專利名稱：酯交換法合成1,3-二芐基-5-羥甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉2-酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及D-生物素中間體1 ，3-二芐基-5-羥甲基-4-烷氧羰基-咪 唑啉2-酮的制備方法。
背景技術(shù)：
生物素又名維生素H，屬水溶性維生素B族。D-生物素是轉(zhuǎn)化 酶的輔酶，也是蛋白質(zhì)和脂肪中間代謝中的一個重要輔酶，在維持人 和動物正常生長發(fā)育，保護(hù)皮膚，羽毛和骨髓健康起著必不可少的作 用。因而為醫(yī)療、多維制劑和飼料行業(yè)等方面得以廣泛應(yīng)用。Stembach在美國專利US 2 489 232和2 489 235中的成功地實(shí)現(xiàn) 了生物素的規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。此方法用二氨基丁二酸內(nèi)消旋體4為起 始原料，將4轉(zhuǎn)化為咪唑啉酮-2-順-4，5-二羧酸5，然后生成含硫環(huán)化 物8，再由8引入生物素側(cè)鏈，與先前的方法相比，最重要的一點(diǎn)是， 這種易得的起始原料4中所含的兩個氨基基團(tuán)的空間排列方式與生 物素分子中的兩個氨基相同，為順式構(gòu)型，從而避免了反式異構(gòu)體生 物素的生成和分離，而不至于影響總產(chǎn)率，最終得到純d，l-生物素。 其反應(yīng)式如下其中，消旋體1，3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2,4-二酮[內(nèi)酯(2)] 是我們在生產(chǎn)D-生物素過程中的副產(chǎn)物。發(fā)明內(nèi)容<formula>formula see original document page 5</formula>為了實(shí)現(xiàn)綠色化生產(chǎn)，最大程度地利用化工原輔料，節(jié)省了資源和成本，本發(fā)明的目的是為提供一種D-生物素原料1，3-二芐基-5-羥 甲基-4-垸氧羰基-咪唑啉2-酮(1)的方法。該方法利用甲醇、乙醇、 異丙醇、叔丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇等在其相應(yīng)的鈉鹽催化下對消旋體 1,3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2，4-二酮(式2)(或稱"內(nèi)酯(2)"進(jìn)行 酯交換反應(yīng)，使該內(nèi)酯(2)的環(huán)打開，得到新化合物1,3-二芐基-5-羥甲基-4-垸氧羰基-咪唑啉2-酮(1)，其可作為進(jìn)一步反應(yīng)合成D-生物 素的重要原料。本發(fā)明涉及一種1,3-二芐基-5-羥甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉2-酮 (1)的合成方法，所述方法包括將1,3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2,4-二酮(2)在醇鈉的催化下進(jìn)行酯交換反應(yīng)，生成1，3-二芐基-5-羥甲 基-4-垸氧羰基-咪唑啉2-酮(1)，其反應(yīng)式如下根據(jù)本發(fā)明，所述醇鈉為Cl-C6的飽和醇鈉。其中，所述飽和 醇鈉包括甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、環(huán)戊醇鈉、環(huán)己醇鈉。根據(jù)本發(fā)明，所述醇鈉也可以由金屬鈉與醇反應(yīng)制得，其中，所述醇為Cl-C6的飽和醇。所述飽和醇包括甲醇、乙醇、異丙醇、叔 丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇。根據(jù)本發(fā)明，所述飽和醇鈉溶于與所述飽和醇鈉相對應(yīng)的無水飽 和醇中。根據(jù)本發(fā)明，所述酯交換反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。 根據(jù)本發(fā)明，所述酯交換反應(yīng)的反應(yīng)時間為2~24小時。 根據(jù)本發(fā)明，所述酯交換反應(yīng)后，真空除去醇溶劑，加入用乙酸 乙酯和水、水、或者甲苯和水，用無機(jī)酸調(diào)pH至中性，再用乙酸乙 酯或甲苯萃取，得到白色固體。其中，所述無機(jī)酸為鹽酸。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l將120g 1，3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2，4-二酮，20g 28wtX甲醇 鈉，500ml無水甲醇，投入到1000ml的三口燒瓶中，攪拌，升溫回 流4小時。真空回收甲醇約2/3后，用17.5wt%HCl調(diào)pH至中性， 回收盡甲醇得到粘稠狀液體。加水100ml，乙酸乙酯300ml攪拌，分 層，再用100ml乙酸乙酯萃取水層，乙酯層回收干，加入甲苯100ml 攪拌析出白色固體即得1，3-二芐基-5-羥甲基-4-甲氧羰基-咪唑啉2-酮 (甲醇酯交換物)U2g，收率85%， mp:105 107"C。實(shí)施例2將120g 1，3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2，4-二酮，30g 28wt^甲醇 鈉，400ml無水甲醇，投入到1000ml的三口燒瓶中，攪拌，升溫回 流2小時。真空回收盡甲醇，加入乙酸乙酯200ml和水100ml攪拌 0.5小時，用17.5wt。/QHCl調(diào)pH至中性，分層，再用200ml乙酸乙酯 萃取水層，乙酯層回收干，加入甲苯100ml攪拌析出白色固體即得 U-二芐基-5-羥甲基-4-甲氧羰基-咪唑啉2-酮(甲醇酯交換物)120g， 收率90.1°/。， mp:104 107。C。實(shí)施例3向1000ml三口燒瓶中，投入無水乙醇500ml，金屬鈉3g，升溫 80°C，金屬鈉消失后，回流1小時左右，冷卻至室溫，投入消旋體 1，3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2，4-二酮160g，升溫回流5小時，TLC 檢測(展開劑:乙酸乙酯環(huán)己烷-hl)顯示反應(yīng)體系原料基本消失， 真空回收盡乙醇，加入甲苯300ml和水100ml攪拌0.5小時，用 17.5wt%HCl調(diào)pH至中性，分層，再用200ml甲苯萃取水層，回收 甲苯至析出大量，析出白色固體，冷卻過濾，得到1，3-二芐基-5-羥甲 基-4-乙氧羰基-咪唑啉2-酮(乙醇酯交換物)160g,收率87.5%, mp: 11(M12。C。實(shí)施例4向1000ml三口燒瓶中，投入異丙醇100g，金屬鈉3g，升溫80。C，金屬鈉消失后，回流l小時左右，冷卻至室溫，投入消旋體l，3-二芐 基-四氫呋喃并咪唑-2，4-二酮160g，升溫回流24小時，TLC檢測(展 開劑:乙酸乙酯環(huán)己烷-l:l)顯示反應(yīng)體系原料基本消失，加入水 100ml攪拌0.5小時，用17.5wt%HCl調(diào)pH至中性，分層，再用200ml 甲苯萃取水層，回收甲苯至析出大量，析出白色固體，冷卻過濾，即 得1,3-二芐基-5-羥甲基-4-異丙基氧羰基-咪唑啉2-酮(異丙醇酯交換 物)165g，收率86.9%。實(shí)施例5向1000ml三口燒瓶中，投入叔丁醇100g，叔丁醇鈉12g，甲苯 500ml升溫ll(TC，金屬鈉消失后，回流l小時左右，冷卻至室溫， 投入消旋體1，3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2,4-二酮160g，升溫回流12 小時，TLC檢測(展開劑:乙酸乙酯環(huán)己烷=1:1)顯示反應(yīng)體系原 料基本消失，加入水100ml攪拌0.5小時，用17.5wt%HCl調(diào)pH至 中性，分層，再用200ml甲苯萃取水層，回收甲苯至析出大量，析出 白色固體，冷卻過濾，即得1,3-二芐基-5-羥甲基-4-叔丁氧羰基-咪唑 啉2-酮(叔丁醇酯交換物)176g，收率89.4%。實(shí)施例6向1000ml三口燒瓶中，投入環(huán)戊基醇100g，鈉4g，甲苯500ml 升溫110。C，金屬鈉消失后，回流l小時左右，冷卻至室溫，投入消 旋體1，3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2,4-二酮160g，升溫回流12小時，TLC檢測(展開劑:乙酸乙酯環(huán)己烷-l:l)顯示反應(yīng)體系原料基本 消失，加入水100ml攪拌0.5小時，用17.5wt%HCl調(diào)pH至中性， 分層，再用200ml甲苯萃取水層，回收甲苯至析出大量，析出白色固 體，冷卻過濾，即得l，3-二芐基-5-羥甲基-4-環(huán)戊氧羰基-咪唑啉2-酮 (環(huán)戊醇酯交換物)161g，收率79.4%。實(shí)施例7向1000ml三口燒瓶中，投入環(huán)己醇80g，金屬鈉5g，甲苯500ml 升溫110'C，金屬鈉消失后，回流l小時左右，冷卻至室溫，投入消 旋體1，3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2，4-二酮160g，升溫回流12小時， TLC檢測(展開劑:乙酸乙酯環(huán)己烷-l:l)顯示反應(yīng)體系原料基本 消失，加入水100ml攪拌0.5小時，用17.5wt%HCl調(diào)pH至中性， 分層，再用200ml甲苯萃取水層，回收甲苯至析出大量，析出白色固 體，冷卻過濾，即得l,3-二芐基-5-羥甲基-4-環(huán)己氧羰基-咪唑啉2-酮 (環(huán)已醇酯交換物)170g，收率80.6%， mp:134 140。C。本發(fā)明通過上面的實(shí)施例進(jìn)行舉例說明，但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā) 明并不限于這里所描述的特殊實(shí)例和實(shí)施方案。在這里包含這些特殊 實(shí)例和實(shí)施方案的目的在于幫助本領(lǐng)域中的技術(shù)人員實(shí)踐本發(fā)明。任 何本領(lǐng)域中的技術(shù)人員很容易在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下 進(jìn)行進(jìn)一步的改進(jìn)和完善，因此本發(fā)明只受到本
權(quán)利要求
1、一種1，3-二芐基-5-羥甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉2-酮(1)的合成方法，其特征在于，將1，3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2，4-二酮(2)在醇鈉的催化下進(jìn)行酯交換反應(yīng)，生成1，3-二芐基-5-羥甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉2-酮(1)，其反應(yīng)式如下其中
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇鈉為Cl-C6 的飽和醇鈉。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述飽和醇鈉包 括甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、環(huán)戊醇鈉、環(huán)己醇鈉。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述醇鈉由 金屬鈉與醇反應(yīng)制得，其中，所述醇為Cl-C6的飽和醇。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述飽和醇包括 甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述飽和醇鈉溶于與所述飽和醇鈉相對應(yīng)的無水所述飽和醇中。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯交換反應(yīng) 在室溫下進(jìn)行。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述酯交換 反應(yīng)的反應(yīng)時間為2~24小時。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯交換反應(yīng) 后，真空除去醇溶劑，加入用乙酸乙酯和水、水、或者甲苯和水，用 無機(jī)酸調(diào)pH至中性，再用乙酸乙酯或甲苯萃取，得到白色固體。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述無機(jī)酸為鹽
全文摘要
本發(fā)明涉及D-生物素中間體1，3-二芐基-5-羥甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉2-酮的制備方法，所述方法包括將1，3-二芐基-四氫呋喃并咪唑-2，4-二酮(2)在醇鈉的催化下進(jìn)行酯交換反應(yīng)，生成1，3-二芐基-5-羥甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉2-酮(1)。該方法實(shí)現(xiàn)了綠色化生產(chǎn)，最大程度地利用化工原輔料，節(jié)省了資源和成本。
文檔編號C07D233/00GK101328148SQ20071011150
公開日2008年12月24日 申請日期2007年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月20日
發(fā)明者丁建清, 吳志剛, 應(yīng)安國, 胡建香, 陳建輝 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠