專利名稱：一種制備對羥基扁桃酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備對羥基扁桃酸的方法，特別是涉及一種催化法制備對 羥基扁桃酸的方法。
背景技術(shù)：
對羥基扁桃酸是一種重要價值的醫(yī)藥、農(nóng)藥和香料的中間體，特別是在醫(yī) 藥上是制備抗高血壓新藥阿替洛爾的中間體，也是合成廣譜抗菌素藥羥氨芐青 霉素和羥氨芐頭孢、頭孢哌酮、頭孢羅奇及頭孢羥胺唑等的中間體。
目前對羥基扁桃酸的合成方法主要有以下幾種。
1、 由苯酚與三氯乙醛進行反應(yīng)，生成a —三氯甲基對羥基苯乙醇，隨后a 一三氯甲基對羥基苯乙醇中的三氯甲基基團進行水解生成羧基基團，可以制得 對羥基扁桃酸。該合成路線的缺點是反應(yīng)時間長達(dá)十幾小時，收率較低。
2、 由對羥基苯甲醛經(jīng)過與氰化物反應(yīng)，得到對羥基羥基苯乙腈，然后，將 合成的對羥基羥基苯乙腈直接水解，就可以得到對羥基扁桃酸。此法主要通過 對羥基苯甲醛與亞硫酸氫鈉加成，再與氰化鈉反應(yīng)，然后水解。這種路線的不 足是反應(yīng)時間長，收率不高而且由于原料氰化鈉具有較大的毒性，難以達(dá)到環(huán) 保的要求。
3、 在堿性的水溶液中，通過乙醛酸和苯酚縮合，制備鄰羥基扁桃酸和對羥 基扁桃酸。例如，1981年2月25日公開的歐洲專利EP0024181,提出了反應(yīng)物 在一個氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的均相反應(yīng)體系中進行縮合，反應(yīng)結(jié)束后先 將反應(yīng)液中和，然后對其中過量的苯酚用甲基異丁酮進行萃取，反應(yīng)產(chǎn)物中對 鄰羥基扁桃酸的含量在50%左右，主要的副產(chǎn)物是鄰羥基扁桃酸；1993年8月 18日公開的歐洲專利EP0556084，采用三價金屬離子催化劑和有機胺溶劑，對 羥基扁桃酸的產(chǎn)率在59 87%，該方法中的缺點是對羥基扁桃酸產(chǎn)物中會夾帶 金屬離子雜質(zhì)，而且催化劑不能循環(huán)利用，兩種產(chǎn)物鄰羥基扁桃酸和對羥基扁 桃酸也沒有進行進一步的分離；2005年9月7日授權(quán)的中國發(fā)明專利CN1320111A，發(fā)明人I 朱弗等人在氫氧化鈉溶液中，加入二羥乙酸水溶液和 微量的低級羧酸如草酸或醋酸與酚進行反應(yīng)，制備對羥基扁桃酸。
上述幾種工藝，基本都存在操作步驟多，反應(yīng)時間長，產(chǎn)品純度不高，收 率低等問題，因此，本發(fā)明的目的在于提供一種工藝步驟簡單，易于操作，反 應(yīng)時間短，產(chǎn)品純度可達(dá)99. 0%以上，適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法，克服現(xiàn)有技術(shù)中 存在的高成本、高能耗、污染大以及難以工業(yè)化等缺點，從而可以實現(xiàn)大規(guī)模 工業(yè)化生產(chǎn)，以滿足產(chǎn)業(yè)部門的需要。

發(fā)明內(nèi)容
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下
本發(fā)明提供一種制備對羥基扁桃酸的方法，其中，所述的方法包括以下幾 個步驟
(1) 在氮氣保護、連續(xù)攪拌的條件下，以焦化苯酚、乙醛酸為原料、加入
以原料重量計2% 7%的季銨鹽作為相轉(zhuǎn)移催化劑，在40 9(TC、單環(huán)芳烴與 水混合溶劑中反應(yīng)4 8小時，然后降溫至5 10'C，靜置分層，得到有機相A 和水相B;
(2) 通過柱層析方法分離水相B，分離含鄰羥基扁桃酸和對羥基扁桃酸的
組分；
(3) 收集含對羥基扁桃酸的C組分；
(4) 對C組分進行蒸餾，即得到對羥基扁桃酸產(chǎn)品。 根據(jù)本發(fā)明所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其中優(yōu)選地是，上述的步驟
(1)中選用的焦化苯酚純度大于99. 0%，乙醛酸溶液濃度為30 50%。
根據(jù)本發(fā)明所述、勺制備對羥基扁桃酸的方法，其中優(yōu)選地是，上述的步驟
(1)中季銨鹽選用氯化節(jié)基三乙銨或四乙基溴化銨。
根據(jù)本發(fā)明所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其中優(yōu)選地是，上述的步驟
(1)中單環(huán)芳烴選用二甲苯和甲苯。
根據(jù)本發(fā)明所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其中優(yōu)選地是，上述的步驟 (1)中焦化苯酚與乙醛酸的反應(yīng)摩爾比為1.2 1.5 : 1。
根據(jù)本發(fā)明所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其中優(yōu)選地是，上述的步驟 (1)中單環(huán)芳烴與水重量混合比例為1 1.5: 1。
根據(jù)本發(fā)明所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其中優(yōu)選地是，上述的步驟(1) 中有機相A為苯酚和甲苯及催化劑的混和物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，過濾， 回收后可循環(huán)利用。
根據(jù)本發(fā)明所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其中優(yōu)選地是，上述的步驟
(2) 選用底部有活塞、可控制溶劑流速的層析柱；固體支撐劑選用柱層析硅膠， 其裝填量為水相質(zhì)量的10 15倍；選用CV3低級脂肪酸酯作為洗脫劑；溶劑從
柱中以每秒鐘3 5滴的速率流出，采用不同的取樣瓶收集，每次收集的體積為 硅膠總體積的5%。
根據(jù)本發(fā)明所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其中優(yōu)選地是，上述的步驟
(2) 中選用目數(shù)80 120，孔徑80 100A° ，比表面積300 400m7g的硅膠； 選用乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或丙酸甲酯等中的一種為洗脫劑。
根據(jù)本發(fā)明所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其中優(yōu)選地是，上述的步驟
(3) 中采用HPLC方法收集含對羥基扁桃酸的C組分。 根據(jù)本發(fā)明所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其中優(yōu)選地是，上述的步驟
(4) 中對C組分進行蒸餾，回收所使用的乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸M酯或丙 酸甲酯等洗脫劑，循環(huán)利用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明是一種既經(jīng)濟可行又具有高效拆分效率的適合工 業(yè)化放大的方法。作為DL —對羥基扁桃酸的制備技術(shù)，本發(fā)明具有以下優(yōu)點和
效果
1、 本發(fā)明所使用的溶劑無毒害、價格低廉，且易于回收
(1) 本發(fā)明減少了貴重有機溶劑，如環(huán)己烷的使用，本發(fā)明所使用的溶劑 價格低廉，方便獲得，易于回收；
(2) 通過溶劑的循環(huán)使用，減少了溶劑的使用量，降低了生產(chǎn)成本。
2、 反應(yīng)時間大大縮短
本發(fā)明成功開發(fā)的反應(yīng)體系，使得整個合成及后處理過程的時間大大減少，
極大地提高了效率，特別是作為分離方法的柱層析的引入使得產(chǎn)品提純分離的 效果和效率獲得了大幅提升。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例更具體地說明本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，下面的實施例用于說明 本發(fā)明內(nèi)容而非限定本發(fā)明內(nèi)容，任何形式上的變動和/或變通都將落入本發(fā)明 的保護范圍之內(nèi)。實施例1
在氮氣保護、連續(xù)攪拌的條件下，56. 4克焦化苯酚和74克.50%乙醛酸水 溶液加入到500ml四口反應(yīng)瓶中，再加入三乙基芐基氯化銨做為相轉(zhuǎn)移催化劑， 催化劑的量為4. 5g (乙醛酸摩爾數(shù)的4%)，控制反應(yīng)溫度為50±2°C，加入80 克甲苯和80克水的混和溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)時間為8小時，反應(yīng)結(jié)束后冷 卻降溫至l(TC，靜置分層，得93.9克有機相和198. 6克水相。有機相為苯酚和 甲苯及催化劑的混和物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，過濾，可直接用于下次反應(yīng)。
選用底部有活塞、可控制溶劑流速的層析柱，長度為50cm，直徑3cm。固 體支撐劑選用薄層層析硅膠(目數(shù)80 120，孔徑80 100A° ，比表面積300 400ra7g )，硅膠的裝填高度為35cm，乙酸乙酯為洗脫劑。溶劑從柱中以每秒鐘 3 5滴的速率流出，采用不同的取樣瓶收集，每次收集的體積為硅膠總體積的 5% 。
采用高效液相色譜(HPLC)對采樣進行分析，合并含有對羥基扁桃酸純樣 品的組分，得136克。對該組分進行簡單蒸餾，回收乙酸乙酯58. 3克，可得白 色對羥基扁桃酸產(chǎn)品72.6克，純度為99.2%，收率86.4%。
實施例2
在氮氣保護、連續(xù)攪拌的條件下，70. 5克焦化苯酚和74克50%乙醛酸水 溶液加入到500ml四口反應(yīng)瓶中，再加入四乙基溴化銨做為相轉(zhuǎn)移催化劑，催 化劑的量為7. 4g (乙醛酸摩爾數(shù)的7%)，調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度為70±2°C，加入60克 甲苯和60克水的混和溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，控制反應(yīng)時間為5小時，反應(yīng)結(jié)束后 冷卻降溫至8'C，靜置分層，得91克有機相和179克水相。有機相甲苯和苯酚 及催化劑混和物經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，過濾，回收后可直接用于下次反應(yīng)。
選用底部有活塞、可控制溶劑流速的層析柱，長度為50cm，直徑3cm。固 體支撐劑選用薄層層析硅膠(目數(shù)80 120，孔徑80 100A° ，比表面積300 400m7g )，硅膠的裝填高度為35cm，乙酸丙酯為洗脫劑。溶劑從柱中以每秒鐘 3 5滴的速率流出，采用不同的取樣瓶收集，每次收集的體積為硅膠總體積的 5%。
采用高效液相色譜(HPLC)對采樣進行分析，合并含有對羥基扁桃酸純樣 品的組分，得161克。對該組分進行簡單蒸餾，蒸餾溫度控制在79 82°C，回 收乙酸乙酯75.8克，可得白色對羥基扁桃酸產(chǎn)品77. 8克，純度為99. 1%，收 率為92. 6% 。實施例3
在氮氣保護、連續(xù)攪拌的條件下，6L1克焦化苯酚和74克50%乙醛酸水 溶液加入到500ml四口反應(yīng)瓶中，再加入三乙基芐基氯化銨做為相轉(zhuǎn)移催化劑.， 催化劑的量為4. 5g (乙醛酸摩爾數(shù)的4%)，控制反應(yīng)溫度為60±2°C，加入80 克甲苯和60克水的混和溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)時間為8小時，反應(yīng)結(jié)束后冷 卻降溫至5'C，靜置分層，得98. 8克有機相和177克水相。有機相為苯酚和甲 苯及催化劑的混和物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，過濾，可直接用于下次反應(yīng)。
選用底部有活塞、可控制溶劑流速的層析柱，長度為50cm，直徑3cm。固 體支撐劑選用薄層層析硅膠(目數(shù)80 120，孔徑80 100A° ，比表面積300 400m7g )，硅膠的裝填高度為30cm，丙酸甲酯為洗脫劑。溶劑從柱中以每秒鐘 3 5滴的速率流出，采用不同的取樣瓶收集，每次收集的體積為硅膠總體積的 5% 。
采用高效液相色譜(HPLC)對采樣進行分析，合并含有對羥基扁桃酸純樣 品的組分，得152. 2克。對該組分進行簡單蒸餾，回收乙酸甲酯66克，可得白 色對羥基扁桃酸產(chǎn)品76. 1克，純度99.4%，收率為90. 1%。
權(quán)利要求
1、一種制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(1)以焦化苯酚、乙醛酸為原料、加入以原料重量計2％～7％的季銨鹽，在40～90℃、單環(huán)芳烴與水混合溶劑中反應(yīng)4～8小時，然后降溫至5～10℃，靜置分層，得到有機相A和水相B；(2)柱層析分離水相B；(3)收集含對羥基扁桃酸的C組分；(4)對C組進行蒸餾，即得到對羥基扁桃酸產(chǎn)品。
2、 如權(quán)利要求1所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步 驟(1)中選用的焦化苯酚純度大于99. 0%，乙醛酸溶液濃度為30 50%。
3、 如權(quán)利要求l所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步 驟(1)中季銨鹽選用氯化芐基三乙銨或四乙基溴化銨。
4、 如權(quán)利要求1所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步 驟(1)中單環(huán)芳烴選用二甲苯和甲苯。
5、 如權(quán)利要求l所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的歩 驟(1)中焦化苯酚與乙醛酸的反應(yīng)摩爾比為1.2 1.5 : 1。
6、 如權(quán)利要求l所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步 驟(1)中單環(huán)芳烴與水重量混合比例為1 1.5: 1。
7、 如權(quán)利要求l所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步 驟(1)中有機相A經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，過濾，回收后循環(huán)利用。
8、 如權(quán)利要求1所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的歩 驟(2)選用的硅膠裝填量為水相質(zhì)量的10 15倍；選用C卜3低級脂肪酸酯作 為洗脫劑；溶劑從柱中以每秒鐘3 5滴的速率流出，采用不同的取樣瓶收集， 每次收集的體積為硅膠總體積的5%。
9、 如權(quán)利要求1或8所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所述 的步驟(2)中選用目數(shù)80 120,孔徑80 100A° ，比表面積300 400m7g 的硅膠；選用乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或丙酸甲酯中一種為洗脫劑。
10、 如權(quán)利要求1所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的 步驟(3)中采用HPLC方法收集含對羥基扁桃酸的C組分。
11、如權(quán)利要求1或8所述的制備對羥基扁桃酸的方法，其特征在于，所 述的步驟(4)中對C組分進行蒸餾，回收洗脫劑，循環(huán)利用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種制備對羥基扁桃酸的方法，該方法以乙醛酸和焦化苯酚為原料，加入季銨鹽作為相轉(zhuǎn)移催化劑制備對羥基扁桃酸和鄰羥基扁桃酸，并通過用柱層析的方法進行分離，得到對羥基扁桃酸產(chǎn)品。本發(fā)明所使用的溶劑無毒害、價格低廉，且易于回收；此外，本發(fā)明成功開發(fā)的反應(yīng)體系，使得整個合成及后處理過程的時間大大減少，極大地提高了效率，特別是作為分離方法的柱層析的引入使得產(chǎn)品提純分離的效果和效率獲得了大幅提升。
文檔編號C07C51/347GK101417942SQ20071009417
公開日2009年4月29日 申請日期2007年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日
發(fā)明者汀 伊 申請人:寶山鋼鐵股份有限公司