專利名稱：：鋯配合物催化劑及其手性配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鋯配合物催化劑及其手性配體。
背景技術(shù)：
：一些β-二羰基化合物(即β-酮酯及其羥基化衍生物)作為中間體可用于制備精細(xì)化工品、藥物和植物保護(hù)產(chǎn)品如殺節(jié)肢動(dòng)物的二嗪類。殺節(jié)肢動(dòng)物的二嗪類公開于PCT出版物WO92/11249和WO93/19054中。WO95/29171中還報(bào)道了制備這些化合物用的方法，包括涉及β-酮酯羥基化的制備步驟。但對(duì)于這些化合物來講，仍需要更加經(jīng)濟(jì)適用的改進(jìn)的制備方法。因此，本發(fā)明提供了一種制備羥基化β-二羰基化合物(包括可用于制備殺節(jié)肢動(dòng)物的那些化合物)的改進(jìn)方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，該化合物在*標(biāo)示的羥基化中心處是非手性、外消旋或?qū)τ丑w富集的其中R1為H；或烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，苯環(huán)，苯氧基環(huán)或5-或6-元雜芳環(huán)，它們各自任選被取代；R2為H；或烷基，環(huán)烷基，苯環(huán)，或5-或6-元雜芳環(huán)，它們各自任選被取代；R3為H；或烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，苯環(huán)，苯氧基環(huán)或5-或6-元雜芳環(huán)，它們各自任選被取代；或者R2和R3可以一起形成任選取代的由3-6個(gè)成員(member)組成的連接鏈，其中包括至少一個(gè)碳原子成員，任選包括不超過兩個(gè)以C(＝O)形式存在的碳成員，任選包括一個(gè)選自氮和氧的成員，并且任選與苯環(huán)或5-或6-元雜芳環(huán)稠合，各環(huán)任選被取代；或者R1和R3可以一起形成任選取代的由2-5個(gè)成員組成的連接鏈，其中包括至少一個(gè)碳成員，任選包括不超過一個(gè)以C(＝O)形式存在的碳成員，并且任選與苯環(huán)或5-或6-元雜芳環(huán)稠合，各環(huán)任選被取代；該方法包括使式II化合物與鋯配合物和氧化劑接觸其中R1，R2和R3如上定義。本發(fā)明還涉及包括鋯和式III手性配體的手性鋯配合物其中J為任選取代的由至少一個(gè)碳原子成員和任選的一個(gè)選自氮和氧的成員組成的2-4個(gè)成員的連接鏈，其中不超過兩個(gè)的碳原子成員被取代成C(＝O)形式；該連接鏈任選通過相鄰的連接鏈成員與選自下列的1或2環(huán)或環(huán)系稠合C3-C8環(huán)烷基環(huán)、C3-C8非芳香性雜環(huán)、苯環(huán)或1，2-萘基環(huán)系，各環(huán)或環(huán)系任選被取代；使得所連接的氮原子相對(duì)于J保持立體專一的取向，相互如上所示；各R6獨(dú)立地選自鹵素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任選取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任選被1-3個(gè)苯環(huán)取代的C1-C4烷基；任選被C1-C2烷基取代的C3-C6環(huán)烷基；金剛烷基；苯環(huán)，或5-或6-元雜芳環(huán)，各環(huán)任選被取代；和當(dāng)兩個(gè)R6連接在相鄰的苯環(huán)碳原子上時(shí)，這兩個(gè)R6可以與苯環(huán)一起形成萘環(huán)系，其中所述萘環(huán)系的任一個(gè)環(huán)任選被取代；和各n獨(dú)立地為整數(shù)0-4。本發(fā)明還涉及包括鋯和配體的手性鋯配合物，其中所述配體為式III對(duì)映體，該對(duì)映體表示為式ent-III。本發(fā)明還涉及如上定義的式III化合物，條件是(a)當(dāng)J為經(jīng)相鄰碳原子與式III的剩余部分連接的C6環(huán)烷基環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)n為整數(shù)1-4；(b)當(dāng)J為經(jīng)相鄰碳原子與式III的剩余部分連接的C6環(huán)烷基環(huán)，一個(gè)苯環(huán)上的n為2和(R6)n為3-叔丁基-5-甲基時(shí)，則另一個(gè)苯環(huán)上的(R6)n不能是3-叔丁基-5-甲基；和(c)當(dāng)J為經(jīng)由2和2’位與式III的剩余部分連接的1，1’-聯(lián)萘基環(huán)系時(shí)，則至少一個(gè)n為整數(shù)1-4。本發(fā)明還涉及式III化合物的對(duì)映體(表示為式ent-III)，但條件是(a)當(dāng)J為經(jīng)相鄰碳原子與式ent-III的剩余部分連接的C6環(huán)烷基環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)n為整數(shù)1-4；(b)當(dāng)J為經(jīng)相鄰碳原子與式ent-III的剩余部分連接的C6環(huán)烷基環(huán)，一個(gè)苯環(huán)上的n為2和(R6)n為3-叔丁基-5-甲基時(shí)，則另一個(gè)苯環(huán)上的(R6)n不能是3-叔丁基-5-甲基；和(c)當(dāng)J為經(jīng)相鄰碳原子與式ent-III的剩余部分連接的C6環(huán)烷基環(huán)，一個(gè)苯環(huán)上的n為2和(R6)n為3-叔丁基-5-叔丁基時(shí)，則另一個(gè)苯環(huán)上的(R6)n不能是3-叔丁基-5-叔丁基；(d)當(dāng)J為經(jīng)由2和2’位與式III的剩余部分連接的1，1’-聯(lián)萘基環(huán)系時(shí)，則至少一個(gè)n為整數(shù)1-4。本發(fā)明還涉及使用式Ia化合物制備式V化合物的方法其中R1為C1-C3烷氧基；和R4為F，Cl或C1-C3氟代烷氧基；其中式V和Ia在*所示的手性中心是外消旋或?qū)τ丑w富集的；該方法的特征在于用上述方法制備所述的式Ia化合物。發(fā)明詳述在本發(fā)明的描述中，術(shù)語“烷基”，無論是單用還是用于復(fù)合詞如“烷硫基”或“鹵代烷基”中，包括直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基，或不同的丁基、戊基或己基異構(gòu)體。“鏈烯基”包括直鏈或支鏈烯烴，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基異構(gòu)體?！版溝┗边€包括多烯烴，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直鏈或支鏈炔烴，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構(gòu)體?！叭不币部梢园ㄓ啥鄠€(gè)三鍵組成的部分，如2，5-己二炔基?！巴檠趸卑ɡ缂籽趸?，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基異構(gòu)體。“烷基氨基”、“鏈烯硫基”、“鏈烯基亞磺酰基”、“鏈烯基磺?；?、“炔硫基”、“炔基亞磺酰基”、“炔基磺?；钡鹊亩x類似于上述實(shí)例?！碍h(huán)烷基”包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烷氧基”包括通過氧原子連接的相同基團(tuán)，如環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基?！碍h(huán)烯基”包括諸如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基之類基團(tuán)以及含有多于一個(gè)雙鍵的基團(tuán)，如1，3-和1，4-環(huán)己二烯基?！巴榛驶钡膶?shí)例包括C(O)CH3，C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2?！巴檠趸驶钡膶?shí)例包括CH3OC(＝O)，CH3CH2OC(＝O)，CH3CH2CH2O(C＝O)，(CH3)2CHOC(＝O)以及不同的丁氧基-或戊氧基羰基異構(gòu)體。其它基團(tuán)類似地加以定義。術(shù)語“鹵素”，無論是單獨(dú)使用還是在復(fù)合詞如“鹵代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。再者，當(dāng)用在復(fù)合詞如“鹵代烷基”中時(shí)，所述烷基可以部分或全部被相同或不同的鹵原子取代。“鹵代烷基”的實(shí)例包括F3C，ClCH2，CF3CH2和CF3CCl2。術(shù)語“鹵代鏈烯基”、“鹵代烷氧基”等的定義類似于術(shù)語“鹵代烷基”?！胞u代鏈烯基”的實(shí)例包括(Cl)2C＝CHCH2和CF3CH2CH＝CHCH2。“鹵代烷氧基”的實(shí)例包括CF3O，CCl3CH2O，HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。取代基中的碳原子總數(shù)可以由“Ci-Cj”前綴標(biāo)出，例如，其中的i和j為1-8的數(shù)值。例如，C1-C3烷基表示甲基-丙基。當(dāng)化合物被帶有下標(biāo)的取代基取代時(shí)(其中的下標(biāo)表示所述取代基可能超出1個(gè))，所述取代基(當(dāng)它們超出1個(gè)時(shí))獨(dú)立地選自所定義的取代基。鏈或環(huán)的描述中使用的術(shù)語“成員”是指構(gòu)成所述鏈或環(huán)的骨架結(jié)構(gòu)的原子。如果所述鏈或環(huán)被描述成任選取代的，則所述原子成員任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代(取決于原子成員鍵合成鏈或環(huán)之后剩余的原子成員的自由價(jià))。術(shù)語“任選取代的”是指未取代的或被至少一個(gè)非氫的基團(tuán)通過置換所述氫而取代的鏈、環(huán)或其它基團(tuán)。術(shù)語“碳環(huán)”表示其中構(gòu)成環(huán)骨架的原子僅選自碳的環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)”表示其中至少一個(gè)構(gòu)成環(huán)骨架的原子為碳和至少一個(gè)構(gòu)成環(huán)骨架的原子不是碳的環(huán)。術(shù)語“芳基”是指芳香性碳環(huán)或雜環(huán)，它們?nèi)芜x與一個(gè)或多個(gè)芳香性或非芳香性環(huán)稠合。芳香性表示每個(gè)環(huán)原子基本上處于同一平面，具有垂直于環(huán)平面的的p-軌道，并且其中與環(huán)相關(guān)的(4n+2)π電子(n為0或正整數(shù))符合Hückel規(guī)則?！碍h(huán)系”表示兩個(gè)或多個(gè)稠環(huán)。芳香性碳環(huán)及環(huán)系的實(shí)例包括苯，萘，蒽等。術(shù)語“雜芳環(huán)”意指芳香性雜環(huán)。芳香性雜環(huán)的實(shí)例包括噻吩，吡啶，噠嗪，吡嗪，嘧啶，吡咯，三嗪，三唑和呋喃。“非芳香性雜環(huán)”通常是指具有含至少一個(gè)碳原子和1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子之骨架的單環(huán)，條件是每個(gè)環(huán)含有不超過四個(gè)氮、不超過兩個(gè)氧和不超過兩個(gè)硫的原子。所述環(huán)可以是全飽和的雜環(huán)以及部分或全不飽和的雜環(huán)，其中環(huán)不滿足關(guān)于芳香性的Hückel規(guī)則。非芳香性雜環(huán)的實(shí)例包括四氫呋喃，硫雜戊環(huán)(thiolane)，吡咯烷，1，3-二氧戊環(huán)，1，3-二硫戊環(huán)，1，3-和1，4-二烷，4，5，6，7-四氫-1，3-二氧雜等。雜環(huán)環(huán)系可以經(jīng)任何可利用的碳或氮通過置換所述碳或氮上的氫而與其它基團(tuán)連接。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，不是所有含氮雜環(huán)都可以形成N-氧化物，原因在于氮需要可利用的孤對(duì)電子來氧化形成氧化物；本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到哪些含氮雜環(huán)可以形成N-氧化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣也會(huì)認(rèn)識(shí)到能生成N-氧化物的叔胺。制備雜環(huán)和叔胺的N-氧化物的合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括用過氧酸如過乙酸和間-氯過苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、烷基氫過氧化物如叔丁基氫過氧化物、過硼酸鈉和環(huán)二氧乙烷(dioxirane)類如二甲基環(huán)二氧乙烷來氧化雜環(huán)和叔胺。用于制備N-氧化物的這些方法在文獻(xiàn)中已有廣泛介紹和綜述，參考文獻(xiàn)列舉如下T.L.Gilchrist，ComprehensiveOrganicSynthesis，vol.7，pp.748-750，S.V.Ley編輯，PergamonPress；M.Tisler和B.Stanovnik，ComprehensiveHeterocyclicChemistry，vol.3，pp18-20，A.J.Boulton和A.McKillop.編輯.，PergamonPress；M.R.Grimmett和B.R.T.Keene，AdvancesinHeterocyclicChemistry，vol.43，pp149-161，A.R.Karitzky編輯，AcademicPress；M.Tisler和B.Stanovnik，AdvancesinHeterocyclicChemistry，vol.9，pp285-291，A.R.Katritzky和A.J.Boulton編輯，AcademicPress；和G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，AdvancesinHeterocyclicChemistry，vol.22，pp390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton編輯，AcademicPress.本文所示的分子構(gòu)圖遵循繪制立體化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)約定。為顯示立體構(gòu)型，伸出圖面朝向觀察者的鍵用楔形實(shí)線表示，其中楔形線的寬端與伸出平面朝向觀察者的原子連接。伸向圖面下方遠(yuǎn)離觀察者的鍵用楔形虛線表示，其中楔形線的尖端與遠(yuǎn)離觀察者的原子連接。等寬線表示相對(duì)于實(shí)心楔或虛線楔顯示的鍵具有相對(duì)或中立方向的鍵；等寬線還表示分子或分子部分中的鍵，其中沒有特定立體構(gòu)型需要指出。星號(hào)(*)用于表示式I羥基化中心，包括用本發(fā)明方法引入的羥基。當(dāng)羥基化中心連接的兩個(gè)基團(tuán)相同時(shí)，存在經(jīng)由羥基化中心的對(duì)稱鏡面。在這種情況下，羥基化中心是非手性的。如果經(jīng)由羥基化中心不存在對(duì)稱鏡面，則羥基化中心是手性中心，結(jié)果產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于手性中心兩種可能構(gòu)型的兩個(gè)可能對(duì)映體。當(dāng)對(duì)映體等量存在時(shí)，式I化合物在羥基化中心為外消旋的；如果一個(gè)對(duì)映體過量存在，則式I化合物被稱作在羥基化中心是對(duì)映體富集的。而且，式I和II中的R1，R2和R3可以任選包括一個(gè)或多個(gè)附加手性中心。式III和IV中的R6也可以任選包括一個(gè)或多個(gè)手性中心。式I在*標(biāo)示的羥基化中心處是非手性、外消旋或?qū)τ丑w富集的描述僅指該中心。例如，在*標(biāo)示的手性中心處為外消旋的式I化合物在其它手性中心處可以同時(shí)為對(duì)映體富集的。關(guān)于對(duì)映體和對(duì)映選擇性方法的一般性參考文獻(xiàn)參見E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander，SterochemistryofOrganicCompounds，Wiley-Interscience，NewYork，1994.本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，包括任選在惰性溶劑存在下，使式II化合物與氧化劑和鋯配合物接觸其中*表示羥基化中心，且R1，R2和R3如發(fā)明概述部分所述。更具體講，在該方法中，式I化合物是在約0.001-1.5當(dāng)量的鋯配合物和任選的惰性溶劑存在下通過式II化合物與通常為約0.9-10.0當(dāng)量或更多量的氧化劑接觸而制備的。典型的反應(yīng)條件包括反應(yīng)溫度為約-5至100℃和反應(yīng)時(shí)間為約2小時(shí)-8天。適宜的氧化劑包括氧氣(例如空氣)，過氧化氫，過氧化氫的單醚包括叔丁基氫過氧化物，氫過氧化枯烯及其組合，過氧酸如過乙酸或間氯過氧苯甲酸，次氯酸鹽如次氯酸鈉，過一硫酸鹽如過一硫酸鉀(例如，Oxone)，和環(huán)二氧乙烷類如二甲基環(huán)二氧乙烷。特別適用于這種方法的氧化劑是過氧化氫或過氧化氫的單醚。優(yōu)選的氧化劑為叔丁基氫過氧化物。適宜的溶劑包括脂族烴如環(huán)己烷，芳香烴如甲苯、二甲苯、乙基苯、1，3，5-三甲基苯和枯烯，鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷和鄰-二氯苯，酮如甲乙酮、甲基異丁基酮和甲基異丙基酮，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，醇如甲醇和2-甲基-2-丙醇，或醚如乙醚和四氫呋喃。芳香烴溶劑是優(yōu)選的。在這種方法的一個(gè)實(shí)施方案中，使用非手性或外消旋鋯催化劑來制備外消旋形式的式I化合物。合適的非手性或外消旋鋯配合物包括鋯的醇鹽配合物如異丙醇鋯(IV)，丁醇鋯(IV)，叔丁醇鋯(IV)，和丙醇鋯(IV)，鋯(IV)的β-二羰基配合物如乙酰丙酮鋯(IV)，鋯(IV)芳族醇鹽配合物，鋯(IV)胺配合物，或鋯(IV)酰氨基配合物。優(yōu)選鋯(IV)的C1-C4醇鹽和乙酰丙酮鋯(IV)，且異丙醇鋯(IV)和乙酰丙酮鋯(IV)是特別有用的。最優(yōu)選乙酰丙酮鋯(IV)，原因在于其吸濕性低于鋯(IV)的醇鹽配合物。對(duì)于這種外消旋實(shí)施方案，優(yōu)選使用過氧化氫或過氧化氫的單醚作為氧化劑，且特別優(yōu)選使用叔丁基過氧化氫作為氧化劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)映體富集的式I化合物用對(duì)映選擇性方法制備。“對(duì)映體富集”是指大多數(shù)化合物樣品包含過量的(+)或(-)對(duì)映體，包括大于對(duì)映體的1∶1(外消旋)混合物直至高達(dá)且包括100％在內(nèi)的純對(duì)映體的任何形式。按照定義，樣品的對(duì)映體過量(ee)以百分比表示，并且由下式方程求出對(duì)映體過量＝[(En1-En2)·100％]/(En1+En2)其中En1和En2表示兩種對(duì)映體的量。因此，例如具有25％(-)和75％(+)對(duì)映體的富集化合物稱作具有(+)對(duì)映體的50％對(duì)映體過量。對(duì)映體富集的式I化合物例如可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法，通過物理分離外消旋混合物的對(duì)映體來生成。但此類方法都難以大規(guī)模操作，且通常也是不經(jīng)濟(jì)的，因?yàn)椴恍枰膶?duì)映體如果不能外消旋化則必須棄去?！皩?duì)映選擇性”是指雖然不一定是唯一的，但卻能優(yōu)先生成手性產(chǎn)物的需要對(duì)映體的情形?！皩?duì)映體純度”按照和計(jì)算對(duì)映體過量相同的方式計(jì)算；100％對(duì)映體純度的產(chǎn)物具有100％過量的一種對(duì)映體，不存在另一種對(duì)映體；0％對(duì)映體純度的產(chǎn)物具有等同量?jī)煞N對(duì)映體，結(jié)果這兩種對(duì)映體都不過量，因此該產(chǎn)物是外消旋的。對(duì)于涉及通過式II化合物與氧化劑和手性鋯配合物接觸制備對(duì)映體富集式I化合物之方法的本發(fā)明實(shí)施方案，優(yōu)選大約20-75℃的反應(yīng)溫度和使用叔丁基過氧化氫作為氧化劑。適于該方法的手性鋯配合物，包括含鋯和式III配體或其對(duì)映體(ent-III)的優(yōu)選手性配合物進(jìn)一步詳述如下。其中J，R6和n如發(fā)明概述部分所述。式I和II中的R1，R2和R3是與羥基化反應(yīng)中心無直接關(guān)系的附加基團(tuán)。由于本發(fā)明羥基化方法的反應(yīng)條件是如此溫和，因此R1，R2和R3中可以存在多種分子結(jié)構(gòu)特征，并且只有對(duì)氧化條件最具反應(yīng)性的官能團(tuán)才會(huì)易受影響。因此，發(fā)明概述部分所列的R1、R2和R3的取代基應(yīng)認(rèn)為是僅描述了說明本發(fā)明方法廣泛適用范圍的亞組。對(duì)于式I和II中的R1、R2和R3，發(fā)明概述部分所列的許多基團(tuán)任選被取代。多種任選取代基都是可行的；任選取代基的實(shí)例包括烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，羥基羰基，甲?；榛驶?，鏈烯基羰基，炔基羰基，烷氧基羰基，羥基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，環(huán)烷氧基，芳氧基，烷硫基，鏈烯硫基，炔硫基，環(huán)烷硫基，芳硫基，烷基亞磺酰基，鏈烯基亞磺?；不鶃喕酋；?，環(huán)烷基亞磺酰基，芳基亞磺?；榛酋；?，鏈烯基磺?；不酋；?，環(huán)烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，烷基氨基，鏈烯基氨基，炔基氨基，芳基氨基，氨基羰基，烷基氨基羰基，鏈烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基氨基羰基，鏈烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，芳基氨基羰氧基，烷氧基羰基氨基，鏈烯氧羰基氨基，炔氧基羰基氨基和芳氧基羰基氨基，它們各自進(jìn)一步被任選取代，以及鹵素，氰基和硝基。任選的進(jìn)一步取代基獨(dú)立選自象上面例舉的那些基團(tuán)，形成諸如鹵代烷基、鹵代鏈烯基和鹵代烷氧基之類基團(tuán)。作為進(jìn)一步的實(shí)例，烷基氨基可進(jìn)一步被烷基取代，形成二烷基氨基。這些取代基也可以結(jié)合在一起，即通過象征性地從兩個(gè)取代基的每一個(gè)中或從取代基和負(fù)載分子結(jié)構(gòu)中移去一個(gè)或多個(gè)氫原子，并連接這些基團(tuán)生成稠合或附加在負(fù)載取代基的分子結(jié)構(gòu)上的環(huán)狀或多環(huán)狀結(jié)構(gòu)。例如，連接在例如苯環(huán)鄰位上的羥基和甲氧基結(jié)合在一起產(chǎn)生含有連接基-O-CH2-O-的稠合二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)。將羥基和其所連接的分子結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起可以形成環(huán)醚，包括環(huán)氧化物。代表性的取代基還包括氧，當(dāng)與碳連接時(shí)形成羰基官能團(tuán)。優(yōu)選的本發(fā)明方法是這些方法，其中，在式I和II中，與*所示中心連接的R2的碳原子為甲基、亞甲基或羰基單元形式。當(dāng)R2的連接碳為羰基單元時(shí)，它與式II的其它兩個(gè)羰基形成三羰基體系。三羰基體系的高酸性可以促進(jìn)式II羥基化生成式I。雖然對(duì)適合本發(fā)明方法的式I和II的大小沒有明確限制，但典型的式II包括5-100個(gè)，更常見為5-50個(gè)，最常見為5-25個(gè)的碳原子，和2-25個(gè)，更常見為2-15個(gè)，且最常見為2-10個(gè)的雜原子。雜原子通常選自鹵素、氧、硫、氮和磷，更常見的是鹵素、氧和氮。式II中的兩個(gè)雜原子為β-二羰基氧原子。式I通常所具有的原子數(shù)類似于式II所述，只是作為羥基化結(jié)果，式I還額外具有一個(gè)雜原子。還有，雖然對(duì)R1、R2和R3所列的說明性基團(tuán)的大小沒有明確限制，但烷基(包括其衍生物，如烷氧基)通常為C1-C6，鏈烯基和炔基通常為C2-C6，更常見為C2-C6，且環(huán)烷基通常為C3-C8。本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)亞磺?；?，特別是硫基部分(例如烷硫基、鏈烯基硫基、炔硫基、環(huán)烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、鏈烯基亞磺酰基、炔基亞磺?；?、環(huán)烷基亞磺酰基和芳基亞磺?；〈械?對(duì)氧化敏感。式II中含硫基和亞磺酰基的取代基不會(huì)阻礙本發(fā)明的羥基化反應(yīng)，但在式I產(chǎn)物中，硫基可以轉(zhuǎn)化成亞磺?；突酋；?，亞磺?；梢赞D(zhuǎn)化成磺?；Ｖ档米⒁獾氖潜景l(fā)明的這些方法，其中，在式I和II中，R2為H，烷基，環(huán)烷基，苯環(huán)，或5-或6-元雜芳環(huán)，各環(huán)任選被取代；且R1和R3未結(jié)合在一起。還值得關(guān)注本發(fā)明的這些方法，其中，在式I和II中，R1為H；或烷氧基，烷基，環(huán)烷基，苯環(huán)，苯氧基環(huán)或5-或6-元雜環(huán)，它們各自任選被取代；以及R3為烷氧基，烷基，環(huán)烷基，苯環(huán)，或5-或6-元雜芳環(huán)，它們各自任選被取代。優(yōu)選的本發(fā)明方法為這些方法，其中，在式I和II中，R1為烷基或烷氧基，優(yōu)選烷氧基，更特別的是C1-C6烷氧基，且更優(yōu)選C1-C3烷氧基，R2優(yōu)選為烷基或烷基羰基(在連接碳上被氧取代的烷基)，更優(yōu)選烷基，特別是C1-6烷基，R3為任選取代的苯基，或者R2和R3一起形成任選取代的由3-4個(gè)碳成員組成的連接鏈，其任選與任選取代的苯環(huán)稠合。優(yōu)選苯基上的任選取代基選自鹵素，氰基和硝基，還有烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，甲酰基，烷基羰基，鏈烯基羰基，炔基羰基，烷氧基羰基，羥基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，烷基磺酰基，鏈烯基磺酰基，炔基磺?；?，芳基磺?；被?，烷基氨基，鏈烯基氨基，炔基氨基，芳基氨基，氨基羰基，烷基氨基羰基，鏈烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基氨基羰氧基，鏈烯基氨基羰氧基，炔基氨基羰氧基，芳基氨基羰氧基，烷氧基羰基氨基，前述這些取代基任選彼此結(jié)合，上述取代基任選被鹵素取代。特別優(yōu)選的本發(fā)明方法是其中式I為式Ia和式II為式IIa的方法其中*表示羥基化中心，其為手性中心，且式Ia為外消旋或?qū)τ丑w富集的。式Ia和IIa分別是式I和II的子集，其中R2和R3一起形成稠合于具R4取代基之苯環(huán)的3碳成員連接鏈。在式Ia和IIa中，R1優(yōu)選為烷氧基，更特別的是C1-C6烷氧基，且更優(yōu)選C1-C3烷氧基；以及R4優(yōu)選為鹵素或鹵代烷氧基，更特別的是F，Cl或C1-C3氟代烷氧基，最特別的是Cl。優(yōu)選的R1，R2和R3之組合用制備式I化合物(在*標(biāo)示的手性中心處為外消旋或?qū)τ丑w富集)的方法舉例說明，該方法包括使式II化合物與鋯配合物和氧化劑接觸，其中，在式I和II中R1為烷氧基；R2為烷基；R3為任選取代的苯基，或R2和R3可以一起形成任選取代的由3-4個(gè)碳成員組成的連接鏈，其任選與任選取代的苯環(huán)稠合。注意，該優(yōu)選方案提供了β-酮酯的羥基化方法。更優(yōu)選的本發(fā)明方法包括使其中R1為C1-C3烷氧基和R4為氟，Cl，或C1-C3氟代烷氧基的式IIa化合物與氧化劑和鋯配合物接觸，用于制備*標(biāo)示的手性中心處為外消旋或?qū)τ丑w富集的式Ia的化合物。最優(yōu)選的方法包括使式IIa化合物與氧化劑和包含鋯和式III配體或其對(duì)映體的手性鋯配合物接觸。由式IIa化合物制備式Ia化合物的各種方法先前在WO95/29171中已有報(bào)道。本發(fā)明方法得到較高收率的式Ia，并且與先前報(bào)道的方法相比更便于進(jìn)行。較之WO95/29171中報(bào)道的對(duì)映選擇性方法，本發(fā)明方法還具有改進(jìn)的對(duì)映選擇性。如前所述，本發(fā)明的羥基化方法一般適用于各種各樣的式II起始化合物，這些化合物可以利用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的方法獲得。例如，式IIa化合物可以按照R.Shapiro等“TowardtheManufactureofIndoxacarb”，第17章(pp.178-185，Synthesis，andChemistryofAgrochemicalsVI(ACSSymposiumSeries800)，AmericanChemicalSociety，Washington，DC，2002，特別是PCT出版物WO96/20151中描述的方法制備。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及包括鋯和式III手性配體或其對(duì)映體(ent-III)的手性鋯配合物。式III手性配體的手性中心必須提供具有如圖所示NH連接基構(gòu)型的總手性，從而排除內(nèi)消旋(meso)立體異構(gòu)體，后者不會(huì)形成對(duì)映體。手性鋯配合物適合于使用式II制備對(duì)映體富集的式I化合物。在發(fā)明概述部分，描述了對(duì)于式III和ent-III中的J和R6，環(huán)(例如苯基)和環(huán)系被任選取代。由于這些任選取代基在空間上是與配位于鋯(IV)的式III和ent-III的區(qū)域分離的，因此各種各樣的取代基都是可以的，同時(shí)，通常不會(huì)增加用于本發(fā)明羥基化方法的鋯配合物的用途。最易包括在式III和ent-III中的任選取代基是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，鹵素和硝基；更特別的是，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，鹵素和硝基，更優(yōu)選C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素和硝基。優(yōu)選的是，選擇和定位J和R6中所述環(huán)和環(huán)系上的任選取代基，使得式III和ent-III具有C2對(duì)稱軸。更優(yōu)選的是，J和R6中的環(huán)和環(huán)系不帶有任選取代基。值得注意的是其中R6不為下列基團(tuán)的式III和ent-III化合物金剛烷基，任選被C1-C2烷基取代的C3-C6環(huán)烷基，C2-C5烷基羰氧基，C2-C5烷氧基羰氧基，和任選取代的苯基羰氧基。如果連接鏈J稠合形成C3-C8非芳香性雜環(huán)，則優(yōu)選所述非芳香雜環(huán)是全飽和的；并且也優(yōu)選所述環(huán)通過所述環(huán)的碳原子與連接在式III和ent-III剩余部分上的氨甲基基團(tuán)連接。J的說明性實(shí)例包括其中各R7獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和鹵素；各R8獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素和硝基；p為整數(shù)0-4；和各q獨(dú)立地為整數(shù)0-3。優(yōu)選各q相同，并選擇和定位各R7和各R8，使得J具有C2對(duì)稱軸。更優(yōu)選p和q各自為0。本文使用的術(shù)語“經(jīng)由相鄰碳原子連接在式III(或ent-III)的剩余部分上的C6環(huán)烷基環(huán)”是指其中p為0的J-1(或J-2)。本文所用術(shù)語“經(jīng)由2和2’位連接在式III(或ent-III)的剩余部分上的1，1’-聯(lián)萘基環(huán)系”是指其中q為0的J-9(或J-10)。因此，對(duì)于本發(fā)明的這一實(shí)施方案，手性鋯配合物包括由式III手性配體或其對(duì)映體和鋯配合物制備的配合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到羥基化反應(yīng)的對(duì)映選擇性通常會(huì)隨手性配體的對(duì)映體純度降低而下降。按照相同推斷，本領(lǐng)域技術(shù)人員還能認(rèn)識(shí)到，使用具有大于0％對(duì)映體純度的手性配體(即對(duì)映體富集的手性配體)可以產(chǎn)生對(duì)映體富集的羥基化產(chǎn)物。優(yōu)選手性配體的對(duì)映體純度為至少約50％，較優(yōu)選至少90％，更優(yōu)選至少95％，甚優(yōu)選至少98％，最優(yōu)選至少99％。手性鋯配合物的制備可以任選在溶劑存在下，通過鋯配合物與0.1-5當(dāng)量的式III或ent-III化合物接觸來進(jìn)行。典型的反應(yīng)條件包括約-5至100℃的反應(yīng)溫度和約30分鐘-3天的反應(yīng)時(shí)間。優(yōu)選的手性配合物包括具有C2對(duì)稱軸的手性配體。由于與式III(和ent-III)中各苯環(huán)上的-OH官能團(tuán)鄰接的取代基能提高本方法的立體選擇性，因此優(yōu)選包括其中各苯環(huán)帶有位于-OH官能團(tuán)鄰位的R6取代基的式III或ent-III配體的手性鋯配合物。更優(yōu)選包括這些式III或ent-III配體的手性鋯配合物，其中位于-OH官能團(tuán)鄰位的各R6取代基為叔丁基。特別合適的式III或ent-III配體包含這些結(jié)構(gòu)，其中HN-J-NH基團(tuán)為(1S，2S)-或(1R，2R)-1，2-環(huán)己烷二胺、(1S，2S)-或(1R，2R)-1，2-二苯基-1，2-乙二胺(亦稱作(S，S)-或(R，R)-1，2-二苯基乙二胺)、(1S)-或(1R)-[1，1’-聯(lián)萘]-2，2’-二胺(亦稱作(S)-或(R)-1，1’-聯(lián)萘基-2，2’-二胺)、和(2S，3S)-或(2R，3R)-2，3-二羥基丁二酰胺(亦稱作(S，S)-或(R，R)-酒石酸二酰胺)的雙基。優(yōu)選的手性鋯配合物包括含有獨(dú)立選自(S，S)-或(R，R)-1，2-環(huán)己烷二胺和(S，S)-或(R，R)-1，2-二苯基乙二胺的雙基的配體。用于制備包含鋯和式III或ent-III配體之手性鋯配合物的適宜鋯配合物包括鋯醇鹽配合物如異丙醇鋯(IV)，丁醇鋯(IV)，叔丁醇鋯(IV)和丙醇鋯(IV)，鋯(IV)的β-二羰基配合物如乙酰丙酮鋯(IV)，鋯的芳氧基配合物，鋯(IV)的胺配合物或鋯(IV)的酰胺配合物。優(yōu)選異丙醇鋯(IV)和乙酰丙酮鋯(IV)。制備手性鋯配合物用的適宜溶劑包括脂族烴類如環(huán)己烷，芳香烴如甲苯、二甲苯、乙基苯、1，3，5-三甲基苯和異丙基苯，鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷和鄰-二氯苯，酮類如甲乙酮、甲基異丁基酮和甲基異丙基酮，酯類如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯和醚類如乙醚或四氫呋喃。優(yōu)選芳香烴溶劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明方法可能涉及到若干不同的包括鋯和式III或ent-III手性配體的手性配合物，包括包含其它配體例如但不限于氧化劑、式II化合物和式I化合物的那些。所有這些與本發(fā)明方法有關(guān)的配合物都包括在本發(fā)明的這一實(shí)施方案內(nèi)。特別優(yōu)選的配合物為包括鋯和式IIIa配體的配合物其中各R6是相同的，并選自H和C(CH3)3。其中R6為C(CH3)3的式IIIa化合物命名為2，2’-[(1S，2S)-1，2-環(huán)己烷二基雙(亞氨基亞甲基)]雙[4，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯酚]，而其中R6為H的式IIIa配體命名為2，2’-[(1S，2S)-1，2-環(huán)己烷二基雙(亞氨基亞甲基)]雙[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]。第二類特別優(yōu)選的配合物為包括鋯和式IIIb配體的配合物其中各R6是相同的，并且選自H和C(CH3)3。其中R6為H的式IIIb配體命名為2，2’-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亞乙基]雙(亞氨基亞甲基)]雙[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]，而其中R6為C(CH3)3的式IIIb化合物則命名為2，2’-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亞乙基]-雙(亞氨基亞甲基)]雙[4，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯酚]。其它優(yōu)選的配合物為包括鋯和式ent-IIIa配體(即式IIIa的對(duì)映體)的配合物其中各R6是相同的，并選自H和C(CH3)3。其中R6為C(CH3)3的式ent-IIIa配體命名為2，2’-[(1R，2R)-1，2-環(huán)己烷二基雙(亞氨基亞甲基)]雙[4，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯酚]，而其中R6為H的式ent-IIIa配體命名為2，2’-[(1R，2R)-1，2-環(huán)己烷二基雙(亞氨基亞甲基)]雙[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]。其它優(yōu)選的配合物為包括鋯和式ent-IIIb配體(即式IIIb的對(duì)映體)的配合物其中各R6是相同的，并且選自H和C(CH3)3。其中R6為H的式ent-IIIb配體命名為2，2’-[[(1R，2R)-1，2-二苯基-1，2-亞乙基]雙(亞氨基亞甲基)]雙[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]，而其中R6為C(CH3)3的式ent-IIIb化合物則命名為2，2’-[[(1R，2R)-1，2-二苯基-1，2-亞乙基]-雙(亞氨基亞甲基)]雙[4，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯酚]。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式III或其對(duì)映體ent-III配體。優(yōu)選的式III或ent-III配體為優(yōu)選的手性鋯配合物中的那些。特別優(yōu)選式IIIa，ent-IIIa，IIIb和ent-IIIb的配體。最優(yōu)選式IIIa和IIIb的配體，因?yàn)槭褂冒ㄟx自式IIIa和IIIb配體之鋯配合物的本發(fā)明羥基化方法特別適合于對(duì)映選擇性地制備具有更有效S構(gòu)型的殺節(jié)肢動(dòng)物的式V二嗪化合物(見下所示)。式III或ent-III的配體可以用本領(lǐng)域已知的通用方法制備，例如流程1中所示的方法。注意，流程1中的式III是舉例性質(zhì)的；ent-III的制備可以使用式1化合物的對(duì)映體按照所述合成路線進(jìn)行。流程1第一種方法包括縮合式1手性二胺(其中J如上式III所定義)和兩當(dāng)量的式2適當(dāng)取代的水楊醛衍生物，生成式3的席夫堿(亞胺)加合物(如流程1所示)?？梢允褂眠^量的式2化合物以促進(jìn)該縮合反應(yīng)。隨后利用諸如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之類試劑或通過催化氫化還原該席夫堿，得到需要的式III配體。采用氰基硼氫化鈉的還原在酸如氫氯酸存在下在適當(dāng)溶劑如乙醇與甲苯混合物中進(jìn)行。催化氫化式3化合物生成相應(yīng)的式III配體的反應(yīng)可以采用載體支持型貴金屬催化劑進(jìn)行。優(yōu)選鈀-和鉑-基催化劑。最優(yōu)選鉑。典型的催化劑載體包括碳、氧化鋁和碳酸鈣。優(yōu)選無定形碳載體，例如木炭?？梢允褂门c反應(yīng)條件相容的任何溶劑。優(yōu)選溶劑為非質(zhì)子溶劑。特別適宜的溶劑包括芳烴溶劑如甲苯。加入羧酸(例如乙酸)或無機(jī)酸(如硫酸)可以促進(jìn)反應(yīng)。乙酸是特別有用的，因?yàn)樗哂械透g性并且易從產(chǎn)物溶液中除去。當(dāng)反應(yīng)混合物基本上不含水時(shí)能獲得最好的結(jié)果，否則可能會(huì)引起席夫堿起始原料水解。因此溶劑和催化劑都應(yīng)當(dāng)是無水的。式2水楊醛衍生物或?yàn)槭惺燮?，或者可以用本領(lǐng)域公知的方法制備。制備式III配體的另一方法包括式1的手性二胺與兩當(dāng)量的式4芐基鹵或磺酸酯反應(yīng)。任選使用附加堿，例如有機(jī)堿如三乙胺，或無機(jī)堿如碳酸鈉或碳酸鉀或氫氧化鈉或氫氧化鉀來促進(jìn)該反應(yīng)。也可以使用過量的式4化合物以促進(jìn)此反應(yīng)。式III配體也可以通過用還原劑如氫化鋁鋰還原C(＝)NH部分而由式IV化合物制得(流程2)。式III的對(duì)映體可以通過還原式IV的對(duì)映體制備。酰胺還原成胺的反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的，參見，例如，J.March，AdvancedOrganicChemistryReactions，MechanismsandStructure，第3版，1985，Wiley，NewYork，p.1099；和R.C.Larock，ComprehensiveOrganicTransformationsAGuidetoFunctionalGroupTransformations，1989，VCHPublishers，Inc.，pp.432-434及其中所引用的文獻(xiàn)。流程2其中J，n和R6如發(fā)明概述部分式III所定義。其中R6為C(CH3)3的式IIIa配體的合成見實(shí)施例1所述，而其中R6為H的式IIIb配體的合成則見實(shí)施例2和3描述。如流程3所示，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法[參見例如RichardC.Larock，ComprehensiveOrgaincTransformationsAGuidetoFunctionalGroupTransformations，1989，VCHPublishersInc.，pp.963-994及其中所引用的參考文獻(xiàn)]，通過縮合式1手性二胺和適當(dāng)?shù)聂人峄螋人嵫苌锶珲Ｂ群王０?式5)或腈(式6)，可以制備式IV化合物.流程3式IV化合物的制備見實(shí)施例4舉例說明。式IV的甲酰胺化合物也可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過氧化相應(yīng)的式III的胺化合物來制備；參見，例如DE871755，RuhrchemieA.G.，1950；A.A.Frimer等，J.Org.Chem.1983，48(10)，1700；K.Tanaka等，Chem.Pharm.Bull.1987，35(1)，364；和G.Bettoni等，Tetrahedron1981，37(24)，4159.優(yōu)選包括鋯和式IV配體及其對(duì)映體的配合物。特別優(yōu)選式IVa和IVb的化合物及它們的對(duì)映體和包括它們的配合物。其中n和R6如發(fā)明概述部分式III中所定義。在包括將硫醚氧化成手性亞砜、將烯烴氧化成手性環(huán)氧化物、二羥基化合物或氨基烷氧基化合物，以及將烯丙型醇氧化成環(huán)氧醇在內(nèi)的其它對(duì)映選擇性方法中使用式III或ent-III化合物是值得注意的。包括式III或ent-III化合物的配合物還可以用于對(duì)映選擇性的氫化或還原方法中。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本文所述的式III化合物和中間體可以進(jìn)行各種不同的親電、親核、游離基、有機(jī)金屬、氧化及還原反應(yīng)，以引入取代基或修飾已有的取代基。據(jù)認(rèn)為用于制備式III化合物的上述某些試劑和反應(yīng)條件可能會(huì)與中間體中存在的一些官能團(tuán)不相容。在這些情況下，在合成中引入保護(hù)/脫保護(hù)程序或官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化步驟將有助于獲得所需產(chǎn)物。保護(hù)基的使用與選擇對(duì)化學(xué)合成領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員而言是顯而易見的(參見，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第2版；WileyNewYork，1991)。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人應(yīng)認(rèn)識(shí)到在某些情形下，正如各流程所示，在引入特定試劑之后進(jìn)行一些未詳細(xì)示出的其它常規(guī)合成步驟以完成式III化合物的合成可能是必要的。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，可能有必要對(duì)上述各流程所示步驟的進(jìn)行組合，其次序可以不同于制備式III化合物使用的特定順序。本發(fā)明的羥基化方法適用于殺節(jié)肢動(dòng)物的式V二嗪化合物的制備，其制備涉及按照所述羥基化方法制備的作為過程中間體的式Ia化合物其中式V和Ia在*標(biāo)示的手性中心處是外消旋或?qū)?yīng)體富集的，R1為C1-C3烷氧基，且R4為F，Cl或C1-C3氟代烷氧基。基于式V二嗪產(chǎn)物的優(yōu)越殺節(jié)肢動(dòng)物效力，優(yōu)選的是進(jìn)行其中R1為OCH3和R4為Cl的前述制備。由于具有S構(gòu)型的式V對(duì)映體的殺節(jié)肢動(dòng)物的效力大大高于其具有R構(gòu)型的對(duì)映體，因此優(yōu)選的制備涉及其中式V和Ia系通過利用手性鋯催化劑的羥基化方法得到的S-異構(gòu)體對(duì)映體富集。如上所述，式Ia化合物可以采用本發(fā)明的羥基化方法由相應(yīng)的式IIa化合物制備。由式Ia制備式V化合物的進(jìn)一步步驟公開于下列文獻(xiàn)中R.Shaprio等，“TowardtheManufactureofIndoxacarb”，第17章(pp.178-185)，SynthesisandChemistryofAgrochemicalsVI(ACSSymposiumSeries800)，AmericanChemicalSociety，Washington，DC，2002和PCT出版物WO92/11249，WO95/29171，WO96/31467和WO98/05656，并且見本發(fā)明的流程4和5所示。這些流程中的反應(yīng)步驟在進(jìn)行時(shí)基本上保留*所示手性中心的構(gòu)型。在流程4所示的反應(yīng)路線中，式Ia化合物與式7的被保護(hù)肼化合物接觸生成式8腙。然后將該腙與甲醛等效物(式9)接觸，生成式10的環(huán)狀化合物。從式10化合物上除去保護(hù)基獲得式11化合物，進(jìn)而與式12的?；瘎┙佑|，生成式V化合物。流程4其中R1和R4如前定義，R9為保護(hù)基，且X1為離去基團(tuán)。式7的肼衍生物的一端被保護(hù)基R9保護(hù)。各種各樣的氨基保護(hù)基都是已知的(參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第2版，WileyNewYork，1991)。特別適合本制備的保護(hù)基為芐氧基羰基(R9為C(O)OCH2Ph)?；谑絀a酮的用量，通常使用至少摩爾當(dāng)量的式7肼。加入催化劑能夠極大地促進(jìn)式7肼與式Ia酮的縮合。適用于這種縮合的催化劑具有酸性。此類催化劑包括沸石如分子篩，以及路易斯酸，且最常見的是質(zhì)子酸。有用的質(zhì)子酸包括例如，混合的甲苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，硫酸或乙酸。對(duì)于強(qiáng)質(zhì)子酸如甲苯磺酸，少至約10-12mol％的酸就可以提供很高的轉(zhuǎn)化率。由于強(qiáng)酸可以質(zhì)子化式7的肼衍生物，因此式7的摩爾量通常應(yīng)至少等于式Ia摩爾量和酸催化劑的摩爾當(dāng)量的總和。縮合可以不使用溶劑或者在惰性溶劑如甲醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、甲苯等存在下進(jìn)行。典型的反應(yīng)條件包括在約40-120℃，優(yōu)選約65-85℃的溫度下進(jìn)行約0.5至25小時(shí)。式8腙任選在反應(yīng)混合物加水稀釋之后可用標(biāo)準(zhǔn)方法如過濾回收。另一方面，含式8腙的反應(yīng)混合物也可以直接用于下一反應(yīng)步驟，或者可以用溶劑將式8腙提取處理，然后將溶劑提取物用于下一反應(yīng)步驟。在下一步驟中，使用甲醛等效物(9)環(huán)化式8腙，得到式10化合物。甲醛等效物包括甲醛本身，但它易發(fā)生聚合，不方便使用。其它甲醛等效物包括鹵代甲基烷基醚。最合適的甲醛等效物為二烷氧基甲烷，優(yōu)選二(C1-C3烷氧基)甲烷，如二甲氧基甲烷或二乙氧基甲烷。相對(duì)于式8，優(yōu)選使用摩爾過量的二烷氧基甲烷，它也可以用作溶劑。反應(yīng)任選使用作為助溶劑的惰性溶劑來進(jìn)行，這種溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、氯苯、α，α，α-三氟甲苯、甲苯、庚烷、二甲苯、乙腈等。當(dāng)甲烷等價(jià)物為二烷氧基甲烷時(shí)，反應(yīng)在路易斯酸或質(zhì)子酸存在下進(jìn)行。有用的路易斯酸包括五氧化二磷、三氟化硼或三氧化硫，為獲得最好的結(jié)果，通常需要0.9-4.0摩爾當(dāng)量(相對(duì)于8)這種路易斯酸。其它有用的路易斯酸包括金屬(尤其是鈧、鐿、釔和鋅)的三氟甲磺酸鹽，其用量相對(duì)于式8化合物可以為0.1-0.5摩爾當(dāng)量。用于該步驟最優(yōu)選的路易斯酸為五氧化二磷和三氧化硫；三氧化硫可以配合物如SO3·DMF(DMF為N，N-二甲基甲酰胺)的形式使用，并且通常還存在質(zhì)子酸清除劑如胺配合物(例如SO3·吡啶)。加入助濾劑如Celite(硅藻土)可能有利于使用五氧化二磷的反應(yīng)。當(dāng)使用路易斯酸時(shí)，鹵代溶劑最適宜。有用的質(zhì)子酸包括無機(jī)酸如硫酸和磺酸，如芳族、脂族和聚合磺酸；優(yōu)選的質(zhì)子酸包括對(duì)-甲苯磺酸，其同分異構(gòu)磺酸的混合物，苯磺酸，萘磺酸，二甲苯磺酸，甲磺酸，硫酸，和樟腦磺酸；最優(yōu)選對(duì)-甲苯磺酸和同分異構(gòu)甲苯磺酸的混合物。盡管可以使用化學(xué)計(jì)算量或更大量的質(zhì)子酸，但至多需要催化量。優(yōu)選質(zhì)子酸的量為約0.01-0.20，更優(yōu)選約0.05-0.10摩爾當(dāng)量(相對(duì)于化合物8)。對(duì)于環(huán)化步驟，典型的反應(yīng)條件包括在約0-150℃，優(yōu)選約40-70℃，更優(yōu)選約50-60℃(對(duì)于路易斯酸)的溫度下，而對(duì)于質(zhì)子酸如甲苯磺酸則優(yōu)選在約100-130℃，更優(yōu)選約110-115℃的溫度下，在約環(huán)境壓力-高于環(huán)境壓力600kPa，優(yōu)選環(huán)境壓力-高于環(huán)境壓力200kPa，最適宜的是在接近環(huán)境壓力的壓力下反應(yīng)約0.5-48小時(shí)。當(dāng)使用非犧牲性(non-sacrificial)路易斯酸如稀土金屬三氟甲磺酸鹽或質(zhì)子酸時(shí)，優(yōu)選在反應(yīng)過程中通過蒸餾除去副產(chǎn)物醇。式10環(huán)化產(chǎn)物的回收可采用標(biāo)準(zhǔn)方法如濃縮(在此之前任選用堿水溶液猝滅，并提取有機(jī)物質(zhì))，并用適當(dāng)溶劑如乙醇結(jié)晶(對(duì)于使用質(zhì)子酸或液體或氣體路易斯酸如三氧化硫的反應(yīng))，或者過濾、用堿水溶液洗滌、濃縮和結(jié)晶(對(duì)于五氧化二磷的反應(yīng))來進(jìn)行。反應(yīng)混合物也可以僅給以過濾而不進(jìn)行進(jìn)一步的純化就用于下一反應(yīng)步驟。當(dāng)采用三氟甲磺酸的金屬鹽作為路易斯酸時(shí)，環(huán)化產(chǎn)物的回收可按下所述進(jìn)行濃縮反應(yīng)物料，任選用惰性、不與水混溶的溶劑如乙酸乙酯稀釋，繼用水洗滌除去三氟甲磺酸的金屬鹽，濃縮有機(jī)相，誘發(fā)式10產(chǎn)物結(jié)晶(任選通過加入適當(dāng)溶劑如含水甲醇、乙醇、己烷等來進(jìn)行)。在下一步驟中，從式10化合物中除去保護(hù)基R9得到式11的化合物。用于裂解氨基保護(hù)基的條件是公知的(參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第2版；WileyNewYork，1991).優(yōu)選的芐氧基羰基保護(hù)基最適宜通過氫化裂解。反應(yīng)包括在氫解金屬催化劑如鈀(優(yōu)選負(fù)載在諸如木炭之類物質(zhì)之上的鈀)存在下，在惰性溶劑如乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯或二乙氧基甲烷存在下，使其中R9為C(O)OCH2Ph的式11化合物與氫氣(來自氫源或優(yōu)選分子氫本身)接觸。典型的反應(yīng)條件包括約0℃-溶劑沸點(diǎn)，優(yōu)選約15-55℃，更優(yōu)選約20-40℃的溫度，和接近于環(huán)境壓力至環(huán)境壓力之上約350kPa的壓力，不過更高的壓力也是可實(shí)施的。氫解可以方便地在接近環(huán)境壓力下進(jìn)行。完成轉(zhuǎn)化需要的反應(yīng)時(shí)間取決于溫度、氫氣壓力、催化劑和反應(yīng)物濃度等常見參數(shù)，典型的需要0.5-25小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程可以通過分析液樣，或根據(jù)氫的消耗情況(可以通過例如壓力變化測(cè)定)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。式11產(chǎn)物可以用標(biāo)準(zhǔn)方法從溶液中回收得到，例如過濾并收集金屬催化劑再循環(huán)用于后續(xù)批料中，分離有機(jī)相，除溶劑濃縮，誘發(fā)式11結(jié)晶(任選通過加入C1-C3醇的水溶液、乙腈或脂族烴如己烷來進(jìn)行)。優(yōu)選不從有機(jī)相溶液中分離出式11化合物而直接用于下一步驟。在流程4的最后步驟中，式11化合物與大約摩爾當(dāng)量的式12?；瘎┙佑|生成式V二嗪?；鶊F(tuán)X1選自在親核置換反應(yīng)中可用作離去基團(tuán)的基團(tuán)。考慮到合成的容易性與成本，X1優(yōu)選為鹵化物，且最優(yōu)選Cl。式11化合物同式12?；瘎┑姆磻?yīng)優(yōu)選在大約1.0至1.5摩爾當(dāng)量(相對(duì)于式11)的酸清除劑如三烷基胺(例如三乙胺)、N，N-二甲基苯胺、吡啶或者(優(yōu)選)碳酸鈉或碳酸氫鈉的水溶液存在下，在惰性溶劑中進(jìn)行，并且所述惰性溶劑為如甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二乙氧基甲烷等。反應(yīng)很容易進(jìn)行，而且可以在寬的溫度范圍如約-10至60℃下進(jìn)行。典型的反應(yīng)條件包括約0-30℃的溫度。為方便起見，反應(yīng)可以在環(huán)境溫度(例如約15-35℃)下進(jìn)行。反應(yīng)常常需要數(shù)小時(shí)，典型的為1-2小時(shí)。式V產(chǎn)物可以用標(biāo)準(zhǔn)方法回收，例如用酸水溶液或氯化鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，濃縮有機(jī)相，任選通過加入C1-C3醇，水，醇-水混合物或脂族烴如己烷誘導(dǎo)V結(jié)晶。流程4的最后兩步可以通過在式10化合物的氫解過程中加入式12的酰化劑和任選的酸清除劑而在一個(gè)反應(yīng)釜中合并進(jìn)行。這樣，式11化合物一經(jīng)形成就?；墒絍產(chǎn)物。用于合并步驟的典型溶劑是乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。酸清除劑可以是叔胺，如三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，或固態(tài)離子化合物如碳酸氫鈉、氧化鈣、焦磷酸鈉、檸檬酸三鈉鹽等。如下文流程5所示，式Ia化合物轉(zhuǎn)化成式V化合物的縮合和?；襟E次序也可以以其它順序進(jìn)行。在這條可供選擇的路線中，式Ia化合物與肼(13)接觸產(chǎn)生式14的腙。此腙然后與式12?；瘎┙佑|，生成式15化合物，后者隨后與甲醛等效物(9)接觸，生成式V化合物。流程5其中各取代基如流程4所定義。為制備式14腙，優(yōu)選將式Ia酮與過剩當(dāng)量(例如1.1-10當(dāng)量(相對(duì)于Ia))的肼、肼一水合物、乙酸肼、鹽酸肼等反應(yīng)。反應(yīng)在溶劑中，典型的溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等或乙酸，并且通常加熱反應(yīng)混合物至溶劑的回流溫度。反應(yīng)通常在24小時(shí)內(nèi)完成。WO92/11249的實(shí)施例2步驟B描述了這一步驟的實(shí)例。式14腙然后與式12?；瘎┙佑|。該步驟采用類似于上面流程4中式11化合物轉(zhuǎn)化成式V早已描述的反應(yīng)條件來進(jìn)行。式15產(chǎn)物用標(biāo)準(zhǔn)方法分離，例如進(jìn)行水后處理，濃縮和用適當(dāng)溶劑結(jié)晶。WO96/31467的實(shí)施例1提供了該步驟的實(shí)例。在流程5的最后步驟中，式15化合物用式9的甲醛等效物處理。該步驟采用類似于上面流程4中式8化合物轉(zhuǎn)化成式10化合物早已描述的反應(yīng)條件進(jìn)行。WO96/31467的實(shí)施例2提供了該步驟的實(shí)例。式12的?；瘎┑闹苽淇梢栽诎ǚ甲迦軇┤绫健⒓妆降群兔杨惾軇┤?，2-二甲氧基乙烷的溶劑中由[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯與堿如氫化鈉、甲醇鈉等接觸來進(jìn)行，生成相應(yīng)的鹽。鹽然后用具有式X1C(O)X1的合適化合物處理，生成式12化合物。對(duì)于其中X1為Cl的式12優(yōu)選酰化劑，所述的適當(dāng)化合物為光氣(ClC(O)Cl)或光氣替代物如三光氣(也稱為碳酸雙(三氯甲基)酯)。最適宜的是使用過量的光氣。適合此反應(yīng)的適當(dāng)溫度為約-10至100℃，優(yōu)選約-10至30℃。反應(yīng)通常在數(shù)小時(shí)內(nèi)完成。其中X1不為Cl的式12?；瘎┛梢杂善渲蠿1為Cl的式12經(jīng)親核置換制備。例如，用氟化銀處理可以產(chǎn)生其中X1為F的式12，而用碘化鈉處理則可以生成其中X1為I的式12。[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法由4-(三氟甲氧基)苯胺制備，例如任選在諸如乙醚、二氯甲烷等的溶劑中，在酸清除劑如N，N-二乙基苯胺、三乙胺、碳酸鉀水溶液等存在下使4-(三氟甲氧基)苯胺與氯甲酸甲酯接觸。適用于此反應(yīng)的合適溫度典型地在約0-100℃范圍內(nèi)，優(yōu)選約20-70℃的溫度。反應(yīng)通常在數(shù)小時(shí)內(nèi)完成。WO96/31467的實(shí)施例1提供了制備其中X1為Cl的式12優(yōu)選酰化劑的實(shí)例。無需進(jìn)一步解釋，可以相信，利用前面的描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠最大程度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，以下的實(shí)施例應(yīng)認(rèn)為僅僅是舉例說明性的，不會(huì)以任何方式構(gòu)成對(duì)
發(fā)明內(nèi)容的限制。除色譜用溶劑混合物或另有說明外，百分比指重量百分?jǐn)?shù)。用于色譜溶劑混合物的份數(shù)和百分比是指體積比，但另有說明除外。1HNMR光譜以距離四甲基硅烷的ppm低磁場(chǎng)報(bào)道；“s”表示單峰，“d”表示雙重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰；“m”表示多重峰，“dd”表示雙二重峰，“dt”表示雙三重峰，“brs”表示寬單峰，以及“brm”表示寬的多重峰。化學(xué)選擇性是指轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物的消耗限制試劑(即實(shí)施例5-11中的IIa)的百分?jǐn)?shù)。在實(shí)施例中，采用定量HPLC分析測(cè)量反應(yīng)混合物中5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯和5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的存在量。在使用手性鋯配合物的實(shí)施例中，采用手性HPLC方法測(cè)定5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的對(duì)映體過量。定量HPLC分析采用Supelco(595NorthHarrisonRoad，Bellefonte，PA16823-0048USA)DiscoveryC8(鍵合在硅石上的辛基硅烷)柱(25cm×4.6mm，5μm)，流速1.5ml/min(40℃)。洗脫溶劑為水(pH6.5)與乙腈的混合物，乙腈濃度用30分鐘從32％增加到75％，產(chǎn)生溶劑梯度。根據(jù)260nm處的光吸收情況進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)器利用對(duì)5-氯-1，3-二氫-2-羥基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯和5-氯-1-氧代-2，3-二氫茚基-2-羧酸甲酯具有3點(diǎn)校準(zhǔn)曲線的外標(biāo)進(jìn)行校準(zhǔn)。手性HPLC采用Astec(AdvancedSeparationTechnologies，Inc.，37LeslieCourt，Whippany，NJ07981USA)ChirobioticTTM(通過共價(jià)鍵鍵合在5μm硅膠上的teicoplanin糖肽)柱，流速1.0mL/min(40℃)。洗脫溶劑為己烷和乙醇的恒(isocratic)80∶20混合物。根據(jù)254nm和230nm處光吸收情況進(jìn)行檢測(cè)。當(dāng)兩個(gè)對(duì)映體的峰面積能夠直接比較且檢測(cè)器的敏感度在兩個(gè)對(duì)映體之間沒有區(qū)別時(shí)，就沒有必要進(jìn)行校準(zhǔn)。實(shí)施例1制備2，2′-[(1S，2S)-1，2-環(huán)己烷二基雙(亞氨基亞甲基)]雙[4，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯酚](式IIIa，其中R6為C(CH3)3)將市售濃鹽酸(1.596g，37％重量，16.2mmol)溶于乙醇(15mL)，制備乙醇合鹽酸溶液。65℃下，用1.5小時(shí)將固體氰基硼氫化鈉(1.850g，29.4mmol)和乙醇合鹽酸分批加到2，2′-[(1S，2S)-1，2-環(huán)己烷二基-雙(次氮基次甲基)]雙[4，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯酚](也稱作(1S，2S)-(+)-1，2-環(huán)己烷二氨基-N，N′-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基)(Strem，4.026g，7.362mmol)在乙醇(50mL)和甲苯(15mL)中的漿液內(nèi)。在此期間反應(yīng)混合物由黃色渾濁懸液變成白色渾濁溶液。于65℃再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后傾入乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液構(gòu)成的混合液中。分出水層，再用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取物，過濾，真空蒸發(fā)。剩余的粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化(90∶10己烷-乙酸乙酯)。真空干燥后，得到白色固體純化產(chǎn)物(3.262g，80％收率)，熔點(diǎn)128-132℃.1HNMR(CDCl3)δ1.279(s，18H，與寬共振峰1.20-1.30ppm(約6H積分)重疊)，1.42(m，2H)，1.375(s，18H)，1.70(brm，2H)，2.46(brm，2H)，2.17(brm，2H)，3.898(雙AB圖案，J＝13.3Hz，2H)，4.039(雙AB圖案)，J＝13.3Hz，2H)，6.863(d，J＝2.3Hz，2H)，7.208(d，J＝2.5Hz，2H).LC/MSAP+8.33min，551(M++1)；AP-8.35min，549(M+-1).實(shí)施例2使用氰基硼氫化鈉制備2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亞乙基]雙(亞氨基亞甲基)]雙[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚](IIIb，其中R6為H)在甲醇(50ml)中加熱回流(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-乙烷二胺(也稱作(1S，2S)-(-)-1，2-二苯基-亞乙基二胺)(2.04g，9.40mmol)和3-(1，1-二甲基乙基)-2-羥基苯甲醛(也稱作3-叔丁基-2-羥基-苯甲醛)(3.36g，18.8mmol，2當(dāng)量)共計(jì)1小時(shí)。然后冷卻混合物到65℃，用10-15分鐘分批加入氰基硼氫化鈉(1.50g，23.9mmol，每摩爾原料二胺使用2.5摩爾)和溶在乙醇(10mL)中的濃鹽酸(36.5％，2.07g，20.7mmol，每摩爾原料二胺使用2.2摩爾)。加畢，將混合物于65℃維持30分鐘。然后冷卻混合物，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)和乙酸乙酯(50mL)構(gòu)成的混合物中。加入大約40ml水用以溶解鹽。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，得到玻璃狀殘留物，進(jìn)而用絕對(duì)乙醇研制，得到第一批標(biāo)題化合物(2.98g)。濃縮濾液得到第二批產(chǎn)物(0.45g)，總計(jì)3.43g標(biāo)題產(chǎn)物(68.6％收率)，熔點(diǎn)143-145℃.1HNMR(CDCl3)δ1.35(s，18H)，2.2(brm，2H)，3.52(d，J＝13.5Hz，2H)，3.76(d，J＝13.5Hz，2H)，3.92(s，2H)，6.5(m，4H)，6.8(m，4H)，7.0-7.2(m，8H)，10.4(brs，2H).實(shí)施例3利用氫化反應(yīng)制備2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亞乙基]雙(亞氨基亞甲基)]雙[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚](IIIb，其中R6為H)步驟A2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亞乙基]雙(次氮基次甲基)]雙[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]的制備在甲醇(150mL)中加熱(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-乙烷二胺(也稱作(1S，2S)-(-)-1，2-二-乙二胺)(20.8g，98mmol)和3-(1，1-二甲基乙基)-2-羥基苯甲醛(也稱作3-叔丁基-2-羥基-苯甲醛)(35.0g，196mmol，2當(dāng)量)。當(dāng)混合物接近回流溫度時(shí)，有膠狀物析出。加入甲醇(50g)和庚烷(10g)，用尖勺搗碎膠狀固體。加熱回流混合物2小時(shí)，然后任之冷卻至室溫。過濾收集產(chǎn)物，用甲醇洗滌，得到亮黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物。濃縮濾液得到第二批產(chǎn)物(8.20g)。步驟B2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亞乙基]雙(亞氨基亞甲基)]雙[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]的制備在100mL不銹鋼高壓釜中加入2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亞乙基]雙(次氮基次甲基)]雙[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚](即步驟A產(chǎn)物，5.0g)，鉑-碳催化劑(EngelhardCorporationCP97Lot#6729-36-02，3重量％，2.5g)，甲苯(45.0g)和冰乙酸(1.0g)。在用氮?dú)鉀_洗之后，用氫氣加壓容器至高于環(huán)境壓力100psig(690kPa)，并加熱到75℃。達(dá)到75℃后，調(diào)整氫氣壓力至約400psig(2760kPa)，在75℃和約400psig(2760kPa)下維持反應(yīng)混合物5小時(shí)。冷卻混合物到20℃，放空氫氣，結(jié)果導(dǎo)致產(chǎn)物有一些損失。濾除催化劑，用甲苯(300克)洗滌反應(yīng)器和催化劑。產(chǎn)物溶液連續(xù)用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)和水(150mL)洗滌，繼用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮有機(jī)相，余下深色油狀物(5.0g)。加入甲醇(12g)溶解上述油狀物，誘發(fā)結(jié)晶。收集結(jié)晶，用甲醇(5g)洗滌，在真空烘箱中于45℃干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.0g)，熔點(diǎn)143-144℃。實(shí)施例4制備N，N′-(1S，2S)-1，2-環(huán)己烷二基雙[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-2-羥基-苯甲酰胺(IVa，其中(R6)n為3，5-二叔丁基)60℃下，向3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-2-羥基苯甲酸(或稱為3，5-二叔丁基水楊酸)(2.50g，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10滴)在無水甲苯(50mL)中的混合物內(nèi)加入亞硫酰氯(5.95g，50mmol)。60℃反應(yīng)1小時(shí)后，真空蒸發(fā)形成的亮黃色溶液，剩余粘稠油狀物，然后加無水四氫呋喃(THF)(40mL)稀釋。加熱到50℃后，順序加入(1S，2S)-(+)-1，2-環(huán)己烷二胺(0.560，4.90mmol)在10mL無水THF中的溶液、三乙胺(1.01g，10mmol)。50℃反應(yīng)1小時(shí)后，反應(yīng)混合物加水(25mL)猝滅，然后倒入乙酸乙酯/水中。分出有機(jī)相，水相用另外的乙酸乙酯(35mL)萃取。再用水洗滌合并有機(jī)相一次，然后蒸發(fā)到硅膠上。經(jīng)快速色譜純化(己烷-乙酸乙酯，0-20％乙酸乙酯/1小時(shí))，真空蒸發(fā)色譜溶劑，得到灰白色泡沫狀固體產(chǎn)物(1.18g)。產(chǎn)物進(jìn)一步按下所述純化即在甲醇(5mL)中攪拌所得白色固體，然后傾析母液，產(chǎn)生少量膠狀不溶固體。蒸發(fā)甲醇母液，得灰白色固體標(biāo)題產(chǎn)物(1.15g).1HNMR(CDCl3)δ1.29(s，18H)，1.38(s，18H)，1.82(s，2H)，2.22(brs，2H)，3.96(brs，2H)，6.95(brs，2H)，7.16(d，J＝2Hz，2H)，7.41(d，J＝2Hz，2H)，12.70(s，2H).MSESI(正離子)579(M+1)，ESI(負(fù)離子)577(M-1).實(shí)施例5制備外消旋的5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R1為OCH3和R4為Cl)于30℃向5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(也稱作5-氯-1-氧代-2，3-二氫茚-2-羧酸甲酯)(0.500g，2.23mmol)(式IIa，其中R1為OCH3和R4為Cl)和異丙醇鋯(IV)(0.0086g，0.022mmol)在甲苯(1.34g，1.56mL)中的溶液內(nèi)加入叔丁基過氧化氫水溶液(70％，0.316g，2.46mmol)。30℃攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，然后加乙腈(約6mL)稀釋。定量HPLC分析顯示92％的5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯發(fā)生轉(zhuǎn)化，生成外消旋的5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率89％(97％的化學(xué)選擇性)。實(shí)施例6制備外消旋的5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R1為OCH3和R4為Cl)采用乙酰丙酮鋯(IV)(0.0544g，0.112mmol)進(jìn)行實(shí)施例1所述的反應(yīng)。定量HPLC分析顯示97％的5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯發(fā)生轉(zhuǎn)化，生成外消旋的5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率93％(96％的化學(xué)選擇性)。實(shí)施例7制備外消旋的5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R1為OCH3和R4為Cl)采用叔丁醇鋯(IV)(0.0428g，0.112mmol)進(jìn)行實(shí)施例1所述的反應(yīng)。定量HPLC分析顯示94％的5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯發(fā)生轉(zhuǎn)化，生成外消旋的5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率82％(87％的化學(xué)選擇性)。實(shí)施例8制備(2S)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(亦稱作(+)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯)(式Ia，其中R1為OCH3和R4為Cl)手性鋯配合物通過在甲苯(2mL)中環(huán)境溫度攪拌異丙醇鋯(IV)(0.0345g，0.089mmol)和2，2′-[(1S，2S)-1，2-亞環(huán)己基雙(亞氨基亞甲基)]雙[4，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯酚](式IIIa，其中R6為C(CH3)3，0.0613g，0.11mmol)。攪拌過夜后，在真空下蒸發(fā)均相溶液至干，將殘留物再溶于甲苯(1.34g)。向此甲苯溶液中加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.250g，1.11mmol)(式IIa，其中R1為OCH3和R4為Cl)，加熱所得溶液至55℃，然后加入叔丁基過氧化氫水溶液(70％，0.316g，2.46mmol)。55℃保持2小時(shí)后，溶液加乙腈(11.5mL)稀釋。定量和手性HPLC分析顯示5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯發(fā)生100％轉(zhuǎn)化，生成5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率84％(84％的化學(xué)選擇性)，且S-對(duì)映體的對(duì)映體過量為84％。實(shí)施例9制備(2S)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R1為OCH3和R4為Cl)使用5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.100g，0.445mmol)(式IIa，其中R1為OCH3和R4為Cl)進(jìn)行實(shí)施例8中描述的反應(yīng)。定量和手性HPLC分析顯示5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯100％發(fā)生轉(zhuǎn)化，生成5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率66％(66％的化學(xué)選擇性)，且S-對(duì)映體的對(duì)映體過量為90％。實(shí)施例10制備(2S)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R1為OCH3和R4為Cl)環(huán)境溫度下，在甲苯(25mL)中攪拌異丙醇鋯(IV)(0.560g，1.44mmol)和2，2′-[(1S，2S)-1，2-亞環(huán)己基雙(亞氨基亞甲基)]雙[4，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯酚](式IIIa，其中R6為C(CH3)3，1.00g，1.82mmol)30分鐘制備手性鋯配合物。真空蒸發(fā)均相溶液至干，將殘留物再溶于甲苯(8.70g，10mL)。向此手性鋯配合物的甲苯溶液中加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的甲苯溶液(1.53g，21.55％重量的甲苯溶液，1.47mmol5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯)，加熱反應(yīng)混合物至55℃。在隨后的47分鐘，于55℃向反應(yīng)混合物中同時(shí)一起加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的甲苯溶液(36.71g，21.55％重量的甲苯溶液，35.2mmol5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯)和叔丁基過氧化氫水溶液(70％，4.69g，36.4mmol)。待兩種溶液加入之后，再于55℃加熱反應(yīng)混合物6小時(shí)，然后冷卻到25℃，過濾。干燥后得到4.64g(52.5％)的5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的S-對(duì)映體，為白色固體，對(duì)映體過量≥98％。定量HPLC分析濾液與固體表明，總反應(yīng)具有85％的5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的轉(zhuǎn)化率，以74％的收率生成5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(87％化學(xué)選擇性)，且S-對(duì)映體的對(duì)映體過量為75％。實(shí)施例11制備(2S)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R1為OCH3和R4為Cl)于50℃快速攪拌(形成渦流)乙酰丙酮鋯(IV)(43.5mg，0.089mmol)和2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亞乙基]雙(亞氨基亞甲基)]雙[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚](式IIIb，其中R6為H，0.096g，0.18mmol)在甲苯(1.00mL)中形成的混合物1小時(shí)來制備手性鋯配合物。真空蒸發(fā)所得溶液至干，然后加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.500g，2.23mmol)(式IIa，其中R1為OCH3和R4為Cl)的甲苯(2.00mL)溶液。加熱反應(yīng)混合物至65℃，然后再加入叔丁基過氧化氫水溶液(70％，0.316g，0.340mL，2.46mmol)。65℃反應(yīng)3.5小時(shí)后，通過加入含有聯(lián)苯(0.125g)作為HPLC內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液(7.00mL)和冷卻到環(huán)境溫度猝滅反應(yīng)。定量和手性HPLC分析顯示5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯100％發(fā)生轉(zhuǎn)化，生成5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率85％(85％的化學(xué)選擇性)，且S-對(duì)映體的對(duì)映體過量為94％。實(shí)施例12制備(2S)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R1為OCH3和R4為Cl)(循環(huán)催化劑)手性鋯配合物通過于50℃在甲苯(5mL)中攪拌乙酰丙酮鋯(IV)(0.73g，1.5mmol)與其中R6為H的IIIb(1.61g，3.0mmol)1小時(shí)進(jìn)行制備。向所得溶液中加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(4.5g，20mmol)和甲苯(4mL)。升溫至65℃，然后同時(shí)向反應(yīng)混合物中加入兩種獨(dú)立的5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯溶液(17.96g，80mmol，在53g甲苯中)和70％重量的叔丁基過氧化氫水溶液(11.59g，90mmol)。控制加料速度，在30分鐘內(nèi)完成叔丁基過氧化氫的加料，并在2.25小時(shí)內(nèi)完成5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的加料。待兩種物料加畢之后，再于65℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后冷卻到10℃，過濾。分離得到的式Ia固體產(chǎn)物用甲苯(2×8g)洗滌，繼而于45℃真空干燥。30℃真空蒸發(fā)上述反應(yīng)的濾液，然后加甲苯(約7g)稀釋，總重量達(dá)到20g。向該溶液中加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(2.25g，10mmol)和甲苯(6.65g)，加熱到65℃，如上所述一起加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯溶液(20.21g，90mmol，在55.35g甲苯中)和叔丁基過氧化氫(12.88g，100mmol)。待兩種物料加畢后，于65℃再攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后冷卻到10℃，過濾。按前所述洗滌并干燥分離出的式Ia固體產(chǎn)物。利用前面試驗(yàn)的濾液，如上段所述第二次重復(fù)循環(huán)過程，只是使用13.52g(105mmol)叔丁基過氧化氫。如前所述第三次重復(fù)循環(huán)過程，只是使用19.31g(150mmol)叔丁基過氧化氫，并且在兩種物料加畢后將反應(yīng)混合物于65℃保持3小時(shí)。通過HPLC分析每次反應(yīng)的分離固體和濾液，測(cè)定這些反應(yīng)的結(jié)果，并且報(bào)道在下表E12中?？偡磻?yīng)對(duì)映體過量(ee)是指試驗(yàn)運(yùn)轉(zhuǎn)過程中產(chǎn)生的Ia的凈對(duì)映體過量，并且是固體和濾液相中Ia對(duì)映體過量的加權(quán)平均值。分離的Ia固體的對(duì)映體過量可能高于反應(yīng)液對(duì)映體過量，因?yàn)镮a從反應(yīng)混合物中的結(jié)晶能夠富集具優(yōu)勢(shì)對(duì)映體的固體。表E12循環(huán)其中R6為H的催化劑IIIb的結(jié)果a收率以相應(yīng)步驟過程中加入到反應(yīng)中的IIa為基礎(chǔ)。b對(duì)映體過量(ee)正值表示S對(duì)映體過量。實(shí)施例13制備(2S)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R1為OCH3和R4為Cl)(循環(huán)并補(bǔ)充催化劑)手性鋯配合物通過于65℃在甲苯(4.7g)中攪拌乙酰丙酮鋯(IV)(0.73g，1.5mmol)與其中R6為H的IIIb(1.61g，3.0mmol)40分鐘進(jìn)行制備。向所得溶液中加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(4.55g，20mmol)和甲苯(8.7g)。在保持65℃反應(yīng)溫度情形下，同時(shí)向反應(yīng)混合物中加入兩種獨(dú)立的5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯溶液(18.38g，82mmol，在54g甲苯中)和70％重量的叔丁基過氧化氫水溶液(18.02g，140mmol)?？刂萍恿纤俣龋?0分鐘內(nèi)完成叔丁基過氧化氫的加料，并在2.5小時(shí)內(nèi)完成5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的加料。待兩種物料加畢之后，再于65℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后冷卻到10℃，過濾。分離得到的式Ia固體產(chǎn)物用甲苯(2×8g)洗滌，繼而于45℃真空干燥。濾液(反應(yīng)濾液和甲苯洗滌液)用亞硫酸氫鈉水溶液(用碳酸鈉調(diào)pH至8.8)洗滌，與水相分開，然后30℃真空濃縮，得到重10.4g的液體。催化劑補(bǔ)充溶液通過50℃加熱在甲苯(2.73g)中的IIIb(其中R6為H，1.07g，2mmol)和乙酰丙酮鋯(IV)(0.195g，0.4mmol)1小時(shí)加以制備。在前述試驗(yàn)的濃縮濾液中加入1.0g催化劑補(bǔ)充溶液(0.5mmolIIIb，其中R6為H，0.1mmol，乙酰丙酮鋯(IV))。加熱混合物至65℃后，加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(2.29g，10mmol)，然后如上所述一起加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯溶液(20.64g，92mmol，在61g甲苯中)和叔丁基過氧化氫(18.02g，140mmol)。待兩種物料加畢后，于65℃再攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后冷卻到10℃。向反應(yīng)混合物中加入水(10mL)后，過濾并按前所述干燥分離的固體。洗滌濾液，分離，如前所述濃縮，得到重9.85g的液體。利用前面試驗(yàn)得到的濃縮濾液，如前段所述第二次重復(fù)循環(huán)過程(包括補(bǔ)充催化劑)，只是叔丁基過氧化氫用1.75小時(shí)加入，5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯用3小時(shí)加入。如前所述處理固體與濾液。濃縮濾液得到重10.77g的液體。利用前面試驗(yàn)得到的濃縮濾液，如前段所述第三次重復(fù)循環(huán)過程(包括補(bǔ)充催化劑)，只是叔丁基過氧化氫的加料時(shí)間為2小時(shí)。如前所述處理固體與濾液。通過HPLC分析每次反應(yīng)的分離固體Ia和濾液，測(cè)定這些反應(yīng)的結(jié)果，并且報(bào)道在下表E13中。總反應(yīng)對(duì)映體過量(ee)是指試驗(yàn)運(yùn)轉(zhuǎn)過程中產(chǎn)生的Ia的凈對(duì)映體過量，并且是固體和濾液相中Ia對(duì)映體過量的加權(quán)平均值。分離的Ia固體的對(duì)映體過量可能高于反應(yīng)液對(duì)映體過量，因?yàn)镮a從反應(yīng)混合物中的結(jié)晶能夠富集具優(yōu)勢(shì)對(duì)映體的固體。表E13催化劑補(bǔ)充法循環(huán)其中R6為H的催化劑IIIb的結(jié)果a收率以相應(yīng)步驟過程中加入到反應(yīng)中的IIa為基礎(chǔ)。b對(duì)映體過量(ee)正值表示S對(duì)映體過量。實(shí)施例14使用其它式III或IV配體制備(2S)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R1為OCH3和R4為Cl)用于下列實(shí)施例的反應(yīng)條件、試劑、和試劑用量列于表E14A和E14B中。IIa(R1為OCH3，R4為Cl)的轉(zhuǎn)化率和Ia(R1為OCH3，R4為Cl)的收率基于這些反應(yīng)中使用的限制性試劑IIa的量。通用方法于50℃，在甲苯(1-2mL)中攪拌異丙醇鋯(IV)或乙酰丙酮鋯(IV)與手性配體1小時(shí)制備手性鋯配合物。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，然后加入5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.250g/mL；0.500g，2.23mmol5-氯-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯)的甲苯溶液(2.00mL)。加熱形成的反應(yīng)混合物達(dá)到表E14A和E14B中所示溫度，然后加入70％重量的叔丁基過氧化氫水溶液(0.316g，0.340mL，2.46mmol(1.10當(dāng)量)或0.359g，0.386mL，2.79mmol(1.25當(dāng)量))。經(jīng)過指定時(shí)間后，加乙腈(7.0mL)稀釋反應(yīng)混合物。定量和手性HPLC分析的結(jié)果見表E14A和E14B中所示。表E14A和E14B中列出的(R6)n在各個(gè)苯環(huán)上是相同的。(J為J-1和p為0)表E14AIa(R1為OCH3，R4為Cl)的收率與ee(對(duì)映體過量)使用式III配體(J為J-1和p為0)獲得a使用相對(duì)于IIa的量的當(dāng)量值。b對(duì)于所有試驗(yàn)，都使用0.04當(dāng)量的Zr配合物原料(相對(duì)于IIa的量)。c對(duì)映體過量(ee)正值表示S對(duì)映體過量；負(fù)值表示R對(duì)映體過量。表E14BIa(R1為OCH3，R4為Cl)的收率與ee(對(duì)映體過量)使用式III(J為J-5或J-9，各個(gè)p為0)和IVa配體獲得a使用相對(duì)于IIa的量的當(dāng)量值。b對(duì)映體過量(ee)正值表示S對(duì)映體過量；負(fù)值表示R對(duì)映體過量。按照本文所述方法以及本領(lǐng)域已知的方法，可以制備表1-3中列出的配體及它們的鋯配合物。表4舉例說明按照本發(fā)明方法由相應(yīng)的式IIβ-二羰基化合物所能制備的式I羥基化化合物的實(shí)例。下述各表中使用以下縮寫“t”表示叔，“s”表示仲，“n”表示正，“i”表示異，“c”表示環(huán)，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Pr”表示丙基，“i-Pr”表示異丙基，“Bu”表示丁基，“Ph”表示苯基，“OMe”表示甲氧基，“OEt”表示乙氧基，“SMe”表示甲硫基，“SEt”表示乙硫基，“CN”表示氰基，“NO2”表示硝基，“TMS”表示三甲基甲硅烷基，“S(O)Me”表示甲基亞磺酰基，和“S(O)2Me”表示甲磺?；?。為清楚起見，式III化合物(或其對(duì)映體)實(shí)例列于表2A和2B中，式IV化合物(或其對(duì)映體)的實(shí)例列于表3A和3B中，其中L(具體描述為L(zhǎng)-1至L-12)中包含的J與含氮連接基之間的立體化學(xué)關(guān)系見表1。與L的含氮連接基連接的式III或式IV或它們的對(duì)映體的部分表示為A1和A2。表1L的實(shí)例表2A其中A1和A2都為表2B其中A1為和A2為<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="724">L(R6a)na(R6b)nbL(R6a)na(R6b)nbL-1L-2L-5L-63，5-二-t-Bu3，5-二-t-Bu3-t-Bu3-t-Bu3-t-Bu3-t-Bu3，5-二-t-Bu3，5-二-t-BuL-1L-2L-5L-63，5-二-TMS3，5-二-TMS3，5-二-TMS3，5-二-TMS3-t-Bu3-t-Bu3-t-Bu3-t-Bu</table></tables>表3A其中A1和A2均為<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="624">L(R6)nL(R6)nL(R6)nL-1L-2L-1L-2L-1L-2L-1L-2L-1L-2L-1L-2L-1L-2L-1L-2L-13，5-二-t-Bu3，5-二-t-BuHH3-t-Bu3-t-Bu5-NO25-NO23-Br3-Br3-Br，5-Cl3-Br，5-Cl3-t-Bu，5-Cl3-t-Bu，5-Cl3-t-Bu，5-Br3-t-Bu，5-Br3-t-Bu，5-MeL-4L-3L-4L-3L-4L-3L-4L-3L-4L-5L-6L-5L-6L-5L-8L-7L-83，5-二-t-BuHH3，5-二-Me3，5-二-Me3，5-二-TMS3，5-二-TMS3，5-二-Cl3，5-二-Cl3，5-二-t-Bu3，5-二-t-BuHH3，5-二-Me3，5-二-Me3，5-二-TMS3，5-二-TMSL-10L-9L-10L-11L-12L-11L-12L-11L-12L-11L-12L-11L-12L-13L-14L-13L-143，5-二-TMS3，5-二-Cl3，5-二-Cl3，5-二-t-Bu3，5-二-t-BuHH3，5-二-Me3，5-二-Me3，5-二-TMS3，5-二-TMS3，5-二-Cl3，5-二-Cl3，5-二-t-Bu3，5-二-t-BuHH</table></tables><tablesid="table9"num="009"><tablewidth="1000">L(R6)nL(R6)nL(R6)nL-2L-1L-2L-1L-2L-1L-2L-1L-2L-1L-2L-33-t-Bu，5-Me3-t-Bu，5-OSi(i-Pr)33-t-Bu，5-OSi(i-Pr)33-t-Bu，5-OMe3-t-Bu，5-OMe3，5-二-Me3，5-二-Me3，5-二-TMS3，5-二-TMS3，5-二-Cl3，5-二-Cl3，5-二-t-BuL-7L-8L-9L-10L-9L-10L-9L-10L-6L-5L-6L-93，5-二-Cl3，5-二-Cl3，5-二-t-Bu3，5-二-t-BuHH3，5-二-Me3，5-二-Me3，5-二-Me3，5-二-TMS3，5-二-TMS3，5-二-TMSL-13L-14L-13L-14L-13L-14L-5L-6L-5L-63，5-二-Me3，5-二-Me3，5-二-TMS3，5-二-TMS3，5-二-Cl3，5-二-Cl3-t-Bu3-t-Bu3，5-二-Cl3，5-二-Cl</table></tables>表3B其中A1為和A2為<tablesid="table10"num="010"><tablewidth="709">L(R6a)na(R6b)nbL(R6a)na(R6b)nbL-1L-2L-5L-63，5-di-t-Bu3，5-di-t-Bu3-t-Bu3-t-Bu3-t-Bu3-t-Bu3，5-二-t-Bu3，5-二-t-BuL-1L-2L-5L-63，5-二-TMS3，5-二-TMS3，5-二-TMS3，5-二-TMS3-t-Bu3-t-Bu3-t-Bu3-t-Bu</table></tables>表4按照本發(fā)明方法可由相應(yīng)的式IIβ-二羰基化合物制備的式I羥基化化合物的實(shí)例(*表示羥基化中心包括按照本發(fā)明方法引入的羥基。當(dāng)分子不具有通過羥基化中心的對(duì)稱鏡面時(shí)，所述羥基化中心是手性中心.)權(quán)利要求1.包含鋯和式III手性配體的鋯配合物其中J為任選取代的由至少一個(gè)碳原子成員和任選的一個(gè)選自氮和氧的成員組成的2-4個(gè)成員的連接鏈，其中不超過兩個(gè)的碳原子成員被取代成C(＝O)形式；該連接鏈任選通過相鄰的連接鏈成員與選自下列的1或2環(huán)或環(huán)系稠合C3-C8環(huán)烷基環(huán)、C3-C8非芳香性雜環(huán)、苯環(huán)或1，2-萘基環(huán)系，各環(huán)或環(huán)系任選被取代；使得所連接的氮原子相對(duì)于J保持立體專一的取向，彼此如結(jié)構(gòu)式所示；各R6獨(dú)立地選自鹵素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任選取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任選被1-3個(gè)苯環(huán)取代的C1-C4烷基；任選被C1-C2烷基取代的C3-C6環(huán)烷基；金剛烷基；苯環(huán)，或5-或6-元雜芳環(huán)，各環(huán)任選被取代；和當(dāng)兩個(gè)R6連接在相鄰的苯環(huán)碳原子上時(shí)，這兩個(gè)R6可以與苯環(huán)一起形成萘環(huán)系，其中所述萘環(huán)系的每個(gè)環(huán)任選被取代；和各n獨(dú)立地為整數(shù)0-4。2.權(quán)利要求1的鋯配合物，其中式III中的每個(gè)苯環(huán)具有相鄰于-OH官能團(tuán)的R6取代基。3.權(quán)利要求2的鋯配合物，其中式III手性配體為式IIIa配體其中各R6是相同的，并且選自H和C(CH3)3。4.權(quán)利要求2的鋯配合物，其中式III手性配體為式IIIb配體其中各R6是相同的，并且選自H和C(CH3)3。5.包含鋯和式ent-III手性配體的鋯配合物其中J為任選取代的由至少一個(gè)碳原子成員和任選的一個(gè)選自氮和氧的成員組成的2-4個(gè)成員的連接鏈，其中不超過兩個(gè)的碳原子成員被取代成C(＝O)形式；該連接鏈任選通過相鄰的連接鏈成員與選自下列的1或2環(huán)或環(huán)系稠合C3-C8環(huán)烷基環(huán)、C3-C8非芳香性雜環(huán)、苯環(huán)或1，2-萘基環(huán)系，各環(huán)或環(huán)系任選被取代；使得所連接的氮原子相對(duì)于J保持立體專一的取向，彼此如結(jié)構(gòu)式所示；各R6獨(dú)立地選自鹵素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任選取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任選被1-3個(gè)苯環(huán)取代的C1-C4烷基；任選被C1-C2烷基取代的C3-C6環(huán)烷基；金剛烷基；苯環(huán)，或5-或6-元雜芳環(huán)，各環(huán)任選被取代；和當(dāng)兩個(gè)R6連接在相鄰的苯環(huán)碳原子上時(shí)，這兩個(gè)R6可以與苯環(huán)一起形成萘環(huán)系，其中所述萘環(huán)系的每個(gè)環(huán)任選被取代；和各n獨(dú)立地為整數(shù)0-4。6.權(quán)利要求5的鋯配合物，其中式ent-III中的每個(gè)苯環(huán)具有相鄰于-OH官能團(tuán)的R6取代基。7.權(quán)利要求6的鋯配合物，其中式ent-III手性配體為式ent-IIIa配體其中各R6是相同的，并且選自H和C(CH3)3。8.權(quán)利要求6的鋯配合物，其中式ent-III手性配體為式ent-IIIb配體其中各R6是相同的，并且選自H和C(CH3)3。9.式III的手性化合物其中J為任選取代的由至少一個(gè)碳原子成員和任選的一個(gè)選自氮和氧的成員組成的2-4個(gè)成員的連接鏈，其中不超過兩個(gè)的碳原子成員被取代成C(＝O)形式；該連接鏈任選通過相鄰的連接鏈成員與選自下列的1或2環(huán)或環(huán)系稠合C3-C8環(huán)烷基環(huán)、C3-C8非芳香性雜環(huán)、苯環(huán)或1，2-萘基環(huán)系，各環(huán)或環(huán)系任選被取代；使得所連接的氮原子相對(duì)于J保持立體專一的取向，彼此如結(jié)構(gòu)式所示；各R6獨(dú)立地選自鹵素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任選取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任選被1-3個(gè)苯環(huán)取代的C1-C4烷基；任選被C1-C2烷基取代的C3-C6環(huán)烷基；金剛烷基；苯環(huán)，或5-或6-元雜芳環(huán)，各環(huán)任選被取代；和當(dāng)兩個(gè)R6連接在相鄰的苯環(huán)碳原子上時(shí)，這兩個(gè)R6可以與苯環(huán)一起形成萘環(huán)系，其中所述萘環(huán)系的每個(gè)環(huán)任選被取代；和各n獨(dú)立地為整數(shù)0-4；條件是(a)當(dāng)J為經(jīng)相鄰碳原子與式III的剩余部分連接的C6環(huán)烷基環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)n為整數(shù)1-4；(b)當(dāng)J為經(jīng)相鄰碳原子與式III的剩余部分連接的C6環(huán)烷基環(huán)，一個(gè)苯環(huán)上的n為2和(R6)n為3-叔丁基-5-甲基時(shí)，則另一個(gè)苯環(huán)上的(R6)n不能為3-叔丁基-5-甲基；和(c)當(dāng)J為經(jīng)由2和2’位與式III的剩余部分連接的1，1’-聯(lián)萘基環(huán)系時(shí)，則至少一個(gè)n為整數(shù)1-4。10.權(quán)利要求9的手性化合物，該化合物為式IIIa化合物其中各R6是相同的，并且選自H和C(CH3)3。11.權(quán)利要求9的手性化合物，該化合物為IIIb化合物其中各R6是相同的，并且選自H和C(CH3)3。12.式ent-III的手性化合物其中J為任選取代的由至少一個(gè)碳原子成員和任選的一個(gè)選自氮和氧的成員組成的2-4個(gè)成員的連接鏈，其中不超過兩個(gè)的碳原子成員被取代成C(＝O)形式；該連接鏈任選通過相鄰的連接鏈成員與選自下列的1或2環(huán)或環(huán)系稠合C3-C8環(huán)烷基環(huán)、C3-C8非芳香性雜環(huán)、苯環(huán)或1，2-萘基環(huán)系，各環(huán)或環(huán)系任選被取代；使得所連接的氮原子相對(duì)于J保持立體專一的取向，彼此如結(jié)構(gòu)式所示；各R6獨(dú)立地選自鹵素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任選取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任選被1-3個(gè)苯環(huán)取代的C1-C4烷基；任選被C1-C2烷基取代的C3-C6環(huán)烷基；金剛烷基；苯環(huán)，或5-或6-元雜芳環(huán)，各環(huán)任選被取代；和當(dāng)兩個(gè)R6連接在相鄰的苯環(huán)碳原子上時(shí)，這兩個(gè)R6可以與苯環(huán)一起形成萘環(huán)系，其中所述萘環(huán)系的每個(gè)環(huán)任選被取代；和各n獨(dú)立地為整數(shù)0-4；但條件是(a)當(dāng)J為經(jīng)相鄰碳原子與式ent-III的剩余部分連接的C6環(huán)烷基環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)n為整數(shù)1-4；(b)當(dāng)J為經(jīng)相鄰碳原子與式ent-III的剩余部分連接的C6環(huán)烷基環(huán)，一個(gè)苯環(huán)上的n為2和(R6)n為3-叔丁基-5-甲基時(shí)，則另一個(gè)苯環(huán)上的(R6)n不能為3-叔丁基-5-甲基；(c)當(dāng)J為經(jīng)相鄰碳原子與式ent-III的剩余部分連接的C6環(huán)烷基環(huán)，一個(gè)苯環(huán)上的n為2和(R6)n為3-叔丁基-5-叔丁基時(shí)，則另一個(gè)苯環(huán)上的(R6)n不能是3-叔丁基-5-叔丁基；和(d)當(dāng)J為經(jīng)由2和2’位與式ent-III的剩余部分連接的1，1’-聯(lián)萘基環(huán)系時(shí)，則至少一個(gè)n為整數(shù)1-4。13.權(quán)利要求12的手性化合物，該化合物為式ent-IIIa化合物其中R6為H。14.權(quán)利要求12的手性化合物，該化合物為IIIb化合物其中各R6是相同的，并且選自H和C(CH3)3。全文摘要本發(fā)明涉及式III化合物或其對(duì)映體以及包含鋯和式III配體或其對(duì)映體的鋯配合物，其中J，R文檔編號(hào)C07C69/757GK101062903SQ20071011027公開日2007年10月31日申請(qǐng)日期2002年6月6日優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日發(fā)明者A·L·卡薩爾諾沃申請(qǐng)人:納幕爾杜邦公司