專利名稱：一種工業(yè)化生產(chǎn)克林霉素或其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)克林霉素或其鹽的方法，具體地說涉 及一種使用通過新方法制備的中間體氯代劑，生產(chǎn)鹽酸克林霉素的方 法。
背景技術(shù)：
克林霉素(結(jié)構(gòu)顯示如下)，也叫氯林可霉素，是一種從林可霉素 (結(jié)構(gòu)顯示如下)半合成而得到的抗生素。鹽酸克林霉素在臨床上用于 治療厭氧菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等引起的感染，其作用比鹽酸林可霉素強(qiáng)4 8倍。<formula>formula see original document page 4</formula>林可霉素的結(jié)構(gòu)克林霉素的結(jié)構(gòu)合成鹽酸克林霉素的關(guān)鍵在于其中所用氯代劑的選擇。選擇合適 的氯代劑，使林可霉素7位的羥基被取代并且構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，成為整個工 藝的重點(diǎn)。目前，國內(nèi)外合成鹽酸克林霉素的方法大概有以下幾種如下方案1所示的方法一。Robert D.等人在J. Med. Chem. 1970 vol. 13 no. 4616~619中公開了這種方法。林可霉素在過量SOCl2和 CCU的作用下得到2和3的混合物，2和3的混合物在堿和醇的作用 下最后得到克林霉素，進(jìn)而成鹽得鹽酸克林霉素。收率32%。<formula>formula see original document page 5</formula>方案1如下方案2所示的方法二。同樣是Robert D.等人在J. Med. Chem. 1970 vol. 13no.4616 619中采用了 ((:6115)3<:12氯代劑在乙腈的存在下 進(jìn)行氯代，制備鹽酸克林霉素。收率73%。方案2<formula>formula see original document page 5</formula>如下方案3所示的方法三。在上述期刊中還公開了第三種方法，它 采用(C6H5)3PCC14做氯代劑。收率67% 。方案3如下方案4所示的方法四,<formula>formula see original document page 6</formula>方案4如下方案5所示的方法五。KEITH BOWDEN等人在J.Serb. Chem. Soc. 65(10)691 694(2000)中釆用了 N-琥珀酰亞胺(NCS)和三苯 基膦(PhP3)作為氯代劑，制備鹽酸克林霉素，收率80%,含量不詳。 目前這一方法未見工業(yè)化的報道。方案5上述五種方法在一段時期內(nèi)起了積極的作用，尤其是方法四釆用 DMF和三氯氧磷并使用1，2-二氯乙烷做溶劑，制備Vilsmeier試劑， 進(jìn)而制備鹽酸克林霉素，多年來一直被用做工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素 的方法。但是，它們具有明顯的缺點(diǎn)。方法一收率較低，僅為32%， 且選擇性低。方法二、三、四均使用了三苯基膦。三苯基膦價格昂貴 且在氯代反應(yīng)后被轉(zhuǎn)化為氧化三苯基膦，這給后面的成品精制帶來了 困難。后來，D. R. H印burn， H. R. Hudson,等人在J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1976) 754中提出釆用Vilsmeier試劑進(jìn)行氯代，制備鹽酸克 林霉素。目前國內(nèi)外工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素多采用Vilsmeier試劑 氯代。Vilsmeier試劑是由甲酰胺和酰氯制備得到的。采用的甲酰胺主 要有二甲基曱酰胺(DMF)、 N-甲酰哌啶、N-甲酰嗎啉等；采用的酰氯 主要有光氣、三氯氧磷、PCls、 SOCl2等。胡樹琛等人在《中國藥科 大學(xué)學(xué)報》，1992， 23(4): 248 249中就采用了 Vilsmeier試劑,來制 備鹽酸克林霉素，收率87%，含量86%。應(yīng)慧卿等人在《中國醫(yī)藥工 業(yè)雜志》，1991， 22(5): 197 199中用了三種不同方法制備Vilsmeier 試劑，并制備鹽酸克林霉素，收率分別為80 90%。蘆紅代等人在《安 徽化工》2002年第4期13-14頁采用三氯氧磷和DMF并使用1，2-二 氯乙烷制備Vilsmeier試劑，并進(jìn)而制備鹽酸克林霉素，收率在89% 左右，HPLC純度在86。/。左右。但上述方法同樣存在局限性或收率偏低或操作煩瑣等，尤其是在 采用上述方法制備鹽酸克林霉素時，在后處理和成品精制階段往往比 較困難，因此使得成品的HPLC純度很少達(dá)到90%以上。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的工業(yè)化生產(chǎn)克林霉素或其藥學(xué)上 可接受的鹽的方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本申請的發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，在制備克林霉 素中，使用雙三氯甲基碳酸酯或氯曱酸三氯曱酯與酰胺來制備其中的 中間體氯代劑，可獲得令人意外的技術(shù)效果。因此，本發(fā)明涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)克林霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，它包括以下步驟使雙三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯與酰胺在適合的溶劑中反應(yīng)，以制備氯代劑；使該氯代劑與林可霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽反應(yīng)，生成克林霉 素或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及對生成的克林霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行后處理，得到克林霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽成品。根據(jù)本發(fā)明的方法，所述藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。 優(yōu)選地，本發(fā)明涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素的方法，它包括以下步驟使雙三氯甲基碳酸酯或氯曱酸三氯曱酯與酰胺在適合的溶劑中反應(yīng)，以制備氯代劑；使該氯代劑與鹽酸林可霉素反應(yīng)，生成鹽酸克林霉素；以及 對生成的鹽酸克林霉素進(jìn)行后處理，得到鹽酸克林霉素成品。 根據(jù)本發(fā)明的方法，所用的酰胺可以是本領(lǐng)域中常用的酰胺類，例如N，N-二曱基曱酰胺、N-曱酰哌啶和N-曱酰嗎啉，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。根據(jù)本發(fā)明的方法，所用的溶劑可以是本領(lǐng)域中常用的溶劑，例 如三氯曱烷、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷，優(yōu)選三氯甲烷。根據(jù)本發(fā)明的方法，其中雙三氯甲基碳酸酯(俗稱三光氣或固體 光氣)或氯曱酸三氯甲酯(俗稱雙光氣)與酰胺的重量比為1.0 ~ 1.5:1， 優(yōu)選為1.1:1.根據(jù)本發(fā)明的方法，其中N，N-二甲基曱酰胺與林可霉素或其藥學(xué) 上可接受的鹽的重量比為1.0 ~ 1.5:1.優(yōu)選為1.15:1。根據(jù)本發(fā)明的方法，所述的后處理包括克林霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽的提取、其乙醇化物的制備、脫色、蒸餾濃縮和結(jié)晶。其中使 用三氯甲烷作為提取溶劑進(jìn)行所述的提取。在蒸餾濃縮后，得到的濃縮物的含水量為18~25%。本發(fā)明方法中使用的原料雙三氯甲基碳酸酯、氯甲酸三氣甲酯或 者林可霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽都是很容易購買得到的物質(zhì)。本發(fā)明的方法相對于現(xiàn)有技術(shù)具有產(chǎn)物純度高、收率高以及后處 理更容易等技術(shù)優(yōu)點(diǎn)。附圖簡要說明

圖1為本發(fā)明的制備方法的流程圖(一部分)圖2為本發(fā)明的制備方法的流程圖(另一部分)圖3為采用KC1壓片法獲得的鹽酸克林霉素的紅外光譜圖具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明方法的實(shí)施。實(shí)施例11.氯化物的制備1.1氯代劑(CH3)2N-CHCl+Cl-的制備25士5。C下往反應(yīng)釜抽入270 kg三氯甲烷，加入115 kg N，N-二甲 基甲酰胺，抽入高位罐中。然后將375kg三氯甲烷和U6.5kg雙三氯 曱基碳酸酯加入主反應(yīng)鍋中，通氮?dú)?，冰鹽水降至內(nèi)溫0。C時，開始 滴加上述制備好的N，N-二甲基甲酰胺的三氯甲烷溶液，滴加過程中維 持內(nèi)溫10士2。C。滴畢，攪拌1小時，升溫至內(nèi)溫15 25。C反應(yīng)0~3 小時，水鹽水降溫，得到氯代劑(CH3)2N-CHCl+Cr溶液。1.2氯化物的制備當(dāng)內(nèi)溫降至-2。C以下時，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入IOO kg鹽酸林可霉 素，維持夾層進(jìn)冰鹽水反應(yīng)1小時。升溫至內(nèi)溫20-60。C反應(yīng)8 18小時后，停氮?dú)?，夾層進(jìn)冷水降溫至內(nèi)溫20'C以下將氯化物轉(zhuǎn)入提取鍋 中。然后加入300 kg三氯甲烷洗滌主反應(yīng)鍋一次，洗液并入提取鍋中。2. 氯代鹽基的提取 2.1堿化提取鍋夾層進(jìn)冰鹽水降溫，當(dāng)內(nèi)溫降至5'C以下，慢慢加入95kg 碎冰，攪拌15分鐘后加冰水200 kg，繼續(xù)攪拌1小時。待內(nèi)溫降至0°C 以下，開始慢慢加入20%的KOH溶液。維持內(nèi)溫5。C以下滴加，當(dāng) pH值為8~9時停止滴加，攪拌20分鐘，復(fù)測pH-8 9。2.2提取往提取鍋中加入500L飲用水，攪拌10分鐘，靜置40分鐘，分出 有機(jī)層，水層用450 kg、 330 kg、 300 kg三氯甲烷提取三次，每次攪 拌25分鐘，靜置10分鐘。合并有機(jī)層，加入700L飲用水洗滌有機(jī) 層，攪拌25分鐘，靜置10分鐘，分出有機(jī)層，水層再用265 kg、 200 kg三氯曱烷提取二次，每次攪拌25分鐘，靜置30分鐘，合并有機(jī)層即得氯代鹽基液。3. 鹽酸克林霉素乙醇化物的制備 3.1蒸餾成鹽將氯代鹽基液轉(zhuǎn)入濃縮鍋中，外溫75 80。C常壓蒸餾至斷餾，減 壓蒸干，然后分別加入50kg無水乙醇帶餾2次。帶餾完成后加入200 kg無水乙醇，外溫75士2。C至鍋內(nèi)物溶清，然后降至內(nèi)溫20士3。C，慢 慢滴加鹽酸乙醇液至pH=2~3，當(dāng)大量產(chǎn)品析出后，攪拌20分鐘， 復(fù)測pH-2 3,夾層進(jìn)冷水?dāng)嚢鑜小時，冰鹽水析晶3小時后，離心 機(jī)甩濾、千燥得鹽酸克林霉素乙醇化物。HPLC含量>97%，鹽酸克 林霉素乙醇化物摩爾收率對鹽酸林可霉素計(jì)在85%以上。4. 鹽酸克林霉素的制備4.1脫色將鹽酸克林霉素乙醇化物干重2.0倍量的純化水抽入脫色鍋中， 升至內(nèi)溫70±2"0后加入醇化物，攪拌溶清后，加入干重約1~3%的活 性炭脫色30分鐘，靜置30分鐘。過濾，取少量濾液比色，合格后(若不合格，則應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充活性炭重新脫色直至合格為止)將濾液通過玻 砂濾球抽入蒸水鍋中，并用適量純化水沖洗脫色鍋后通過玻砂濾球抽 入蒸水鍋中。4.2減壓蒸餾將脫色液抽入蒸水鍋中，外溫70~75卩減壓濃縮，濃縮至鍋內(nèi)物 含水量為18 ~ 25%之間。加入醇化物干重2倍量體積的丙酮于蒸水鍋中，使其回流溶清， 將其放入余熱的結(jié)晶鍋中。再用30L丙酮回流洗滌30分4中，洗液并 入結(jié)晶鍋中。4.3結(jié)晶保持回流狀態(tài)，加入醇化物干重6.5倍體積的丙酮，冷卻析晶。 抽濾，稱重，干燥得鹽酸克林霉素成品，HPLC純度〉98。A?？偰柺?率對鹽酸林可霉素計(jì)為80~87% 。4.4產(chǎn)品結(jié)構(gòu)鑒定上述鹽酸克林霉素成品，經(jīng)分析儀器檢測，與美國藥典第二十五 版(USP25)所記載的該物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)圖鐠一致。其中，釆用KC1壓片法 得到的本發(fā)明方法鹽酸克林霉素成品的紅外光譜圖見說明書附圖3。實(shí)施例2按照實(shí)施例1的方法，只是用150 kg氯甲酸三氯曱酯替換126.5 kg 雙三氯甲基碳酸酯，得到鹽酸克林霉素，HPLC純度97.8。/。，總摩爾 收率對鹽酸林可霉素計(jì)為78%~86%。實(shí)施例3按照實(shí)施例1的方法，只是用95kg林可霉素游離堿替換100 kg 鹽酸林可霉素，得到鹽酸克林霉素，1^1^:純度>98%，總摩爾收率對 林克霉素游離堿計(jì)為80%~87%。
權(quán)利要求
1.一種工業(yè)化生產(chǎn)克林霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，它包括以下步驟使雙三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯與酰胺在適合的溶劑中反應(yīng)，以制備氯代劑；使該氯代劑與林可霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽反應(yīng)，生成克林霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及對生成的克林霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行后處理，以得到克林霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述的酰胺為N，N-二曱基曱酰 胺、N-甲酰哌咬或N-甲酰嗎啉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的酰胺為N,N-二甲基曱酰胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述的溶劑為三氯甲烷。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中雙三氯曱基碳酸酯或氯甲酸三 氯曱酯與酰胺的重量比為1.0~ 1.5:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中雙三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三 氯甲酯與酰胺的重量比為1.1:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中所述的酰胺為N，N-二曱基 甲酰胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中N，N-二曱基甲酰胺與林可霉素 或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為1.0~ 1.5:1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中N，N-二曱基曱酰胺與克林霉素 或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為1.15:1.
11. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述的后處理包括克林霉素或 其藥學(xué)上可接受的鹽的提取、其乙醇化物的制備、脫色、蒸餾濃縮和結(jié)晶。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中使用三氯甲烷作為提取溶劑 進(jìn)行所述的提取。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中在蒸餾濃縮后，得到的濃縮 物的含水量為18~25%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)克林霉素或其鹽的方法。該方法使用雙三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯與酰胺來制備其中的中間體氯代劑。本發(fā)明的方法相對于現(xiàn)有技術(shù)具有產(chǎn)物純度高、收率高以及后處理更容易等技術(shù)優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07H15/16GK101333234SQ200710112238
公開日2008年12月31日 申請日期2007年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月25日
發(fā)明者周旭東, 郭錢浩, 韓兆鋒, 龍道兵 申請人:重慶凱林制藥有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司