溶劑，如DMF，反應(yīng)溫度為0'C到所用溶 劑的沸點(diǎn)；所述步驟c涉及的?；磻?yīng)的反應(yīng)溶劑可以是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或者混 合溶劑，反應(yīng)溫度為O'C到所用溶劑的沸點(diǎn)；其中步驟d涉及的堿可以是有機(jī)胺如三乙胺， 無(wú)機(jī)堿如堿金屬的碳酸鹽、氫化物或者氫氧化物；步驟e涉及的鹵素取代反應(yīng)試劑為能提供 鹵素負(fù)離子的試劑如酰鹵、氫鹵酸、含磷鹵化物或含硫鹵化物，反應(yīng)溫度為0 5(TC。其中 所述步驟c和步驟d可以以單罐合成方式進(jìn)行。
本發(fā)明提供一種優(yōu)選化合物的制備方法，其中Ri為對(duì)甲苯基，R2為氫，X為磺酰基，即 1{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-對(duì)甲基苯磺酰胺的制備以6-硝基-3樂(lè)喹唑 啉-4-酮為原料在非質(zhì)子極性溶劑里如DMF中，經(jīng)2-氯乙酸叔丁酯處理得到3-叔丁氧酰甲基 -6-硝基-3#-喹唑啉-4-酮；其硝基經(jīng)本領(lǐng)域常用的還原方法還原，如經(jīng)鐵粉/鹽酸處理得到3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-3//-喹唑啉-4-酮；隨后經(jīng)對(duì)甲苯磺酰氯或者對(duì)甲苯磺酸?；?，其?；?劑優(yōu)選為對(duì)甲苯磺酰氯，該反應(yīng)結(jié)束后可以不分離其?；a(chǎn)物，直接將其溶解于乙醇等常用 溶劑，經(jīng)堿處理脫除叔丁氧酰甲基得到#-(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-對(duì)甲苯磺酰胺；然后在惰性 氣體保護(hù)下，與鹵素取代試劑如乙二酰氯發(fā)生反應(yīng)得到iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-對(duì)甲苯磺酰胺， 最后與3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺在質(zhì)子極性溶劑里發(fā)生親核取代反應(yīng)得到所述的iV-{4-[3-氯 -4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-對(duì)甲基苯磺酰胺。
本發(fā)明還提供另一種優(yōu)選化合物的制備方法，其中R4為乙烯基，R2為氫或者甲氧基，X 為羰基，即AM4-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧萄-苯胺基]-喹唑啉-6-基P丙烯酰胺或者JV-H-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧萄-苯胺萄-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備，它們可以按照上述制備iV-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-對(duì)甲基苯磺酰胺的方法所示的反應(yīng)條件進(jìn)行制備， 即分別以6-硝基-3iZ-喹唑啉-4-酮或者6-硝基-7-硝基-3樂(lè)喹唑啉-4-酮為原料，經(jīng)叔丁氧酰甲基 保護(hù)、?；?、脫保護(hù)、鹵素取代、最后與3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，其 中所述?；磻?yīng)試劑采用丙烯酸、丙烯酰氯或者3-氯丙酰氯，優(yōu)選為丙烯酰氯。
以本發(fā)明提供的iV-(4-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)-苯胺萄-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺(化合物I a)
的制備方法為例，說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。
現(xiàn)有技術(shù)涉及的方法將收率不高的酰化反應(yīng)置于整條路線的末端，不利于整體收率，且
?；磻?yīng)之前的親核取代反應(yīng)涉及的原料3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺(化合物n)的價(jià)格比較
昂貴，導(dǎo)致生產(chǎn)成本比較高。本發(fā)明提供的AM4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜 丙烯酰胺的制備方法，采取在引入4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基前進(jìn)行?；磻?yīng)，即將收率 較低的?；磻?yīng)提前進(jìn)行，這樣有利于整條路線的收率。而且本法將成本較高的4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基的引入置于路線的最后，降低了生產(chǎn)成本，使其適合工業(yè)化生產(chǎn)。
作為本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明采用廉價(jià)易得的丙烯酰氯作為?；噭?，該 方法相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，避免使用價(jià)格昂貴的CKlH-苯三唑-l-基)-iV,WW',Ar-四甲基脲四氟硼酸 鹽作為縮和劑，在較為溫和的條件(如室溫)反應(yīng)2 3h就可完成?；磻?yīng)，然后可以不分 離?；a(chǎn)物，將其直接溶于乙醇等常見(jiàn)溶劑，在堿性條件下(如氫氧化鈉等存在下)脫除叔 丁氧酰甲基這一保護(hù)基。該法相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)提供的方法，反應(yīng)條件溫和快速，以一鍋燴的方 式完成了兩步反應(yīng)，收率62%。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而 不用于限制本發(fā)明。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件操作。其 中，DMF指N,N-二甲基甲酰胺；TLC指薄層層析；THF指四氫呋喃。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-3//-喹唑啉-4-酮
將6-硝基-3//-喹唑啉-4-酮1.91g溶于60 mL DMF中，冰水浴冷卻，緩慢加NaH 480mg， 繼續(xù)攪拌30min。加2-氯乙酸叔丁酯，繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)液緩慢加到乙酸乙酯和水的混合 溶劑中，靜置、分層。水層用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，無(wú)水Na2S04干燥。減壓濃縮 至干，乙酸乙酯重結(jié)晶得3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-3界喹唑啉-4-酮2.31g，收率75.7%。 MS: 306 (M+l)。
實(shí)施例2
3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-3//-喹唑啉-4-酮
將上步所得的3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-3F-喹唑啉-4-酮l.Og溶于20mL水和30mL乙醇 的混合溶液中，室溫?cái)嚢柘录予F粉1.5g，然后緩慢滴加2mL濃鹽酸。室溫下繼續(xù)攪拌2h。抽 濾，濾液減壓濃縮至干，加乙酸乙酯溶解，用飽和Na2C03溶液洗滌3次，無(wú)水Na2S04干燥。 減壓濃縮至干，乙酸乙酯中重結(jié)晶得3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-3//-喹唑啉-4-酮700mg，收率
77.6%。 MS: 276 (M+l)。
實(shí)施例3
叢(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺
將上步所得的3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-3//-喹唑啉-4-酮310mg溶于15mLTHF中，冰水浴 冷卻，力t] 0.2mL三乙胺，繼續(xù)攪拌20min。然后加110u L丙烯酰氯，室溫下繼續(xù)攪拌4h。 抽濾、水洗，干燥得粗品350mg，將其溶于70mL乙醇中，力B4mL三乙胺，室溫?cái)嚢?4h。 減壓濃縮至干，乙醇重結(jié)晶得#-(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺150mg， 62.0%。 MS: 216 (M+l)。
實(shí)施例4
iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺
將上步所得的^-(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺1.50§溶于60mL 二氯甲垸中，通氬氣 保護(hù)，冰水浴冷卻，力Q1.50mLDMF ，緩慢加3mL乙二酰氯。滴加完畢后，緩慢升溫到25 'C，保溫至液體澄清。TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)，將反應(yīng)液緩慢加到攪動(dòng)的冰水中，靜置、分層。 有機(jī)層用飽和NaHC03溶液洗至弱酸性，繼續(xù)用飽和NaCl溶液洗，無(wú)水Na2S04干燥。抽濾， 濾液減壓濃縮到干得iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺L40g，收率85.9%。 MS: 234 (M+l)。
實(shí)施例5
iV-(4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺
將上步所得的iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺150mg及3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺HOmg 溶于25mL異丙醇中，回流攪拌2h，有大量黃色固體析出。抽濾，濾餅依次用異丙醇、乙酸 乙酯和二氯甲烷洗。真空干燥得iV-(4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺 220mg，收率81.5%。 MS: 449 (M+l)。
iH-NMR(DMS0-d6, 400MHz): S10.49(1H, s), 9.81(1H, s), 8.76(1H, s), 8.50(1H, s), 7.96(1H, d),7.87-7.84(lH, d), 7.77-7.75(lH, d), 7.70-7.68(lH, d), 7.67-7.43(lH,m), 7.33-7,17(3H,m), 6.54-6.47(lH, m), 6.34-6.30(lH，d), 5.84-5.81(lH, d)， 5.24(2H， s).
實(shí)施例6
3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-7-甲氧基-3//-喹唑啉-4-酮
將6-硝基-7-甲氧基-3if-喹唑啉-4-酮2.21 g溶于60 mL DMF中，冰水浴冷卻，緩慢加NaH 480mg，繼續(xù)攪拌30min。加2-氯乙酸叔丁酯，繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)液緩慢加到乙酸乙酯和
水的混合溶劑中，靜置、分層。水層用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，無(wú)水Na2S04干燥。 減壓濃縮至干，乙酸乙酯重結(jié)晶得3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-7-甲氧基-37/-喹唑啉-4-酮2.54g, 收率75.8%。 MS: 336 (M+l)。
實(shí)施例7
3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮
將上步所得的3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-7-甲氧基-3ff-喹唑啉-4-酮l.lg溶于20mL水和 30mL乙醇的混合溶液中，室溫?cái)嚢柘录予F粉1.5g，然后緩慢滴加2mL濃鹽酸。室溫下繼續(xù) 攪拌2h。抽濾，濾液減壓濃縮至干，加乙酸乙酯溶解，用飽和Na2C03溶液洗滌3次，無(wú)水 Na2S04干燥。減壓濃縮至干，乙酸乙酯中重結(jié)晶得3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-7-甲氧基-喹唑啉 -4-酮80011^,收率80.0%。 MS: 306 (M+l)。
實(shí)施例8
A47-甲氧基-3界喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺
將上步所得的3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮340mg溶于15mLTHF中， 冰水浴冷卻，力n0.2mL三乙胺，繼續(xù)攪拌20min。然后加120 y L 3-氯-丙酰氯，室溫下繼續(xù) 攪拌4h。抽濾、水洗，干燥得粗品360mg，將其溶于70mL乙醇中，加5.5mL三乙胺，室溫 攪拌24h。減壓濃縮至干，乙醇重結(jié)晶得iV-(7-甲氧基-3if-喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺160mg， 59.3%。 MS: 246 (M+l)。
實(shí)施例9
iV-(4-氯-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺
將上步所得的^-(7-甲氧基-3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺1.71g溶于60mL 二氯甲烷 中，通氬氣保護(hù)，冰水浴冷卻，力ni.50mLDMF ，緩慢加3mL乙二酰氯。滴加完畢后，緩 慢升溫到25。C，保溫至液體澄清。TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)，將反應(yīng)液緩慢加到攪動(dòng)的冰水中，靜 置、分層。有機(jī)層用飽和NaHC03溶液洗至弱酸性，繼續(xù)用飽和NaCl溶液洗，無(wú)水Na2S04 干燥。抽濾，濾液減壓濃縮到干得AH4-氯-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺1.58g，收率86.0%。 MS: 265 (M+l)。
實(shí)施例10
^-{4_[3_氯_4_(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺 將上步所得的AK4-氯-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺160mg及3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺170mg溶于25mL異丙醇中，回流攪拌2h，有大量黃色固體析出。抽濾，濾餅依次用異 丙醇、乙酸乙酯和二氯甲垸洗。真空干燥得AM4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺]-7-甲氧基-喹唑 啉-6-基}-丙烯酰胺230mg，收率79.8%。 MS: 480 (M+l)。
'H-NMR(畫(huà)S0-d6, 400MHz): 511.49(1H, s), 10.64(1H, s), 8.64(1H, d), 8.46(1H， s), 7.51(1H, d),7.40-7.34(5H， m), 7.26(1H, d)， 7.06-7.04(lH, d), 7.03-7.01(lH, m), 6.92-6.89(lH,m), 6.56-6.50(lH, m), 5.92-5.89(lH,m)， 4.98(2H, s), 3.57(3H, s).
實(shí)施例11
^-(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-對(duì)甲苯磺酰胺
將實(shí)施例2所得的3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-3//-喹唑啉-4-酮310mg溶于15mLTHF中，冰 水浴冷卻，力n0.2mL三乙胺，繼續(xù)攪拌20min。然后加對(duì)甲苯磺酰氯250mg，室溫下繼續(xù)攪 拌4h。抽濾、水洗，干燥得粗品360mg，將其溶于70mL乙醇中，力n5.5mL三乙胺，室溫?cái)?拌24h。減壓濃縮至干，乙醇重結(jié)晶得,(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-對(duì)甲苯磺酰胺2201^， 63.4%。 MS: 316 (M+l)。
實(shí)施例12
AK4-氯-喹唑啉-6-基)-對(duì)甲苯磺酰胺
將上步所得的AK3樂(lè)喹唑啉-4-酮-6-基)-對(duì)甲苯磺酰胺2.20g溶于60mL 二氯甲烷中，通 氬氣保護(hù)，冰水浴冷卻，力卩1.50mLDMF ，緩慢加3mL乙二酰氯。滴加完畢后，緩慢升溫 到25。C，保溫至液體澄清。TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)，將反應(yīng)液緩慢加到攪動(dòng)的冰水中，靜置、分 層。有機(jī)層用飽和NaHCCV溶液洗至弱酸性，繼續(xù)用飽和NaCl溶液洗，無(wú)水Na2S04干燥。 抽濾，濾液減壓濃縮到干得iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-對(duì)甲苯磺酰胺1.98g，收率85.0%。 MS: 335 (M+l)。
實(shí)施例13
]\44-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)-苯胺蜀-喹唑啉-6-基}-對(duì)甲基苯磺酰胺
將上步所得的iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-對(duì)甲苯磺酰胺200mg及3-氯-4(-3-氟-芐氧基)-苯胺
170mg溶于25mL異丙醇中，回流攪拌2h，有大量黃色固體析出。抽濾，濾餅依次用異丙醇、 乙酸乙酯和二氯甲垸洗。真空干燥得AM4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜對(duì)甲 基苯磺酰胺280mg，收率85.0%。 MS: 550 (M+l)。
iH-NMR(DMS0-d6, 400MHz): S11.49(1H, s), 10.64(1H, s), 8.94(1H, d)， 8.54(1H, s), 8.33(1H, s) 7.74-7.71(lH, dd),7.62-7.59(2H， dd)，7.53-7.51(lH, d)，7.38-7.36(lH， d), 7.28-7.20(2H, m), 7.15-7.12(2H,m)， 7.06-7.04(lH, dd), 6.92-6.89(lH,d)， 6.37-6.5034(lH, d), 5.01(3H,s), 2.42(3H, s).
權(quán)利要求
1.一種制備通式I所示的化合物的方法，包括化合物II和通式III所示的化合物在質(zhì)子極性溶劑條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，其中R1為C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、芳基或者C1-3烷基取代芳基；R2為氫或者C1-3烷氧基；X為羰基、亞磺?；蛘呋酋；籝為鹵素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中Ri為d-4烯基、芳基或者Cw垸基取代芳基；X 為羰基或者磺酰基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中通式m所示的化合物通過(guò)步驟a、 b、 c、 d和e諾U 備a.烷化試劑R3Z與化合物VI反應(yīng)得到化合物Vnb.還原化合物vn得到化合物vio oc.?；衔颲I得到化合物Vd.化合物V在堿性條件下脫除R3基團(tuán)得到化合物IV e.化合物iv經(jīng)鹵素取代反應(yīng)制得到通式m所示的化合物R^Ul 一IV III ;其中R^ R2 、 X、 Y的定義同權(quán)利要求l; R3為烷氧酰甲基；Z為鹵素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中&為CM烯基、芳基或者Cw烷基取代芳基；X為羰基或者磺?；?br> 5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中R!為對(duì)甲苯基，R2為氫，X為磺酰基；所述步驟 c中的?；磻?yīng)試劑為對(duì)甲苯磺酰氯或者對(duì)甲苯磺酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中&為乙烯基，R2為氫或者甲氧基，X為羰基；其 中所述步驟c中的?；噭楸Ｂ?、3-氯丙酰氯或者丙烯酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3、 4、 5或6所述的制備方法，其中所述步驟c和所述步驟d以單罐合成方 式進(jìn)行。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3、 4、 5或6所述的制備方法，其中R3為叔丁氧酰甲基，所述步驟a中的 烷化反應(yīng)試劑R3Z為2-氯乙酸叔丁酯，反應(yīng)溶劑為質(zhì)子極性溶劑，反應(yīng)溫度為0'C到所用 溶劑的沸點(diǎn)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3、 4、 5或6所述的制備方法，其中所述步驟c的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯 仿、四氫呋喃或者混合溶劑，反應(yīng)溫度為O'C到所用溶劑的沸點(diǎn)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3、 4、 5或6所述的制備方法，其中所述步驟d中的堿為有機(jī)胺、堿金屬的 碳酸鹽、堿金屬的氫化物或者堿金屬的氫氧化物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求3、 4、 5或6所述的制備方法，其中所述步驟e的反應(yīng)試劑為酰鹵、氫鹵酸、 含磷鹵化物或含硫鹵化物，反應(yīng)溫度為0 50'C。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物(化學(xué)式I)的制備方法，包括3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺(化合物II)和通式III所示的化合物在質(zhì)子極性溶劑里發(fā)生親核取代反應(yīng)。本發(fā)明提供的方法生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D239/94GK101357905SQ20071009399
公開(kāi)日2009年2月4日 申請(qǐng)日期2007年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月1日
發(fā)明者勇 姜, 郭建輝 申請(qǐng)人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司