專利名稱：吡唑碳酰腙衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑酰腙衍生物及其應(yīng)用，尤其涉及涉及l(fā)-芳甲基-3-芳基-lfR比唑 -5-碳酰腙衍生物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
酰腙類化合物因其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)一CONHt^CH-—而表現(xiàn)出良好的消炎、殺菌、抗 驚厥、抗腫瘤、抗糖尿病、抗結(jié)核病菌等藥理活性，多年來(lái)一直受到人們的廣泛關(guān)注， 成為化學(xué)家們深入研究的重點(diǎn)課題之一。例如在專利JP52027775、 US3513165、 US3972905、 US5122368、 EP0398305中描述的酰腙衍生物具有消炎、殺菌、抗驚厥、抗 腫瘤、抗病毒的藥理活性；專利W002/070464所涉及的亞節(jié)基苯酰腙衍生物具有抗菌的 活性；專利W001/70213所涉及的酰腙化合物，可用于治療細(xì)菌感染；在專利CN1218933C 中，酰腙衍生物可作為抗真菌及抗菌藥物的先導(dǎo)物。另外，酰腙衍生物還可以作為細(xì) 胞激酶的抑制劑，如在專利W000/62781中介紹了抑制人體激酶H-SGK的酰腙衍生物；而 專利US2007/0060646A1所介紹的酰腙衍生物也是SGK的抑制劑，可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng) 和轉(zhuǎn)移，并可用于治療SGK誘導(dǎo)的糖尿病、心血管疾病和腎臟疾病等。在其他方面，專 利US4065565中描述了對(duì)治療精神病和神經(jīng)錯(cuò)亂有很好藥理活性的酰腙衍生物；專利 JP11/106371所涉及的酰腙衍生物用于治療糖尿病及其并發(fā)癥；而專利jP41/20699中芳 族酰腙衍生物可用作鎮(zhèn)定增強(qiáng)劑和降低血壓。此外，已商品化的殺菌劑嘧菌腙 (Ferimzone )和玉米田后除草劑(Df lufenzopyr)均具有酰腙化學(xué)結(jié)構(gòu)。
在結(jié)構(gòu)修飾方面通過(guò)藥效基團(tuán)的合理搭配往往可以得到更好的生物活性。因此在 具有消炎、止痛、退熱、抑菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血?jiǎng)┑人幚砘钚缘倪吝?類化合物中引入酰腙化學(xué)結(jié)構(gòu)，以進(jìn)一步探索酰腙衍生物潛在藥理活性和新用途有者 重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種吡唑酰腙衍生物即1-芳甲基-3-芳基-l仏n比唑-5-碳酰
腙衍生物及其在制備抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖藥物，即抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的l-芳甲基-3-芳基-l/H比唑-5-碳酰肼衍生物用下述通式(I)表示
(I)<formula>formula see original document page 4</formula>
其中
R'代表氫、C, 4烷基、烷氧基、鹵素、硝基之一； R2代表氫、C卜4垸基、垸氧基、鹵素、硝基之一； R3代表氫、Ch院基、芳香基之一； X代表碳、氮之一。 上述的化合物，優(yōu)選方式是
R'代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基， 2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁 基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；
R2代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基， 2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁 基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一；
R3代表氫，2-甲基苯基，2-乙基苯基，2-丙基苯基，2-異丙基苯基，2-丁基苯基， 2_異丁基苯基，2-叔丁基苯基，2-仲丁基苯基，2-羥基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基， 4-丙基苯基，4-異丙基苯基，4-丁基苯基，4-異丁基苯基，4-叔丁基苯基，4-仲丁基苯 基，2-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-氯苯基，2-溴苯 基，4-氯苯基，4-溴苯基，2-硝基苯基，4-硝基苯基，胡椒基，呋喃甲基之一；
X代表碳、氮之一。 進(jìn)一步優(yōu)選方式是
R'代表H、 2-甲氧基、4-甲氧基、2-乙氧基、4-乙氧基、2-氯、4-氯、2-溴、4-溴
之一；
R2代表H、 2-異丁基、4-異丁基、2-叔丁基、4-叔丁基、2-氯、4-氯之一；
R3代表2-甲基苯基、2-羥基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、 2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、胡椒基、呋喃甲基之一； X代表碳或者氮。 最優(yōu)選方式是 Ri代表H、 2-甲氧基、4-甲氧基、2-氯、4-氯之一； R2代表H、 2-異丁基、4-異丁基、2-叔丁基、2-氯、4-氯之一； R3代表2-羥基苯基，4-甲氧基苯基，胡椒基，呋喃甲基之一； X代表碳或者氮。 本發(fā)明所述的通式(I)表示化合物的制備方法，包括下述步驟 將芳甲基氯與3-芳基-l/Hl比唑-5-甲酸乙酯以摩爾數(shù)比為1 : 1 1.2的比例加入 到極性溶劑中，以等摩爾比為吡唑化合物的量加入縛酸劑，在回流溫度下，反應(yīng)2 10 小時(shí)；減壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯，過(guò)濾，濾液濃縮。濃縮物用硅膠柱層析 分離，所用展開(kāi)劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是2 2.2: 1，得到1-芳甲基-3-芳 基吡唑-5-羧酸乙酯的衍生物；
將得到的l-芳甲基-3-芳基吡唑-5-羧酸乙酯衍生物與80%的水合肼以其摩爾數(shù)比
為l : 20 22的比例加入到極性溶劑中，回流反應(yīng)1 5小時(shí)；靜置過(guò)夜，析出固體， 過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用乙醇重結(jié)晶制得高純度1-芳甲基-3-芳基-lf吡唑-5-碳 酰肼衍生物；
將得到的1-芳甲基-3-芳基-lf吡唑-5-碳酰肼衍生物與相應(yīng)的芳香醛以其摩爾數(shù) 比為1 : 1的比例加入到極性溶劑中，回流反應(yīng)2 14小時(shí)；靜置過(guò)夜，析出固體， 過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用乙醇重結(jié)晶制得高純度l-芳甲基-3-芳基-lf吡唑-5-碳 酰腙衍生物。
在上述化合物的制備方法中所述的芳甲基氯與3-芳基-lf吡唑-5-甲酸乙酯摩爾 數(shù)之比優(yōu)選為1 : 1;所述的l-芳甲基-3-芳基吡唑-5-羧酸乙酯衍生物與水合肼的摩爾 數(shù)之比優(yōu)選為1 : 20。
在上述化合物的制備方法中所述的極性溶劑是甲醇，乙腈，乙醇之一。
在上述化合物的制備方法中所述的縛酸劑是碳酸鍶，碳酸鈉，碳酸鉀之一。
其中縛酸劑優(yōu)選碳酸鉀。
在上述化合物的制備方法中所述的展開(kāi)劑石油醚/乙酸乙酯的優(yōu)選體積比是2:l。 上述通式(I)所示化合物的制備反應(yīng)式如下
本發(fā)明所述的化合物l-芳甲基-3-芳基-l/H比唑-5-碳酰腙衍生物在制備抑制人肺 癌A549細(xì)胞增殖，即制備抗人肺癌藥物中的應(yīng)用。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明所述1-芳甲基-3-芳基-1^吡唑-5-碳酰腙衍生物在抑制人肺
癌A549細(xì)胞增殖中有明顯的效果，具備很大的臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)前景。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l: (E)-N-胡椒基-1-芐基_3- (4-氯苯基)-1/Hl比唑-5-碳酰肼的制備 1)在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3- (4-氯苯基)_1/^吡唑-5-甲 酸乙酯(0.005摩爾)，苯甲基氯(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器，上部接干燥管。加熱回流8小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮， 去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(「/「=1/2) 作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-苯甲基-3- (4-氯苯基)吡 唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為83%。
2) 在0.340克(0.001摩爾)1-苯甲基-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5毫 升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫升乙 醇重結(jié)晶制得高純度1-芐基-3- (4-氯苯基)-1^吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為89%;
3) 將得到的0. 327克(0. 001摩爾)1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-1^吡唑-5-碳酰肼與0. 150 克胡椒醛(O. 001摩爾)加入到IO毫升乙醇中，回流反應(yīng)14小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用12毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-胡椒基-l-芐基-3- (4-氯苯基)-1/^吡唑-5-碳酰肼， 產(chǎn)率為82%。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式CMHigClNA 分子量458.90
性狀白色固體
熔點(diǎn)233-236 ° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下<formula>formula see original document page 7</formula>
'H-NMR (300 MHz' CDC13+ DMSO)《5. 85 (s， 2H, CH2) ， 6. 02 (s, 2H, 0-CH2) ， 6. 82 (d， /= 8. 1 Hz， 1H， ArH), 7.09 (d， / = 8. 1 Hz， 1H' ArH)' 7.17 (s， 1H, 4—H)， 7.26-7.35 (m， 3H， ArH)， 7.39 (d, /=8.4Hz， 2H， ArH) ， 7.42-7.46 (m， 3H' ArH)， 7.78 (d， /=8.4Hz， 2H' ArH)， 8.23 (s' 1H, =CH), 11.18 (s' 1H, NH), 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) v: 32U-2892 (NH) ， 1651 (C=0) cm-l.
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
ESI-MS: 459.5 (M+H)+.
實(shí)施例2: (E)-N-呋喃亞甲基-1-芐基-3- (4-氯苯基)-1/^吡唑-5-碳酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3- (4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.005摩爾)，苯甲基氯(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器， 上部接干燥管。加熱回流8小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓 濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(V/V =1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到l-苯甲基-3-(4-氯苯 基)吡唑_5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為83%。
2) 在O. 340克(0.001摩爾)1-苯甲基-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5毫 升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫升乙 醇重結(jié)晶制得高純度1-芐基-3- (4-氯苯基)-lH-吡唑-S-碳酰肼，產(chǎn)率為89%。
3) 將得到的0. 327克(O. 001摩爾)1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-碳酰肼與0. 096 克呋喃甲醛(O. 001摩爾)加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用 12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-呋喃亞甲基-1-芐基-3- (4-氯苯基)-1/H比唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為92%。
結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 8</formula>
分子式C22H17C1NA 分子量404.85
性狀白色固體
熔點(diǎn)249-251 ° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H—NMR (400 MHz， CDC13+DMS0) 5.84 (s， 2H， CH2), 6.50—6.51 (m, 1H, FuH), 6.84 (d, /= 2.1Hz' 1H， FuH), 7.20 (s， 1H， 4-H), 7.22-7.29 (m， 3H， ArH)， 7.35-7.42 (m, 4H, ArH) ， 7. 54 (s， 1H， FuH) ， 7. 77 (d, / = 8.4 Hz， 2H, ArH) ， 8. 29 (s, 1H， =CH), 11.51 (s' 1H, NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) v: 3198-3062 (NH), 1651 (C=0) cm-1.
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 405. 5 (M+H)+.
實(shí)施例3: (E)-N-胡椒基-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lF吡唑-5-碳酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3-苯基-lf吡唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩爾)，2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器， 上部接干燥管。加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃 縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(「/K二 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為87%。
2) 在O. 341克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為 86%。
3) 將得到的0. 328克(O. 001摩爾)l-苯甲基-3- (4-氯苯基)-1/^吡唑-5-碳酰肼與胡 椒醛O. 150克(0.001摩爾)加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)ll小時(shí)，反應(yīng)至原料完全 消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物； 用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-胡椒基-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-l/Hl比 唑_5-碳酰肼，產(chǎn)率為87%。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C24H18C1N503 分子量459.88
性狀白色固體
熔點(diǎn)213-215 ° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-薩R (400 MHz， DMSO) J: 5.81 (s， 2H, CH2), 6.10 (s， 2H， O-CH》，7.01 (d, / =8. OHz, 1H' ArH)， 7.20 (d， /=8. OHz, 1H, ArH), 7.30 (s， 1H， 4-H) ， 7.37-7.51 (m， 5H， ArH)， 7.73 (dd, /= 2. 1 Hz, 8.4 Hz， 1H' PyH)， 7.81 (d， /=7.6Hz, 2H, ArH)， 8.33 (s， 1H， =CH), 8.37 (d， / = 2. 1 Hz， 1H, PyH) ， 11.90 (s, 1H, NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) v: 3173-2952 (NH) ， 1662 (00) cm-l. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI): m/z 460.5 (M+H)+.
實(shí)施例4: (E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-If吡唑-5-碳酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3-苯基-lf批唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩爾)，2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器， 上部接干燥管。加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃 縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(「/^= 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為87%。
2) 在0.341克(0.001摩爾)1_(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為 86%。
3) 將得到的0. 328克(0. 001摩爾)1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-lf吡唑-5-碳酰肼與0. 122 克(0.001摩爾)水楊醛加入到IO毫升乙醇中，回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用12毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基 -lf吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為89%。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C2:,H18C1N502 分子量431.87
性狀淡黃色固體
熔點(diǎn)99-100° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-陋R (300 MHz, CDCl:t) 5: 5.78 (s， 2H， CH2)， 6.89-7.02 (m， 3H， 4-H, ArH) 7.19—7.43 (m， 7H， ArH), 7.73—7.74 (m, 3H, ArH， PyH, NH), 8.38 (s' 1H' =CH)
8.43 (s， 1H， PyH)， 9.50 (s, 1H， 0H).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) v: 3429-2959 (NH)， 1664 (C=0) cm-1. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 432. 5 (M+H) +.
實(shí)施例5: (E)-N-(4-甲氧基苯亞甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3-苯基-If吡唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩爾)，2-氯-5-氯甲基吡卩定(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器， 上部接干燥管。加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃 縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(F/T二 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為87%。
2) 在0. 341克(O. 001摩爾)l-(3-(6-氯吡啶)甲基)_3_苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度卜(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為 86%。
3) 將得到的0. 328克(O. 001摩爾)1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-1F吡唑-5-碳酰肼與0. 136 克(0.001摩爾)大茴香醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用 12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-(4-甲氧基苯亞甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼， 產(chǎn)率為98%。
結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 11</formula>
分子式C24H2。C1N502 分子量445.90
性狀白色固體
熔點(diǎn)213-215° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-麵R (300 MHz， CDC1:,) 5 : 3. 85 (s, 3H' OCH3)' 5. 83 (s， 2H, CH2)' 6. 94-7. 02 (m:
3H， ArH)， 7.23 (s， 1H, 4-H) ， 7.35—7.42 (m， 3H， ArH， PyH), 7.59—7.79 (m， 5H， ArH， PyH)， 8.14 (s, 1H, =CH)' 8.50 (s， 1H' PyH), 9.21 (s， 1H， NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) y: 3441-2838 (NH)， 1651(00) cm — 1.. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 446. 5 (M+H)+.
實(shí)施例6: (E)-N-呋喃亞甲基-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-l/M比唑-5-碳酰肼的 制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3_苯基-1F吡唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩爾)，2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升),裝置回流冷凝器， 上部接干燥管。加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃 縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(^/「= 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為87%。
2) 在0. 341克(0.001摩爾)卜(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-l/Hi比唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為 86%。
3) 將得到的0. 328克(O. 001摩爾)1-苯甲基-3-(4-氯苯基)-lf吡唑-5-碳酰肼與0. 096 克(0.001摩爾)呋喃甲醛加入到IO毫升乙醇中，回流反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用 12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-呋喃亞甲基-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基-lf 吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為98%。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C21H,6C1N502 分子量405.84
性狀白色固體
熔點(diǎn)210-212 。 C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-醒R (300 MHz, CDC1.,+DMSO) 5: 5.86 (s, 2H， CH2)， 6.51 (s, 1H' FuH)， 6.87 (s, 1H， FuH)， 7.24 (s， 1H， 4—H) ， 7.27-7.43 (m， 5H， ArH, PyH， FuH), 7.55—7.83 (m， 3H， ArH， PyH), 8.31 (s， 1H， =CH), 8.50 (s， 1H， PyH)， 11.57 (s, 1H， NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr)3204-3049 (NH) ， 1649 (C=0) cm—'.
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 406. 6 (M+H)+.
實(shí)施例7: (E)-^胡椒基-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1/^吡唑-5-碳酰 肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入0.690克碳酸鉀(0. 005摩爾)，1.253克3- (4-氯苯基) -1/H比唑-5-甲酸乙酉旨(0. 005摩爾)，0. 810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0. 005摩爾)以及乙腈 (25毫升)，裝置回流冷凝器，上部接干燥管。加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮， 用乙酸乙酯-石油醚(K二 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)， 得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為90%。
2) 在0. 376克(O. 001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-lf吡唑-5-碳酰肼， 產(chǎn)率為84%。
3) 將得到的0.361克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1F吡唑 -5-碳酰肼與0. 096克(O. 001摩爾)胡椒醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)7小時(shí)，反 應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽 濾得粗產(chǎn)物；用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-胡椒基-卜(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1爐吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為94%。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C24H,7C12N50:
分子量494.33
性狀白色固體
熔點(diǎn)256-258° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-NMR (400 MHz， DMS0) J: 5.80 (s， 2H， CH2)， 6.10 (s， 2H' 0-CH2)， 7,01 (d， / =8.0Hz， 1H， ArH)， 7.20 (d， /L0Hz， 1H， ArH)， 7.30 (s， 1H， ArH)， 7.47 (s, 1H, 4-H)， 7.50 (d， /=8.4Hz， 1H， PyH)' 7.54 (d， / = 8,4 Hz, 2H， ArH) ， 7.74 (dd， /=2.1Hz， 8.4Hz， 1H， PyH)， 7.82 (d， /=8.4Hz, 2H, ArH)， 8.32 (s, 1H， =CH), 8,37 (d，2. 1 Hz， 1H， PyH)， 11.91 (s， 1H， NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) k: 3165-2955 (NH)， 1660 (C=0) cm—
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 494. 3 (M) +.
實(shí)施例8: (E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基) 吡唑-5-碳酰肼的制備
1) 在IOO毫升的圓底燒瓶中加入O. 690克碳酸鉀(0.005摩爾)，1.253克3- (4-氯苯基) -l厭吡唑-5-甲酸乙酯(O. 005摩爾)，0. 810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0. 005摩爾)以及乙腈 (25毫升)，裝置回流冷凝器，上部接干燥管。加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮， 用乙酸乙酯-石油醚(「/「= 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)， 得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)吡唑_5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為90%。
2) 在0.376克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1^吡唑-5-碳酰肼， 產(chǎn)率為84%。
3) 將得到的0. 361克(O. 001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)_3- (4_氯苯基)-1/H比唑 -5-碳酰肼與0. 122克(0.001摩爾)水楊醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)3小時(shí)，反 應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽 濾得粗產(chǎn)物；用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-l-(3_(6-氯 吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1/Hl比唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為96%。
結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 14</formula>
分子式C23H17C12N50:
分子量466.32 性狀淡黃色色固體 熔點(diǎn)231-233 ° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-NMR (400 MHz, CDC13+ DMS0) : 5. 79 (s' 2H, CH2) ， 6. 82-6. 88 (m， 2H, ArH)， 7.20-7.28 (m, 2H, ArH，)， 7.33-7.36 (ni， 4H， ArH， PyH, 4-H), 7.71—7.73 (m， 3H， ArH， PyH)， 8.36 (s， 1H， =CH)， 8.49 (s， 1H, PyH)， 11.10 (s， 1H, 0H) ， 11.99 (s， 1H， NH).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) k: 3615 (0H) ， 3216-3059 (NH), 1677 (C=0) cm—'. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 466. 4 (M+H)+.
實(shí)施例9: (E)普(4-甲氧基苯亞甲基)-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基) -17^吡唑-5-碳酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入0.690克碳酸鉀(0.005摩爾)，1.253克3- (4-氯苯基) -lf吡唑-5-甲酸乙酯(0. 005摩爾)，0. 810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0. 005摩爾)以及乙腈 (25毫升)，裝置回流冷凝器，上部接干燥管。加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮， 用乙酸乙酯-石油醚(「/ K= 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)， 得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為90%。
2) 在0.376克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-碳酰肼， 產(chǎn)率為84%。
3) 將得到的0.361克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-lf吡唑 -5-碳酰肼與0. 136克(O. 001摩爾)大茴香醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)2小時(shí)， 反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓 抽濾得粗產(chǎn)物；用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-l樂(lè)吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為94%。
結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 15</formula>
分子式C24H9C12N502 分子量480.35 性狀談黃色固體
熔點(diǎn)235-237 ° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-麗R (400 MHz' DMS0) 5: 3.82 (s， 3H， 0CH3)， 5.81 (s, 2H， CH2), 7.04 (d， / = 8.4Hz' 2H' ArH), 7.47 (s' 1H, 4-H)， 7.50 (d' /=8.4Hz, 1H' PyH)， 7.53 (d， /=8.4Hz， 2H， ArH)， 7.69 (d, /=8.4Hz, 2H' ArH) ， 7.74 (dd, /=2.2Hz， 8.4 Hz, 1H, PyH), 7.82 (d， / = 8.4 Hz， 2H， ArH)， 8.35 (s， 1H， =CH)， 8.38 (d, / = 2.2 Hz, 1H， PyH)， 11.88 (s, 1H, NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) k: 3173-2961 (NH)' 1653 (C=0), 1267 (0-C) cm — 1. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下-
MS (EI) : m/z 480.4 (M+H)+.
實(shí)施例10: (E)-N-呋喃亞甲基-1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-If吡唑-5-碳酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入0.690克碳酸鉀(0.005摩爾)，1.253克3- (4-氯苯基) -lf吡唑-5-甲酸乙酯(O. 005摩爾)，0. 810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0. 005摩爾)以及乙腈 (25毫升)，裝置回流冷凝器，上部接干燥管。加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮， 用乙酸乙酯-石油醚(K/ K= 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)， 得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為90%。
2) 在0.376克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-苯基吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1厭吡唑-5-碳酰肼， 產(chǎn)率為84%。
3) 將得到的0. 361克(O. 001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-氯苯基)-1F吡唑 -5-碳酰肼與0. 096克(0. 001摩爾)呋喃甲醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)9小時(shí)， 反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓 抽濾得粗產(chǎn)物；用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-呋喃亞甲基-1_(3-(6-氯吡啶) 甲基)-3- (4-氯苯基)-1爐吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為81%。
結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 17</formula>分子式.-C2,H15C12N502 分子量440.28 性狀白色固體
熔點(diǎn)178-180 ° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-濯R (400 MHz, DMS0) 3: 5.80 (s， 2H， CH2)， 6.66 (s， 1H， FuH)， 6.99 (d' J = 3.1 Hz' 1H， FuH)' 7.45 (s, 1H, 4-H), 7.50 (d， /=8.6Hz， 1H, PyH), 7.53 (d, /=8.4Hz， 2H, ArH)， 7.73 (d， /二8.6Hz' 1H， PyH) ， 7.83 (d， /=8.4Hz， 2H, ArH)， 7.88 (s, 1H， FuH)， 8.28 (s, 1H, =CH) ， 8.37 (s, 1H， PyH), 11.95 (s， 1H, NH).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) k: 3419-3051 (NH), 1654 (C二0) cm — 1. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 440. 5 (M+H)+.
實(shí)施例11: (E)-N-胡椒基-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)-If吡唑-5-碳酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入0.690克碳酸鉀(0.005摩爾)，1.230克3- (4-甲氧基 苯基)-1/H]比唑-5-甲酸乙酯(0.005摩爾)，0.810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩爾)以 及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器，上部接干燥管。加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全 消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾 液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(r/T^l/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目 硅膠)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為92 %。
2) 在0.371克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧 酸乙酯的甲醇(5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng) 至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗 產(chǎn)物；用8毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度1_(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-甲氧基苯基-lf吡唑 -5-碳酰肼，產(chǎn)率為86%。
3) 將得到的0.361克(0.001摩爾)l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)
吡唑-5-碳酰肼與0. 096克(0. 001摩爾)胡椒醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)3小時(shí)， 反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓 抽濾得粗產(chǎn)物；用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-胡椒基-1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)- 3- (4-甲氧基苯基)-1/H比唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為92%。 結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 18</formula>
分子式C25H2。C1NA 分子量489.91
性狀黃色固體
熔點(diǎn)208-209° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H—NMR (400 MHz' DMS0) 5: 3.79 (s, 3H, 0CH3), 5.79 (s， 2H， CH2) ， 6.10 (s， 2H， 0-CH2), 7.00 (d， /=8.0Hz， 1H， ArH), 7.02 (d， /=8.4Hz, 2H， ArH)， 7.19 (d, /=8.0Hz， 1H， ArH)' 7.30 (s, 1H, 4-H), 7.37(s， 1H， ArH)， 7.50 (d， / = 8.0 Hz， 1H， PyH), 7.72 (dd， /=2.2Hz， 8.4 Hz， 1H, PyH), 7.73 (d， /=8.4Hz， 2H， ArH), 8.32 (s, 1H， =CH)， 8.36 (d, / = 2.2 Hz, 1H， PyH), 11.87 (s， 1H， NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) k: 3176-2957 (NH) ， 1652 (C=0) , 1260 (0-C)cm — 1.
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 490. 4 (M)+.
實(shí)施例12: (E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基) -1&吡唑-5-碳酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入0.690克碳酸鉀(0.005摩爾)，1.230克3_ (4-甲氧基 苯基)-1/HI比唑-5-甲酸乙酯(0.005摩爾)，0.810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩爾)以 及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器，上部接干燥管。加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全 消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾 液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(「/ 「= 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目 硅膠)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為92 %。
2) 在0. 371克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧 酸乙酯的甲醇(5毫升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)
至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗 產(chǎn)物;用8毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-甲氧基苯基-lf批唑 -5-碳酰肼，產(chǎn)率為86%。
3)將得到的0.361克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)-If 吡唑-5-碳酰肼與0. 122克(0. 001摩爾)水楊醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)3小時(shí)， 反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓 抽濾得粗產(chǎn)物；用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-胡椒基-1-(3-(6-氯吡啶)甲 基)-3- (4-甲氧基苯基)-1/^吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為98%。 結(jié)構(gòu)式如下
分子式C24H2。C1N503 分子量461.90
性狀黃色固體
熔點(diǎn)100-102 ° C。 C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-醒R (400 MHz' CDC13+DMS0) 3.77 (s， 3H, 0CH',)， 5.76 (s， 2H, CH2), 6.81-6.92 (m， 5H， ArH， 0H)， 7.20-7.22 (m' 4H, ArH， PyH， 4-H)， 7.66 (d, /=8,4Hz， 2H， ArH)， 7.68 (dd， /=2,2Hz' 8.4 Hz， 1H, PyH), 8.35 (d， /=2.2Hz， 1H， PyH), 8.45 (s, 1H， =CH), 11.85 (s， 1H， NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下.-
IR (KBr) k: 3560 (0H), 3209-2833 (NH), 1680 (00) cm一1. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 462. 4 (M+H) +.
實(shí)施例13: (E)-N- (4-甲氧基苯亞甲基)-1_(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯 基)-lf吡唑-5-碳酰肼的制備
1)在100毫升的圓底燒瓶中加入0.690克碳酸鉀(0.005摩爾)，1.230克3_ (4-甲氧基 苯基)-1^吡唑-5-甲酸乙酯(O. 005摩爾)，0.810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0. 005摩爾)以 及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器，上部接干燥管。加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全 消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾 液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(r/Y二l/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目
硅膠)，得到1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為92 %。
2) 在0. 371克(O. 001摩爾)l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑_5_羧 酸乙酯的甲醇(5毫升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng) 至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗 產(chǎn)物；用8毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-甲氧基苯基-lf吡唑 -5-碳酰肼，產(chǎn)率為86%。
3) 將得到的0.361克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)-If 吡唑-5-碳酰肼與0. 136克(0.001摩爾)大茴香醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)3 小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾， 減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N- (4-甲氧基苯亞甲基) -1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)_1^吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為91%。 結(jié)構(gòu)式如下
分子式C25H22C1N503 分子量475.93
性狀黃色固體
熔點(diǎn)205-206。 C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-麗R (400 MHz， DMS0) 3: 3.79 (s， 3H, 0CH3), 3.82 (s， 3H, OCH:,)， 5.79 (s， 2H， CH2), 7.02 (/=8.4Hz, 2H' ArH), 7.03 (d, J=8.4Hz， 2H' ArH)， 7.37 (s， 1H， 4-H)， 7.49 (d, /=8.4Hz， 1H， PyH) ， 7.68 (d, /=8.4Hz， 2H, ArH)， 7.71—7.75 (m, 3H, ArH, PyH) ， 8.35 (s， 1H， =CH)， 8.37 (s, 1H， PyH), 11.83 (s， 1H， NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) v: 3174-2837 (NH), 1654 (00), 1263 (0-C) cm—1. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 476. 4 (M+H)+.
實(shí)施例14: (E)-N-呋喃亞甲基-l-(3-(6-氯吡啶)甲基)- 3- U-甲氧基苯基)-IF 吡唑-5-碳酰肼的制備
1)在100毫升的圓底燒瓶中加入0.690克碳酸鉀(0.005摩爾)，1.230克3- (4-甲氧基 苯基)-1//-吡唑-5-甲酸乙酯(0. 005摩爾)，0.810克2-氯-5-氯甲基吡啶(0.005摩爾)以
及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器，上部接干燥管。加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全 消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾 液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(K/K二l/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目 硅膠)，得到l-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為92 %。
2) 在0. 371克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧 酸乙酯的甲醇(5毫升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng) 至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗 產(chǎn)物；用8毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3-甲氧基苯基-lf吡唑 -5-碳酰肼，產(chǎn)率為86%。
3) 將得到的0.361克(0.001摩爾)1-(3-(6-氯吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基) 吡唑-5-碳酰肼與0.096克(O.OOl摩爾)呋喃甲醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)2 小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾， 減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-呋喃亞甲基-1-(3-(6-氯 吡啶)甲基)-3- (4-甲氧基苯基)-1^"吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為91%。 結(jié)構(gòu)式如下
分子式dCl線 分子量435.86
性狀黃色固體
熔點(diǎn)200-202° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-NMR (400 MHz， DMSO) 5: 3.79 (s， 3H, 0CH3)， 5.78 (s， 2H， CH2)， 6.64-6.66 (m, 1H, FuH), 6. 98 (d， / = 3. 0 Hz' 1H' FuH) ， 7. 02 (d， / = 8. 4 Hz， 2H， ArH) ， 7. 35 (s， 1H, 4-H), 7.50 (d， / = 8.4 Hz， 1H， PyH)， 7.72 (dd, / = 2.0， 8.4 Hz, 1H， PyH), 7.74 (d， /=8. 4Hz, 2H， ArH)， 7.87 (s， 1H' FuH), 8.29 (s， 1H' =CH), 8.36 (d, /=2.0Hz, 1H, PyH)， 11.91 (s, 1H， NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) k: 3211-2927 (NH) ， 1655 (C=0) cm—1. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下<formula>formula see original document page 22</formula>實(shí)施例15: (E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-芐基-3-苯基-17Hl比唑-5-碳酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3-苯基-l/Hl比唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩爾)，苯甲基氯(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器，上部接干 燥管。加熱回流8小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮，去除 溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(K/)/二l/2)作洗 脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-芐基-3-苯基-1f吡唑-5-羧酸 乙酯，產(chǎn)率為79%。
2) 在0.336克(0.001摩爾)1-芐基-3-苯基-1/H比唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5毫升)溶 液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC 檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫升乙醇重結(jié) 晶制得高純度1-芐基-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為93%。
3) 將得到的0.292克(0.001摩爾)1-芐基-3-苯基-l/Hi比唑-5-碳酰肼與0.122克 (0.001摩爾)水楊醛加入到IO毫升乙醇中，回流反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用12毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-芐基-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰 肼的制備，產(chǎn)率為82%。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C24H2。NA 分子量396.44
性狀白色固體
熔點(diǎn)234-236 ° C。 C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-NMR (400 MHz, CDC13+ DMSO) 3 : 5. 74 (s' 2H， CH2), 6. 77 (t， / = 8. 0 Hz， 1H, ArH)' 6.87 (d, / = 8.4 Hz， 1H， ArH), 7.10—7.32 (m， 11H, 4-H, ArH)， 7.72 (d' /=8.0Hz， 2H, ArH)， 8.34 (s, 1H, =CH)， 11.23 (s， 1H, OH) , 11.52 (s, 1H， NH).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) k: 3246-2931 (NH), 1660 (C=0) cmM, 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下-
MS (EI): m/z 397.5 (M+H)+.
實(shí)施例16: (E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-(4-叔丁基節(jié)基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰 肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3-苯基-If吡唑-5-甲酸乙酯 (0.005摩爾)，對(duì)叔丁基苯甲基氯(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器， 上部接干燥管。加熱回流6小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃 縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(K/F二 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-(4-叔丁基芐基)-3-苯基-lf吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為80%。 '
2) 在0.362克(0.001摩爾)1-(4-叔丁基芐基)-3-苯基-lf吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇 (5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消 耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度1-(4-叔丁基芐基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為76%。
3) 將得到的0.348克(O.OOl摩爾)1-(4-叔丁基芐基)-3-苯基-lf吡唑-5-碳酰肼與 0. 122克(0.001摩爾)水楊醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)至原料完 全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物； 用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-(4-叔丁基芐基)-3-苯 基-1&吡唑-5-碳酰肼的制備，產(chǎn)率為97%。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C28H28N402 分子量452.55
性狀白色固體
熔點(diǎn)106-108。 C° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下<formula>formula see original document page 23</formula>
力-NMR (400細(xì)z， CDC13+DMS0) 5: 1.19 (s, 9H， 3CH3), 5.74 (s, 2H, CH2), 6.81-6.88 (m， 2H, ArH), 7.18—7.29 (m, 9H， ArH， 4-H, 0H), 7.34 (t' /= 7.6 Hz, 2H， ArH), 7.75 (d,7.6 Hz， 2H, ArH) ， 8.45 (s, 1H, 二CH)' 11.86 (s, 1H, NH)
紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) r: 3480-2957 (NH) ， 1664 (C=0) cm—1. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 453. 6 (M+H)+.
實(shí)施例17: (E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-芐基_3- (4-氯苯基)-1^吡唑-5-碳酰肼 的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3- (4-氯苯基)-1/M比唑-5-甲 酸乙酯(0.005摩爾)，節(jié)基氯(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器，上部 接干燥管。加熱回流8小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃縮， 去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(「/「=1/2) 作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-芐基-3- (4-氯苯基)吡唑 -5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為83%。
2) 在O. 340克(0.001摩爾)l-節(jié)基-3-(4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5毫升) 溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用 TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫升乙醇重 結(jié)晶制得高純度1-芐基_3- (4-氯苯基)_1/^吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為89%。
3) 將得到的0. 327克(0. 001摩爾)1-芐基-3- (4-氯苯基)-1&吡唑-5-碳酰肼與0. 122 克(0.001摩爾)水楊醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用12毫 升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-芐基-3- (4-氯苯基)-1/H比唑 -5-碳酰肼的制備，產(chǎn)率為98。％。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C24H19C1N402 分子量430.89
性狀白色固體
熔點(diǎn)208-209 。 C。 C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-NMR (400 MHz, CDC13+ DMSO) 5: 5.77 (s， 2H' CH2)， 6.80-6.90 (m， 2H， ArH)， 7.14—7.28 (m, 8H， ArH， 4—H， ) ， 7.32 (d， /=8. 4Hz， 2H, ArH), 7.72 (d， /=8. 4 Hz， 2H， ArH), 8.43 (s, 1H, =CH), 11.21 (s, 1H， OH)， 11.86 (s, 1H， NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR (KBr) k: 3234-3019 (NH)' 1649 (00) cm—1. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 431. 5 (M+H)+.
實(shí)施例18: (E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-(4-叔丁基芐基)-3- (4-氯苯基)-1&吡唑 -5-碳酰肼的制備
1) 在100 mL的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3- (4_氯苯基)-lf吡唑-5-甲 酸乙酯(0.005摩爾)，對(duì)叔丁基節(jié)基氯(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝 器，上部接干燥管。加熱回流5小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減 壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(K/K =1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-(4-叔丁基芐基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為80%。
2) 在0.396克(0.001摩爾)1-(4-叔丁基芐基)-3- (4-氯苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的 甲醇(5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)至原料完 全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8 毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度1-(4-叔丁基芐基)-3- (4-氯苯基)-1/Hi比唑-5-碳酰肼， 產(chǎn)率為79%。
3) 將得到的0.383克(O.OOl摩爾)1-(4-叔丁基芐基)-3- (4-氯苯基)-1/Hl比唑-5-碳酰肼與O. 122克(0.001摩爾)水楊醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng) 至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾 得粗產(chǎn)物；用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-(4-叔丁基 芐基)-3- (4-氯苯基)_1/^吡唑-5-碳酰肼的制備，產(chǎn)率為92%。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C24H,9C1N402 分子量486.99
性狀白色固體
熔點(diǎn)206-208 ° C° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-畫R (400 ^fflz, CDC1:,+ DMS0) 5: 1.19 (s, 9H， 3CH3) ， 5,73 (s， 2H， CH2)， 6.81-6.89
(ra' 2H' ArH), 7.18-7.29 (m, 7H， ArH， 4-H), 7.33 (d, /=8.4Hz, 2H， ArH)， 7.72 (d， /=8.4Hz， 2H， ArH)， 8.44 (s， 1H， =CH)， 11.20 (s, 1H, 0H)， 11.89 (s， 1H, NH).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) k: 3173-2866 (NH), 1657 (C=0) cm—1. 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 487. 5 (M+H)+.
實(shí)施例19: (E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-芐基-3- (4-甲氧基苯基)-If吡唑-5-碳 酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3- (4-甲氧基苯基)-If吡唑 -5-甲酸乙酯(0. 005摩爾)，苯甲基氯(O. 005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流冷凝器， 上部接干燥管。加熱回流10小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。減壓濃 縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚(P7K二 1/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-芐基-3- (4-甲氧基苯 基)-lf吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為87%。
2) 在0.392克(0.001摩爾)l-芐基-3- (4-甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5 毫升)溶液中加入1. 2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗， 用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物；用8毫升乙 醇重結(jié)晶制得高純度1-芐基_3- (4-甲氧基苯基)-lf吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為75%。
3) 將得到的0.322克(0.001摩爾)1-芐基-3- (4-甲氧基苯基)_1叢吡唑-5-碳酰肼與 0. 122克(O. 001摩爾)水楊醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)至原料完 全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出白色固體，過(guò)濾，減壓抽濾得粗產(chǎn)物； 用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-1^-(2-羥基苯亞甲基)-1-芐基-3- (4-甲氧基苯 基)-1&吡唑-5-碳酰肼的制備，產(chǎn)率為90%。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C25H22NA 分子量426.47
性狀白色固體
熔點(diǎn)206-208 ° C° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-醒R (400 MHz, CDC1:,+ DMS0)《3.76 (s' 3H， 0CH》，5.76 (s, 2H' CH》'6.81-6.89 (m， 4H, ArH)， 7.11-7.26 (m， 8H， ArH, 4-H), 7.58 (s， 1H， 0H) ， 7.67 (d， /=8.4 Hz， 2H， ArH)， 8.44 (s, 1H， =CH)， 11.84 (s， 1H， NH). 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) y: 3201-2828 (NH) ， 1657 (C=0) cm—' 質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 427. 5 (M+H)+.
實(shí)施例20: (E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-(4-叔丁基芐基)-3- (4-甲氧基苯基)-If 吡唑-5-碳酰肼的制備
1) 在100毫升的圓底燒瓶中加入碳酸鉀(0.005摩爾)，3- (4-甲氧基苯基)-IZHI比唑 -5-甲酸乙酯(0.005摩爾)，對(duì)叔丁基芐基氯(0.005摩爾)以及乙腈(25毫升)，裝置回流 冷凝器，上部接干燥管。加熱回流5小時(shí)，反應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。 減壓濃縮，去除溶劑，加入乙酸乙酯(30毫升)，過(guò)濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯-石油醚 (K/Ptl/2)作洗脫劑硅膠柱色譜分離剩余物(100 200目硅膠)，得到1-(4-叔丁基芐 基)-3- (4-甲氧基苯基)-l爐吡唑-5-羧酸乙酯，產(chǎn)率為80%。
2) 在0.392克(0.001摩爾)1-(4-叔丁基芐基)-3- (4-甲氧基苯基)-1&吡唑-5-羧酸乙酯的甲醇(5毫升)溶液中加入1.2毫升80%的水合肼，攪拌回流反應(yīng)5小時(shí)，反 應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。靜置過(guò)夜，析出固體，過(guò)濾，減壓抽濾得 粗產(chǎn)物；用8毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度1_(4-叔丁基芐基)-3- (4-甲氧基苯基)-1^ 吡唑-5-碳酰肼，產(chǎn)率為72%。
3) 將得到的0.378克(0.001摩爾)1-(4-叔丁基芐基)-3- (4-甲氧基苯基)-1^吡唑 -5-碳酰肼與0. 122克(O. 001摩爾)水楊醛加入到10毫升乙醇中，回流反應(yīng)7小時(shí)，反 應(yīng)至原料完全消耗，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；靜置過(guò)夜，析出黃色固體，過(guò)濾，減壓抽 濾得粗產(chǎn)物；用12毫升乙醇重結(jié)晶制得高純度(E)-N-(2-羥基苯亞甲基)-1-(4-叔丁 基節(jié)基)-3- (4-甲氧基苯基)_1/^吡唑-5-碳酰肼的制備，產(chǎn)率為92%。 結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 27</formula>
分子式C29H3。N40: 分子量482.57
性狀黃色固體
熔點(diǎn)158-160 ° C° C
核磁共振數(shù)據(jù)如下
'H-NMR (400 MHz, CDC1:;+ DMS0) 5: 1.18 (s， 9H, 3CH3) ， 3.76 (s， 3H, 0CH:,) ， 5.73 (s， 2H， CH2)， 6.80-6.93 (m， 4H， ArH), 7.09 (s, 1H， 4-H), 7.16—7.22 (m， 7H， ArH' 0H)， 7.67 (d， /=8.4Hz， 2H' ArH) ， 8.40 (s, 1H， =CH), 11.67 (s, 1H， NH) 紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR (KBr) y: 3523-2962 (NH), 1659 (C=0) cm—'.
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下
MS (EI) : m/z 483. 5 (M+H)+.
實(shí)施例21: l-芳甲基-3-芳基-If吡唑-5-碳酰腙衍生物在制備抑制人肺癌A549 細(xì)胞增殖，即制備抗人肺癌藥物中的應(yīng)用。
以常規(guī)方法培養(yǎng)人肺癌A549細(xì)胞，選取生長(zhǎng)狀態(tài)良好且處于指數(shù)生長(zhǎng)期的人肺癌 A549細(xì)胞，備用。
應(yīng)用吡唑碳酰腙衍生物1-芳甲基-3-芳基-l/^吡唑-5-碳酰腙衍生物對(duì)人肺癌A549 細(xì)胞進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)明其在抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖中的應(yīng)用。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明所述1-芳甲基-3-芳基-l/^吡唑-5-碳酰腙衍生物對(duì)抑制人肺癌 A549細(xì)胞增殖具有明顯效果，極具開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)的化合物，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R'代表氫、Ch院基、烷氧基、鹵素、硝基之一； RM戈表氫、Ch院基、烷氧基、鹵素、硝基之一； R3代表氫、Cw垸基、芳香基之一； X代表碳、氮之一。
2. 按照權(quán)利要求l所述的化合物，其特征是R'代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基， 2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁 基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；W代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基， 2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁 基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一；R3代表氫，2-甲基苯基，2-乙基苯基，2-丙基苯基，2-異丙基苯基，2-丁基苯基， 2-異丁基苯基，2-叔丁基苯基，2-仲丁基苯基，2-羥基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基， 4-丙基苯基，4-異丙基苯基，4-丁基苯基，4-異丁基苯基，4-叔丁基苯基，4-仲丁基苯基， 2-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-氯苯基，2-溴苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，2-硝基苯基，4-硝基苯基，胡椒基，呋喃甲基之一；X代表碳、氮之一。
3. 按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征是R'代表H、 2-甲氧基、4-甲氧基、2-乙氧基、4-乙氧基、2-氯、4-氯、2-溴、4-溴之W代表H、 2-異丁基、4-異丁基、2-叔丁基、4-叔丁基、2-氯、4-氯之一； r3代表2-甲基笨基、2-羥基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、胡椒基、呋喃甲基之一； X代表碳或者氮。
4. 按照權(quán)利要求3所述的化合物，其特征是R'代表H、 2-甲氧基、4-甲氧基、2-氯、4-氯之一； R2代表H、 2-異丁基、4-異丁基、2-叔丁基、2-氯、4-氯之一； R3代表2-羥基苯基，4-甲氧基苯基，胡椒基，呋喃甲基之一； X代表碳或者氮。
5. 權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖藥物中 的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為(I)的1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物。其中R¹代表氫、C_1～4烷基、烷氧基、鹵素、硝基；R²代表氫、C_1～4烷基、烷氧基、鹵素、硝基；R³代表氫、C_1～4烷基、芳香基；X代表碳、氮。所述化合物的合成方法是將芳甲基氯與3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯在碳酸鉀做縛酸劑的條件下，在乙腈中回流反應(yīng)制得1-芳甲基-3-芳基吡唑-5-羧酸乙酯的衍生物，然后將得到的衍生物在醇溶液中與水合肼反應(yīng)得到1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物，接著將其與相應(yīng)的芳香醛在乙醇中回流反應(yīng)制得1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物。本發(fā)明所述化合物通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)具有抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖，即抗腫瘤的明顯效果。
文檔編號(hào)C07D401/06GK101121711SQ20071011294
公開(kāi)日2008年2月13日 申請(qǐng)日期2007年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月19日
發(fā)明者永 夏, 張尚立, 苗俊英, 范傳東, 趙寶祥 申請(qǐng)人:山東大學(xué)