專利名稱：：一種3,5-二取代吡唑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種3，5-二取代吡唑的實(shí)用合成方法，通過(guò)合理的實(shí)驗(yàn)手段得到合成3，5-二取代吡唑的優(yōu)化反應(yīng)條件。
背景技術(shù)：
：吡唑類化合物具有廣泛生物活性[ChineseJournalofPesticides;2005;44;491-495.]。在醫(yī)藥和農(nóng)藥方面，其應(yīng)用范圍極其廣泛，已涉足除草、殺蟲、殺螨、殺菌和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)等多個(gè)領(lǐng)域[ModernAgrochemicals;2006;5;6-12.]。近年來(lái)，3，5-二取代吡唑的研究取得了較大進(jìn)展，應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。3，5-二取代吡唑的合成方法有1)a，P-不飽和酮與肼[Bull.Chem.Soc.Jpn.;1991，68,719-720.]或l，3-二酮與肼關(guān)環(huán)合成法[丄Organomet.Chem.;2004,689,3265-3274.];2)醛類化合物在肼類化合物的存在下與炔反應(yīng)的合成法。后者是較為新興的合成方法。在上述醛+肼+炔的合成反應(yīng)中，文獻(xiàn)報(bào)道[丄Org.Chem.;2003,68,5381-5383.]存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，炔的用量大及收率不高等缺點(diǎn)，使得此類吡唑化合物的合成存在諸多問(wèn)題，存在難以實(shí)現(xiàn)合成大量3，5-二取代吡唑化合物的缺點(diǎn)。文獻(xiàn)中報(bào)道，醛跟肼反應(yīng)先得到重氮類化合物，此化合物在堿存在下與炔反應(yīng)即可得到3，5-二取代吡唑。這種采用一鍋煮的方法較之前的方法有了較大的改進(jìn)，為進(jìn)行吡唑化合物的大量合成奠定了一定的基礎(chǔ)。但是，在重復(fù)文獻(xiàn)的工作中，我們發(fā)現(xiàn)了諸多問(wèn)題。在文獻(xiàn)中報(bào)道的幾例吡唑化合物的合成中，收率在20-60%之間；同時(shí)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48小時(shí)且炔類化合物的用量高達(dá)5個(gè)當(dāng)量。這些問(wèn)題使得分離純化難度大，合成成本高，經(jīng)濟(jì)性差，從而不利于吡唑類化合物的大量合成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是開發(fā)一種簡(jiǎn)潔方便經(jīng)濟(jì)的3，5-二取代吡唑的實(shí)用合成方法，主要解決現(xiàn)有合成方法存在分離純化難度大，合成成本高，經(jīng)濟(jì)性差的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明釆用合理的溶劑篩選，通過(guò)對(duì)反應(yīng)物用量、反應(yīng)時(shí)間及反應(yīng)溫度的考察以提高合成效率，降低成本，從而能夠進(jìn)行3，5-二取代吡唑類化合物的大量合成。本發(fā)明的技術(shù)方案:本發(fā)明中3，5-二取代吡唑的合成工藝如下將溶于溶劑中的醛類化合物先與磺酰肼類化合物反應(yīng)得到重氮類化合物，重氮類化合物在堿存在下與炔反應(yīng)得到3，5-二取代吡唑。其特征在于所用的溶劑為甲苯；第一步反應(yīng)中醛類化合物與磺酰肼類化合物的摩爾比為1;第二步加入的堿為NaOH水溶液，NaOH含量與肼相同當(dāng)量；第三步加入1.5當(dāng)量的炔類化合物，反應(yīng)后經(jīng)常規(guī)處理得到純凈目標(biāo)產(chǎn)物，化學(xué)反應(yīng)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>反應(yīng)式中Ar'代表芳香環(huán)取代基，R'為甲基或者對(duì)甲基苯基，&2為芳香環(huán)取代基?？紤]到文獻(xiàn)中的諸多不足，我們對(duì)條件進(jìn)行了技術(shù)上的改進(jìn)，以求開發(fā)出一種簡(jiǎn)潔、方便、經(jīng)濟(jì)的3，5-二取代吡唑的實(shí)用合成方法，采用合理的溶劑篩選，通過(guò)對(duì)反應(yīng)物用量、反應(yīng)時(shí)間及反應(yīng)溫度的考察以提高合成效率，降低成本，從而能夠進(jìn)行3，5-二取代吡唑類化合物的大量合成。我們以文獻(xiàn)中的一個(gè)化合物為例進(jìn)行條件優(yōu)化，反應(yīng)方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>首先在文獻(xiàn)報(bào)道的條件下進(jìn)行了溶劑的篩選，見表l;同樣條件下，以甲苯作為溶劑收率明顯提高，以下我們選取甲苯作為溶劑。表h使用不同溶劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響溶劑名稱反應(yīng)分離收率(%)1，4-二氧六環(huán)67甲苯89四氫呋喃72其它反應(yīng)條件1)1:2=1(摩爾比)，室溫，3小時(shí)；2)室溫，20分鐘；3)A一C三CH，5當(dāng)量；50。C，48小時(shí)。其次，固定甲苯為溶劑，改變第三步中的反應(yīng)溫度，從而優(yōu)選反應(yīng)條件。溫度的選擇及反應(yīng)結(jié)果見表2。由表2可知，反應(yīng)溫度在45。C時(shí)反應(yīng)結(jié)果最佳。表2:第三步中反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響第三步中反應(yīng)溫度(°C)反應(yīng)分離收率(%)室溫(25)45658575908984其它反應(yīng)條件1)1:2=1(摩爾比)，室溫，3小時(shí)；2)室溫，20分鐘；3)At2CeCH，5當(dāng)量；48小時(shí)。_第三，我們考察了第三步中反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果如表3所示。表中可以看出，反應(yīng)進(jìn)行12個(gè)小時(shí)后，反應(yīng)完全，繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率沒(méi)有進(jìn)一步提高。因此我們選取最佳反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。表3:第三步中反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>其它反應(yīng)條件1)1:2=1(摩爾比)，室溫，3小時(shí)；2)室溫，20分鐘；3)Ar2C^CH，5當(dāng)量，45。C。_最后，我們對(duì)第三步中炔的用量進(jìn)行了優(yōu)化篩選，我們分別選取炔的當(dāng)量為1.5、2.5、3.5和5。用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響如表4所示?？梢钥闯鋈驳挠昧繛?.5個(gè)當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)就很完全。而當(dāng)量的增加并不能顯著的提高反應(yīng)收率，為此考慮到經(jīng)濟(jì)性，我們選取炔的當(dāng)量數(shù)為1.5。表4:第三步中炔的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>通過(guò)對(duì)以上條件的優(yōu)化，我們得到較佳的反應(yīng)條件。即當(dāng)以甲苯作為溶劑，反應(yīng)溫度45。C左右，反應(yīng)時(shí)間12小時(shí)左右，第三步中炔的當(dāng)量數(shù)為1.5時(shí)，反應(yīng)結(jié)果尤佳。同時(shí)，我們用甲基磺酰肼代替對(duì)甲苯磺酰肼進(jìn)行同樣的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果良好?；瘜W(xué)反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在上述3，5-二取代吡唑的合成工藝中，第一步反應(yīng)中醛類化合物與對(duì)甲苯磺酰肼或甲基磺酰肼的摩爾比為1，反應(yīng)溫度常溫，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)；第二步加入與肼同當(dāng)量的NaOH水溶液，反應(yīng)溫度常溫，反應(yīng)時(shí)間20分鐘；第三步加入1.5個(gè)當(dāng)量的炔類化合物，升溫至45°C左右，攪拌12小時(shí)。后處理后得到產(chǎn)品，縛度高達(dá)95%，收率80-90%左右。本發(fā)明的有益效果-本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)潔、經(jīng)濟(jì)，大大減少炔的用量及縮短反應(yīng)時(shí)間，且收率較文獻(xiàn)報(bào)道提高。本發(fā)明可以運(yùn)用于合成大量的3，5-二取代吡唑類化合物。具體實(shí)施例方式實(shí)施例一第一步，將對(duì)甲氧基苯甲醛(136mg,lmmol)溶于6mL甲苯中，然后加入對(duì)甲苯磺酰肼(186mg,1mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)；第二步，加入5mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.2mL，lmmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘；第三步，加入苯乙炔(153mg,1.5mmo1)，升溫到45°(:,反應(yīng)12小時(shí)后反應(yīng)完畢。冷卻到室溫，旋蒸掉溶劑及少許水后用乙酸乙酯溶出有機(jī)相，LCMS顯示粗產(chǎn)品純度85%。將上文中粗產(chǎn)品通過(guò)制備板分離，得到220mg產(chǎn)品，核磁共振氫譜["HNMR(400MHz,CDC13):S=7.72(d,2H)，7.63(d，2H),7.38(t,2H),7.32(t,1H),6.90(d,2H)，6.75(s,1H)，3.82(s,3H)]顯示結(jié)構(gòu)正確；m/z=251(M+H+)。由對(duì)甲氧基苯甲醛計(jì)算，收率88%。實(shí)施例二Br第一步，將5-溴吡P定-3-甲醛(186mg,lmmol)溶于6mL甲苯中，然后加入對(duì)甲苯磺酰肼(186mg,1mmol)，室溫下攪拌3小時(shí);第二步，加入5mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.2mL，lmmol),室溫?cái)嚢?0分鐘；第三步，加入苯乙炔(153mg，1.5mmol),升溫到45。C,反應(yīng)12小時(shí)后反應(yīng)完畢。冷卻到室溫，旋蒸掉溶劑及少許水后用乙酸乙酯溶出有機(jī)相，LCMS顯示粗產(chǎn)品純度96%。將上文中粗產(chǎn)品通過(guò)制備板分離，得到260mg產(chǎn)品，核磁共振氫譜['HNMR(400MHz，CDC13):S=9.15(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H)，7.72(d,2H)'7.38(t，2H)，7.32(t,1H),=6.75(s，1H)]顯示結(jié)構(gòu)正確；m/z-301(M+H^。由5-溴吡啶-3-甲醛計(jì)算，收率86%。第一步，將對(duì)苯甲醛(106mg,lmmol)溶于6mL甲苯中，然后加入對(duì)甲苯磺酰肼(186mg，1mmol),室溫下攪拌3小時(shí)；第二步，加入5mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.2mL,lmmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘；第三步，加入對(duì)甲基苯乙炔(174mg,L5mmo1),升溫到45。C,反應(yīng)12小時(shí)后反應(yīng)完畢。冷卻到室溫，旋蒸掉溶劑及少許水后用乙酸乙酯溶出有機(jī)相，LCMS顯示粗產(chǎn)品純度91%。將上文中粗產(chǎn)品通過(guò)制備板分離，得到210mg產(chǎn)品，核磁共振氫譜^HNMR(400MHz，CDC13):5=7.72(d,2H),7.63(d,2H),7.32(t,1H)，7.18(d,2H),6.90(d，2H)，6.75(s，1H)，2.18(s,3H)]顯示結(jié)構(gòu)正確；m/z=235(M+H+)。由苯甲醛計(jì)算，收率90%。第一步，將對(duì)甲氧基苯甲醛U06mg,lmmol)溶于6mL甲苯中，然后加入甲基磺酰肼U10mg，1mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)；第二步，加入5mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.2mL，lmmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘；第三步，.加入苯乙炔(153mg,1.5mmo1),升溫實(shí)施例三實(shí)施例'四到45°(3,反應(yīng)12小時(shí)后反應(yīng)完畢。冷卻到室溫，旋蒸掉溶劑及少許水后用乙酸乙酯溶出有機(jī)相，LCMS顯示粗產(chǎn)品純度89。/。。將上文中粗產(chǎn)品通過(guò)制備板分離，得到212mg產(chǎn)品，['HNMR(400MHz，CDC13):S=7.72(d,2H)，7.63(d,2H)，7.38(t,2H)'7.32(t,1H)，6.90(d,2H),6.75(s，1H)，3.82(s,3H)]顯示結(jié)構(gòu)正確；m/z=251(M+H+)。由對(duì)甲氧基苯甲酸計(jì)算，收率85%。權(quán)利要求1、一種3，5-二取代吡唑的合成方法，將溶于溶劑中的醛類化合物先與磺酰肼類化合物反應(yīng)得到重氮類化合物，重氮類化合物在堿存在下與炔反應(yīng)得到3，5-二取代吡唑。其特征在于，第一步反應(yīng)中所用的溶劑為甲苯，醛類化合物與磺酰肼類化合物的摩爾比為1，；第二步加入的堿為NaOH水溶液，NaOH含量與肼同當(dāng)量，；第三步加入炔類化合物，炔用量為1.5當(dāng)量數(shù)，反應(yīng)后經(jīng)常規(guī)處理得到純凈目標(biāo)產(chǎn)物，化學(xué)反應(yīng)式為R1＝Me，p-MeC6H4反應(yīng)式中Ar1代表芳香環(huán)取代基，R1為甲基或者對(duì)甲基苯基，Ar2為芳香環(huán)取代基。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種3,5-二取代Ptl;唑的合成方法，其特征在于所述的第一步反應(yīng)溫度為常溫，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種3，5-二取代吡唑的合成方法，其特征在于所述的第二步反應(yīng)溫度為常溫，反應(yīng)時(shí)間為20分鐘。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種3,5-二取代吡唑的合成方法，其特征在于第三步反應(yīng)升溫至45。C左右，攪拌12小時(shí)。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3,5-二取代吡唑的合成方法，其特征在于所述的磺酰肼類化合物為甲基磺酰肼和對(duì)甲本磺酰肼。全文摘要本發(fā)明涉及3，5-二取代吡唑的實(shí)用合成方法。解決了已知方法既有存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，炔的用量大，收率不高以及難以實(shí)現(xiàn)大量化合物合成等缺點(diǎn)。技術(shù)解決方案是將溶于溶劑中的醛類化合物先與磺酰肼類化合物反應(yīng)得到重氮類化合物，重氮類化合物在堿存在下與炔反應(yīng)得到3，5-二取代吡唑，其特征在于，所用的溶劑為甲苯，第一步反應(yīng)中醛類化合物與磺酰肼類化合物的摩爾比為1；第二步加入的堿為NaOH水溶液，NaOH含量與肼同當(dāng)量；第三步加入1.5當(dāng)量的炔類化合物，反應(yīng)后經(jīng)常規(guī)處理得到純凈目標(biāo)產(chǎn)物。文檔編號(hào)C07D401/04GK101407496SQ20071009413公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日發(fā)明者麗季,革李,李建源,祝柏,潘雪華,賀海鷹,陳曙輝申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司