專利名稱：芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法
技術(shù)領域：
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本發(fā)明涉及芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。
技術(shù)背景-
相對于氨茴酸衍生物在醫(yī)藥領域的廣泛應用來說，芳基氨茴酸做為一種新 的醫(yī)藥中間體也引起了藥物化學家的極大興趣，但有關(guān)它的合成方法報到不多。 文獻報道了兩條合成路線， 一是碘代靛紅與芳基硼酸進行Suzuki反應得到芳基 靛紅，然后氧化水解得到芳基氨茴酸(Tetrahedron 61, 2005, 6082-6087); 二 是直接用氨茴酸衍生物的鹵代物進行Suzuki反應，然后再還原成氨茴酸(Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 13; 1997; 1595-1600 。
US2004/242572 Al (2004/12/02))。 文獻合成路線l:
在文獻合成路線1中，路線長收率低。在合成初始原料碘代靛紅時，用濃 硫酸關(guān)環(huán)收率不高，純化困難，還要用到貴重的鈀催化劑及配體，且最后一步反應用的雙氧水，工業(yè)化生產(chǎn)中極易發(fā)生危險。合成過程中用的濃硫酸、濃氫氧化 鈉水溶液，對環(huán)境污染十分嚴重；對于第二種方法，同樣要經(jīng)過兩步，且Suzuki 反應中同樣用到貴重的鈀催化劑及配體且需要無氧條件，反應穩(wěn)定性差，所得產(chǎn) 物純化困難且用到大量的甲苯對環(huán)境污染也相當嚴重，工業(yè)化生產(chǎn)有一定的困 難。
綜上所述，目前并沒有實用工業(yè)化方法來合成芳基取代的氨茴酸及其衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的開發(fā)一種簡單、實用的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。 解決目前合成方法中路線較長，反應條件苛刻，后處理困難收率較低等技術(shù)問題。 本發(fā)明的技術(shù)方案
本發(fā)明的芳基氨茴酸及其衍生物的合成路線如下-
本發(fā)明以簡單易得的鹵代氨茴酸或其衍生物為原料，與芳基硼酸或芳基硼酸 酯(或雜環(huán)芳基硼酸及雜環(huán)芳基硼酸酯)在鈀碳為催化劑作用下反應得到相應的 芳基氨茴酸或雜環(huán)芳基氨茴酸及其衍生物。
上述工藝中，X為氯、溴或碘；鹵素和氨基可以在苯環(huán)上羧酸的鄰位、間位
或?qū)ξ恢械娜魏我粋€位置；Ar為帶有取代基的苯環(huán)；Har為帶有取代基的芳香雜 環(huán)。反應采用的催化劑為5%或10%的鈀碳，含水量為0%-100%,用量為5%-20%
(W/W)。另外，鈀碳在反應完成后通過簡單過濾洗滌后重復利用；反應溶劑
可以為水和有機溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或幾種混和而成的混
和溶劑，有機溶劑和水的比例為(1 : 1) - (10 : 1)，縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿，用量為1-5當量；反應溫度為室溫至溶劑回流溫度，加熱方式為油浴或用微波加熱，具體條件視底物活性而定。有些反應要加 入一些相轉(zhuǎn)移催化劑如四丁基溴化銨等。本反應無需惰性氣體保護。 本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明克服了目前合成方法中原料不易獲得，路線較長，收率低，反應條件 苛刻，環(huán)境污染嚴重等缺點。本發(fā)明以簡單易得的鹵代氨茴酸及其衍生物為原料， 與各種芳基硼酸及雜環(huán)芳基硼酸酯反應得到相應的芳基氨茴酸，不僅縮短了文獻 中的合成路線，提高了產(chǎn)物收率，降低了生產(chǎn)成本且對環(huán)境友好，生產(chǎn)中用到的 鈀碳可以重復套用，反應條件溫和，可以大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方式
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實施例1<formula>formula see original document page 5</formula>4- (3-氯-4甲氧基苯基)氨茴酸的合成
將100g4-溴氨茴酸(1當量)、87g3-氯-4-甲氧基苯硼酸(1當量)、162g 工業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、1 g10《的鈀碳(含水50% )和1000 mL混和溶劑(異 丙醇水2: 1)加入到3000 mL圓底燒瓶中加熱回流36 h ，點板原料基本反 應完畢。濾去鈀碳，減壓濃縮反應液至300 mL，加入500mL水，用10%的稀 鹽酸調(diào)至PH2-3，攪拌3h，抽濾，所得固體用70y。的乙醇水重結(jié)晶得純品96g，收 率乃％。 H^NMR (300MHz， DMS0-d6) 57.72(d, J = 8.4,2H)， 7.64(s， 1H)， 7.55(d， J-8.4, 1H)， 7.20(d， J=8.7,1H)， 6.99(s， 1H)， 6.77(d， J=8.7， 1H)， 3.87(s, 3H)。 MS(ESI)m/z278(M+l), 260 (M-H20+H+)。
實施例2
<formula>formula see original document page 5</formula>
小(3-羥基苯基)氨茴酸的合成
將100 g小溴氨茴酸(1當量)、64 g 3-羥基苯硼酸(1當量)、162 g工業(yè) 級碳酸鈉(3.3當量)、1 g10y。的鈀碳(含水50% )和700 mL混和溶劑(異丙醇水2: 1)加入到2000 mL圓底燒瓶中加熱回流36 h ,點板原料基本反應 完畢。濾去鈀碳，減壓濃縮反應液至300mL，加入500mL水，用10%的稀鹽 酸調(diào)至PH2-3，攪拌3 h，抽濾，所得固體用65y。的乙醇水重結(jié)晶得純品70g，收 率65%。 H'-醒R GOOMHz, DMS0-d6) S9.6(sbr， 1H)， 7.72 (d, J = 8.1,1H)， 7.23(t， J=7.5， 1H)， 7.01~6.94(m， 3H)， 6.74(d， J=8.0,1H)， 4.25(sbr， 2H)。 MS (ESI)m/z 230.2 (M+l)， 212 (M-H20+H+)。
實施例3
<formula>formula see original document page 6</formula>
4- (3-氯苯基)氨茴酸的合成
將100g4-溴氨茴酸(1當量)、72.4g3-氯苯硼酸(1當量)、162 g工業(yè) 級碳酸鈉(3.3當量)、1g107。的鈀碳(含水50% )和800mL混和溶劑(異丙醇 水2: 1)加入到2000mL圓底燒瓶中加熱回流36h ，點板原料基本反應完畢。 濾去鈀碳，減壓濃縮反應液至300 mL，加入500mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至 PH2-3,攪拌3h，抽濾，所得固體用757。的乙醇水重結(jié)晶得純品57g，收率50%。 H'-NMRGOO MHz， DMSO-d6)S7.75(d, J = 8.4, 1H), 7.62(s， 1H)， 7.56 (d， J=7.2， 1H)， 7.51~7.43(m， 2H)， 7.03(s， 1H)， 6.80(d， J=8.3， 1H), 4.45 (sbr， 2H)。 MS(ESI)m/z248(M+l)， 230 (M-H20+H+)。
實施例4<formula>formula see original document page 6</formula>
4- (3-二甲氨基苯基)氨茴酸的合成
將100g4-溴氨茴酸(1當量)、77g3-二甲氨基苯硼酸(1當量)、162g工 業(yè)級碳酸鈉(1當量)、1 g10X的鈀碳(含水50% )和800mL混和溶劑(異丙 醇水2: 1)加入到2000 mL圓底燒瓶中加熱回流36 h 。冷至室溫，濾去鈀 碳，濃縮反應液至300 mL，加入500 mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至PH6-7，攪拌3 h，抽濾，所得固體用85%的乙醇水重結(jié)晶得純品59 g，收率50%。 H'-NMR GOOMHz， DMS0-d6) 57.75(d, J = 8.3, 1H)， 7.23(t， J=8.3， 1H)， 7稀，1H)， 6.86~6.80(m， 2H)， 6.78 (d， J=8.3， 1H)， 6.72 (d， J=7.9， 1H)， 2.90(s, 6H)。 MS (ESI) m/z 257 (M+l)。
實施例5
小(3-氯-4-氟苯基)氨茴酸的合成
將100g小溴氨茴酸(1當量)、81 g3-氯-4-氟苯基苯硼酸(1當量)、162g 工業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、1 §10%的鈀碳(含水50% )和1000mL混和溶劑(異 丙醇水2: 1)加入到2000 mL圓底燒瓶中加熱回流36 h 。冷至室溫，濾去 鈀碳，濃縮反應液至300 mL，加入500 mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至PH6-7， 攪拌3 h，抽濾，所得固體用80%的乙醇水重結(jié)晶得純品83.6 g，收率68%。 H'-NMR(300MHz， DMS0-d6) S7.79 7.73(m, 2H)， 7.76~7,56(m， 1H)， 7.48(t， J = 8.7,1H)， 7,0(s, 1H)' 6.80(d， J=8.7， 1H)， 4.50(sbr, 2H)。 MS (ESI) m/z 266(M+l)， 248 (M-H20+H+)。
實施例6
小(4-甲氧基苯基)氨茴酸的合成
將100g4-溴氨茴酸(1當量)、70 g對甲氧基苯硼酸(1當量)、162 g工 業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、1 g10y。的鈀碳(含水50% )和1000mL混和溶劑(異 丙醇水2: 1)加入到2000 mL圓底燒瓶中加熱回流36 h 。冷至室溫，濾去 鈀碳，濃縮反應液至300 mL，加入500 mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至PH6-7， 攪拌3h，抽濾，所得固體用857。的乙醇水重結(jié)晶得純品45g，收率40%。 H'-NMR GOO MHz， DMSO-d6)57.71(d， J = 8.29,1H), 7.43(d, J = 8.67,2H), 7.00(d, J = 8.67， 2H)， 6.95(s， 1H)， 6.76(d, J = 8.29, 1H)， 4.50(br， IH)， 6.86n5.80(m, 2H)， 3.78(s'3H)。
MS(ESI)m/z244(M+l) , 226 (M-H20+H+)。
.實施例7
(HO)2B.
腦Pd/C, Na2C03,i-PrOH,H20, reflux
小[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
將100g4-溴氨茴酸(1當量)、81gN-甲基-5-卩引哚硼酸(1當量)、162g工 業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、1g10y。的鈀碳(含水50% )和1500 mL混和溶劑(異 丙醇水2: 1)加入到2000 mL圓底燒瓶中加熱回流18 h 。冷至室溫，濾去 鈀碳，濃縮反應液至300 mL，加入500 mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至PH3-4， 攪拌3 h，抽濾，所得固體用85%的乙醇水重結(jié)晶得純品98.5 g，收率80%。 H'-畫R(400MHz， DMS0-d6) 57.78(s， lH)， 7.72(d, J = 8.8， 1H)， 7.48(d, J = 8.8， 2H)， 7.39(dd, J = 8.8, 2H)， 7.33(d, J = 3.20, 1H)， 7.035(s， 1H)， 6.82(dd， J=8.4,1H)， 6.46(d， J=3.2, 1H)。 MS (ESI) m/z 267 (M+l). ， 259 (M-H20+H+)。
實施例8
<formula>formula see original document page 8</formula>4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
將100 g小溴氨茴酸(1當量)、81 g N-甲基-5-卩引哚硼酸(1當量)、162 g工 業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、2.5 g5X的鈀碳和1500 mL混和溶劑(正丁醇水2: 1) 加入到2000 m圓底燒瓶中加熱回流24 h 。冷至室溫，濾去鈀碳，濃縮反應液 至200 mL，加入500 mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至PH3-4，攪拌3 h，抽濾，所 得固體用85%的乙醇水重結(jié)晶得純品74.0 g，收率60%。
實施例9
<formula>formula see original document page 8</formula>4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
將100 g 4-溴氨茴酸(1當量)、81 g N-甲基-5-B引哚硼酸(1當量)、162 g 工業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、1.2 g107。的鈀碳和1500 mL混和溶劑(乙醇水5: 1)加入到2000m圓底燒瓶中加熱回流24h 。冷至室溫，濾去鈀碳，濃縮反應 液至100 mL，加入500 mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至PH3-4，攪拌3 h，抽濾， 所得固體用85%的乙醇水重結(jié)晶得純品49.5 g，收率40%。 MS (ESI) m/z 267 (M+l) ， 259 (M-H20+H+)。
實施例10
(HO)2B
10%Pd/C, Na2C03,i-PrOH reflux
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
將100g小溴氨茴酸(1當量)、81 gN-甲基-5-U引哚硼酸(1當量)、245g工 業(yè)級碳酸鈉(5.0當量)、0.8 g 10%的鈀碳和1200 mL異丙醇加入到2000 m圓底 燒瓶中加熱回流36h 。冷至室溫，濾去鈀碳，濃縮反應液至100mL，加入500 mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至PH3-4，攪拌3h，抽濾，所得固體用85%的乙醇水 重結(jié)晶得純品36.7g，收率30%。 MS(ESI)m/z267(M+l) , 259 (M-H2。+H^。
實施例11<formula>formula see original document page 9</formula>
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
將100g4-溴氨茴酸(1當量)、81gN-甲基-5-P引哚硼酸(1當量)、288g工 業(yè)級碳酸鉀(4.5當量)、3g5y。的鈀碳和1200mL (異丙醇水=1: 1)加入到 2000 m圓底燒瓶中加熱回流20 h 。冷至室溫，濾去鈀碳，濃縮反應液至100 mL, 加入500mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至PH3-4，攪拌3h，抽濾，所得固體用85% 的乙醇水重結(jié)晶得純品86.6 g，收率65%。 MS (ESI) m/z 267 (M+l) ， 259 (M-H20+H^。實施例12
4-[N-甲基-5-吲哚]氨茴酸的合成
將100g4-溴氨茴酸(1當量)、81 gN-甲基-5-U引哚硼酸(1當量)、131g碳 酸氫鈉(3.3當量)、2g10y。的鈀碳和1200mL (異丙醇水=1: 1)加入到2000 m圓底燒瓶中加熱回流20 h 。冷至室溫，濾去鈀碳，濃縮反應液至100 mL， 加入500mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至PH3-4，攪拌3h，抽濾，所得固體用85% 的乙醇水重結(jié)晶得純品60.0 g，收率45%。 MS (ESI) m/z 267 (M+l) ， 259 (M-H20+H+)。
實施例13
4-(3吲哚基)氨茴酸的合成
將100 g小溴氨茴酸(1當量)、125 g 3- (N-叔丁氧羰基)吲哚硼酸(1當 量)、162 g工業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、1g10X的鈀碳(含水50% )和1500mL 混和溶劑(異丙醇水2: 1)加入到2000'mL圓底燒瓶中加熱回流20 h 。冷 至室溫，濾去鈀碳，濃縮反應液至300mL,加入500mL水，用10%的稀鹽酸 調(diào)至PH3-4,攪拌3 h，抽濾，所得固體用80%的乙醇水重結(jié)晶得純品52.5 g，收 率45%。 H'-NMR (400MHz， DMS0-d6) 510.7(s， 1H)， 7.51(d, J = 8.03,1H)， 7.26~7.24(m, 2H)， 6.96(t,J=7.80,lH)， 6.88~74(m, 2H)， 6.55(d， J =7.0, 1H)， 6.31(t， J=7.30 1H)。
MS(ESI)m/z253 (M+l) ， 235 (M-H20+H+)。
實施例14
<formula>formula see original document page 10</formula>小(小異丙基苯基>-3-氨基苯甲酸的合成
將100g4-溴-3-氨基苯甲酸(1當量)、78g4-異丙基苯甲酸(1當量)、162 g工業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、1 g107。的鈀碳(含水50% )和1000mL混和溶劑
(異丙醇水2: 1)加入到2000 mL圓底燒瓶中加熱回流15 h 。冷至室溫， 濾去鈀碳，濃縮反應液至300mL，加入500mL水，用10%的稀鹽酸調(diào)至PH1-2， 攪拌3h，抽濾，所得固體用8(^的乙醇水重結(jié)晶得純品90g，收率75%。 H'-NMR
(400MHz， DMS0陽d6) S12.7(br ， 1H), 7.4卜7.39(m, 2H), 7.36( d, J=2.0, 1H)， 7.33 ( d, J =8.0, 2H )， 7.05(d, J=8.08,1H)， 6.97(dd， J =8.08, 1H)， 5.50(br， 2H)。 MS (ESI)m/z256(M+l) , 238 (M-H20+H+).。
實施例15
Pd/C/Na2C03/TBAB/H,0/iPrOH
uw 120'C 10min
4- (4-甲氧基苯基)氨茴酸的合成
將1.0g4-氯代氨茴酸(1當量)、0.93g小甲氧基苯硼酸(1當量)、0.2g工 業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、0.1 § 10%的鈀碳(含水50% )、 0.05 g四丁基溴化銨 和20mL混和溶劑(異丙醇水2: 1)加入到40mL微波管中，在100 W微
波輻射下于120。C反應十分鐘。后處理同實施例6得產(chǎn)品0.43g，收率30%。
實施例16
o 9H
、OH f""^^B、OH 1。％pd/c, Na2C03,"PrOH,H20>
O
reflux
4- (4-甲氧基苯基)氨茴酸的合成
將1.0g4-碘氨茴酸(1當量)、0.6g小甲氧基苯硼酸(1當量)、1.33g工 業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、0.1 g 10%的鈀碳(含水50% )和20mL混和溶劑(異 丙醇水2: 1)加入到50mL圓底燒瓶中，室溫條件下劇烈攪拌24小時。后處 理同實施例6得產(chǎn)品0.79g，收率86%。實施例17
3- (4-氟苯基)-小氨基苯甲酸的合成
將50g3-溴-4-氨基苯甲酸(1當量)、35g4-氟苯硼酸(1當量)、81 g工 業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、5g10y。的鈀碳(含水50% )和1000mL混和溶劑(異 丙醇水2: 1)加入到2L圓底燒瓶中，劇烈攪拌條件下加熱回流14小時。冷 至室溫，濾去鈀碳，濃縮反應液至100mL，加入500 mL水，用10%的稀鹽酸 調(diào)至PH2-3，攪拌3 h，抽濾，所得固體用80%的乙醇水重結(jié)晶得純品45.5 g，收 傘85%。 H'-NMR (400 MHz， DMS0-d6) S7.63 (dd ， J':8.53,J^2.0,1H)， 7.53(d， J=2.0,1H)， 7.45 7.41(m,2H)， 7.27 (t, J =8.8, 2H )， 6.78(d, JN8.53,lH)5.0(br， 2H)。 MS (ESI)m/z232(M+l)
實施例18
2- (4-氟苯基)-5-氨基苯甲酸的合成
將20 g 2-溴-5-氨基苯甲酸(1當量)、13 g小氟苯硼酸(1當量)、33 g工 業(yè)級碳酸鈉(3.3當量)、2g107。的鈀碳(含水50% )和500 mL混和溶劑(異 丙醇水2: 1)加入到1L圓底燒瓶中，劇烈攪拌條件下加熱回流14小時。冷 至室溫，濾去鈀碳，濃縮反應液至70 mL，加入350 mL水，用10%的稀鹽酸 調(diào)至PH2-3,攪拌3h，抽濾，所得固體用8(^的乙醇水重結(jié)晶得純品8.6g，收 率40%。 H'-NMR (400 MHz， DMSO墨d6) 57.23~7.17 (m ， 2H)， 7.12(t, J=9.0，2H), 6.99( d, J = 8.28， 1H)， 6.92 (d， J= t, J =2.5, 1H )， 6.70 (dd, Jl=8.28， J2=2.5， 1H)。 MS (ESI)m/z232 (M+l)
權(quán)利要求
1. 一種芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是以鹵代氨茴酸或其衍生物為原料，直接在鈀碳催化下與芳基或雜環(huán)芳香硼酸或硼酸酯反應得到相應的芳基氨茴酸及其衍生物，其反應式如下上述工藝中，X為氯、溴或碘中的一種，鹵素和氨基可以在苯環(huán)上羧酸的鄰位、間位或?qū)ξ恢械娜魏我粋€位置，Ar為帶有取代基的苯環(huán)，Har為帶有取代基的芳香雜環(huán)，反應溶劑為水和有機溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或幾種混和而成，有機溶劑和水的比例為1∶1～10∶1；縛酸劑為無機堿碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀中的一種，用量為1～5當量。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是所述的鈀碳催化劑為5%或10%的鈀碳，含水量為0%~100%，鈀碳用量重量比為 5%~20% 。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征 是鈀碳可以在反應完成后通過簡單過濾洗滌后重復利用。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是 反應需加熱進行，反應溫度為室溫至溶劑回流溫度。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法，其特征是-加熱方式為油浴或微波加熱。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。解決了已知方法的收率過低，路線長及后處理過程中純化困難的缺點。本發(fā)明采用鹵代氨茴酸或其衍生物為原料，直接在鈀碳的催化和縛酸劑存在下，與芳基硼酸或雜原子芳香硼酸或硼酸酯反應得到相應的芳基氨茴酸及其衍生物。
文檔編號C07C229/56GK101412682SQ20071009415
公開日2009年4月22日 申請日期2007年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者顥 吳, 周偉鋒, 革 李, 董徑超, 陳曙輝, 馬汝建, 齊志奇 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司