專利名稱：溴銨類肌肉松弛劑的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及肌肉松弛劑的合成，具體涉及到溴銨類肌肉松弛劑的合成。

背景技術：
溴銨類肌肉松弛劑，特別是羅庫溴銨、維庫溴銨、泮庫溴銨、哌庫溴銨是外科手術中常用的肌肉松弛劑。
現(xiàn)有技術中一般以表雄酮(epiandrosterone)為起始原料，合成中間體2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4，簡稱雙環(huán)氧)，然后由該中間體與胺類化合物反應制得溴銨類肌肉松弛劑。該中間體(雙環(huán)氧)的合成路線可按下面反應方程式進行，詳情可參見US3553212，US4171306，US6090957專利中的相關內(nèi)容。

方程式S 由中間體(雙環(huán)氧)合成羅庫溴銨的路線可用以下方程式R表示:
方程式R 其中由intermediate 5制備intermediate 6時，現(xiàn)有技術是采用將各種原料放置在一起長時間加熱回流的方式來實現(xiàn)的，一般需要3天左右。
由中間體(雙環(huán)氧)合成維庫溴銨和泮庫溴銨可由方程式VP表示:
方程式VP 方程式VP所表示的過程中，從中間體4到8(intermediate 8)在具體實施中往往合到一起，采用長時間地加熱回流，促使反應的進行；也可以將中間體4先用堿處理成2α，3α-環(huán)氧-5α-雄甾烷-17β-羥基-16-酮后，再與哌啶進行開環(huán)縮合。
由中間體(雙環(huán)氧)合成哌庫溴銨可用方程式PI表示:
方程式PI 方程式PI所表示的過程中，從中間體4到11(intermediate 11)在具體實施中往往合到一起，現(xiàn)有的方法也是采用長時間加熱回流的方法完成反應，或者直接采用中間體11A與其他反應物直接進行長時間加熱回流的方法來完成。
在上述方程式所表示的合成溴銨類肌肉松弛劑的反應中，都包含有一步環(huán)氧化合物開環(huán)并與胺類化合物發(fā)生縮合的步驟，具體的是:方程式R和方程式R1中含有2α，3α-環(huán)氧化合物(intermediate 5A、intermediate 5)和嗎啉縮合開環(huán)；方程式VP中的2α，3α-環(huán)氧化合物(intermediate 4、intermediate 8A)和哌啶縮合開環(huán)以及方程式PI中的2α，3α-環(huán)氧化合物(intermediate 4、intermediate 11A)和N-甲基哌嗪縮合開環(huán)，在現(xiàn)有的文獻中這一步驟一般都是通過采用長時間加熱回流操來實現(xiàn)的。其回流時間一般需要3-5天，這樣做不僅反應時間太長，收率也不高，一般僅能達到50％左右。WO 2007/033348中在該轉(zhuǎn)化步驟中用酸作催化劑，進行回流反應，使反應時間縮短至40小時，但按其所給的條件進行操作，我們不能得到文獻內(nèi)容所說的收率(80-89％)，收率僅能達到60％。
在中間體2(intermediate 2)制備中間體3(intermediate 3)的反應中，現(xiàn)有的工藝中采用5α-雄甾-2-烯-17-酮在酸催化下和?；瘎┮宜岙惐韺崿F(xiàn)。但在這種情況下5α-雄甾-2-烯-17-酮難以被完全的轉(zhuǎn)化，所得的反應物中雜質(zhì)較多需要柱層析分離或仔細結(jié)晶才能制得較高純度產(chǎn)品，而這樣一來反應收率大大降低，也增加了后步對于產(chǎn)品處理的復雜性和操作難度。
US 4894369在用2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α，17β-二醇合成2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯(intermediate 5)的反應時，收率較低只有48％，而該過程的后處理中必須要采用柱層析和結(jié)晶操作才能得到純度滿足進行下一步反應要求的產(chǎn)品。
US 2005/0159398公開了制備2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯(intermediate 5)的方法。該方法采用的是先將17位-OH和3位的-OH都?；晌欢ズ螅偻ㄟ^選擇性水解使3位-OH。我們發(fā)現(xiàn)3位的酯確實比17位的酯容易水解，但在水解過程中依然有部分的17位酯水解成17位-OH，產(chǎn)生雜質(zhì)影響產(chǎn)品的純度。
所以，溴銨類肌肉松弛劑的合成工藝仍然存在著較多的問題，還需要進一步的改進。


發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術存在的諸多不足，本發(fā)明提供了溴銨類肌肉松弛劑的合成方法。溴銨類肌肉松弛劑有許多種，本發(fā)明所說的溴銨類肌肉松弛劑主要包括羅庫溴銨、維庫溴銨、泮庫溴銨、哌庫溴銨。在以表雄酮為起始原料合成不同的溴銨類肌肉松弛劑中，前面的幾個步驟是相同的，而后面的步驟各不相同。有關羅庫溴銨、維庫溴銨、泮庫溴銨、哌庫溴銨合成的過程已經(jīng)用上述的方程式來描述過。下面分步驟來說明本發(fā)明的相關內(nèi)容: 在由5α-雄甾-2-烯-17-酮轉(zhuǎn)變?yōu)?7-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯(intermediate 3)的過程中采用乙烯酮作為?；瘎Ｎ覀儾捎靡蚁┩獮轷；瘎?，使反應進行得很徹底，反應結(jié)束后經(jīng)簡單的處理即可得到很純的產(chǎn)品，收率幾乎達到了定量，與現(xiàn)有制備方法相比收率由80％左右提高到了98％以上，為下步反應的順利進行提供了有利的條件。

在該步反應中，可先將中間體2(intermediate 2)5α-雄甾-2-烯-17-酮和一定體積的乙酸異丙烯酯混合，在對甲苯磺酸或硫酸的催化下反應至原料的含量不再明顯變化，具體可以采用TLC進行含量的檢測，然后將乙烯酮發(fā)生器制備的乙烯酮不停的通入反應器中，直止用TLC檢測時原料用盡，此時反應完成停止通入乙烯酮，乙烯酮的具體制備方法可參考文獻(H.蓋爾曼有機合成第一集1957年10月第1版p266-268)。
用現(xiàn)有技術來實現(xiàn)2α，3α-環(huán)氧化合物的開環(huán)、縮合，所用的條件是加熱回流，如方程R表示的羅庫溴銨制備中由中間體5A到中間體5，方程式VP所表示的維庫溴銨、泮庫溴銨制備中由中間體8A到中間體8；方程PI所表示的哌庫溴銨合成中由中間體11A到中間體11。但是由于反應介質(zhì)中含有一定量的水，而回流反應溫度只能在110℃左右，因此需要時間長回流，一般需要三天以上才可以完成反應，而且收率低一般只能達到40-50％。本發(fā)明采用在壓力釜中用115-210℃反應，使反應時間大大縮短，一般在12-36小時即可使反應完成，且收率也大大提高，一般可到達75％以上。壓力反應釜的材料可以是金屬、搪瓷、耐高溫塑料(如聚四氟乙烯)或其他耐高溫樹脂材料，其中采用內(nèi)襯聚四氟塑料或耐高溫樹脂的壓力反應釜所得的產(chǎn)品質(zhì)量較好。
本發(fā)明的另外一點是在羅庫溴銨的合成中，從中間體4(intermediate 4)雙環(huán)氧到中間體(intermediate 7，中間體7)的合成過程按下列過程(見方程式IN7):
方程式IN7 上述反應中: 1、中間體4和吡咯反應生成中間體5A(intermediate 5A)。該步反應可以按文獻(US4894369)的方法操作； 2、將中間體5A和嗎啉開環(huán)、縮合得到中間體6A(intermediate 6A)。該步反應可以按文獻(US4894369)或按本發(fā)明所提供的用壓力反應器在升高溫度下操作； 3、將中間體6A的3位羥基用羥基保護基保護起來得中間體6B(intermediate 6B)。羥基的保護可以采用現(xiàn)有的專著和文獻報道中的方法([吳世暉、有機合成(下冊)PP13-48，1993.3，高等教育出版社出版])； 4、用硼氫化鈉或硼氫化鉀或其他還原劑還原6B的17羰基，使之成為17位羥基得中間體6C(intermediate 6C)； 5、將中間體6C的17位用?；瘎┮阴Ｂ然蛞宜狒麑⒘u基?；玫街虚g體6D(intermediate6D)； 6、脫去3位的保護基得中間體7，脫去羥基的保護基的方法有許多專著和文獻報道，這里只要選擇在脫保護過程中不影響17位?；臈l件即可，如:用Pd/C還原來脫去保護基。
在方程式IN7所表示的新合成路線中，不需要選擇性水解也不需要柱層析就可制得高純度的目標產(chǎn)物。而先前US 2005/0159398所給的合成中間體7的方法是按方程式R所表示的路線先做出3位和17位都有羥基的中間體6，再將中間體6的3位、17為兩個羥基都乙?；?，再進行選擇性水解除去3位的乙?；?。這樣雖然3羥基上的乙酰基較17位羥基上的乙?；菀姿?，但難免會有17羥基上的?；凰獬?，從而得到不需要的雜質(zhì)，該雜質(zhì)只有通過仔細、反復結(jié)晶才可以除去，這樣不僅使操作繁瑣，而且使所得的目標產(chǎn)物量也大大降低，使收率大大降低。而US 4894369所給制備中間體7的方法需要用柱層析分離才能得到純度高的產(chǎn)品，費時費力。
本發(fā)明的另外一點表現(xiàn)在羅庫溴銨合成的最后一步:即
在該反應中若按現(xiàn)有技術所描述的:將2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α，17β-二醇，17-乙酸酯(intermediate 5)，烯丙基溴和常用的溶劑，如二氯甲烷、乙氰、丙酮等混合，即可完成反應，但實際上反應很難進行完全，副產(chǎn)物較多，所得的收率極低。而WO 2007/033348所描述的方法，即只要在反應體系中加少量的無機堿性物質(zhì)，反應既可順利進行，且副產(chǎn)物較少。
而發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，除上述的無機堿或無機堿性物質(zhì)外，還可以添加不溶于反應溶劑的其他固體作為催化劑，使反應順利進行，最終產(chǎn)物的收率達到或超過95％以上。這些固體催化劑可以分為以下幾類: 含有氮原子的化合物、聚合物或混合物。如含有胍基〔-NHC(＝NH)NH2〕的化合物、季銨堿(R1R2R3R4N⊕OH

)、脂肪胺(伯胺，仲胺，叔胺)、飽和氮雜環(huán)、含基(NHNH2)化合物、芳雜環(huán)、芳胺、含酰胺基的物質(zhì)等。這類物質(zhì)的離子有許多，如肌酸、四丁基溴化銨、四丁基氫氧化銨、5，5-二甲基海因、尿素、殼聚糖、甲殼素等。
有-COOM基團的化合物、混合物和聚合物(M為金屬:如鈉，鉀，鎂等)，該類物質(zhì)的例子有很多，如草酸鈉，苯甲酸鈉、硬脂酸鎂，羧甲基纖維素鈉等； 含有-OM基團的化合物、混合物和聚合物(M為金屬):如乙醇鈉，叔丁醇鉀、苯酚鈉； 無機鹽類:如磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉。
這些催化劑可以單獨使用，也可多種催化劑混合使用。
我們還發(fā)現(xiàn)在這一步反應中，加入固體干燥劑，如無水硫酸鎂，無水硫酸鈉，無水氯化鈣，氧化鈣、堿石灰、氧化鈣、氫化鈣、氧化鋁、氧化鋇、分子篩、硅膠或它們的混合物。不僅可以省去文獻(WO 2007/033348)中要采用的氮氣保護，而且可以降低產(chǎn)物羅庫溴銨的含水量，提高產(chǎn)品的質(zhì)量。
本發(fā)明所述的技術，簡化了溴銨類肌肉松弛劑合成的操作步驟，降低成本，提高產(chǎn)品收率和產(chǎn)品的質(zhì)量，為肌肉松弛劑的工業(yè)化生產(chǎn)打下了基礎。

具體實施例方式 實施例12α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4)的合成 1.1.5α-雄甾-2-烯-17-酮(interemediate 2)的制備 在反應瓶中加入表雄酮100g，吡啶30ml，二氯甲烷600ml，對甲苯磺酰氯120g，加熱回流3h；回流結(jié)束加入溫水200ml攪拌，使過量的對甲苯磺酰氯水解完全、水洗，采用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得白色困體2-對苯甲磺?；?表雄酮(intermediate 1)144g收率92％； 將上述的黃白色固體60g和DMSO80ml混合加熱至120℃，攪拌反應3h。停止加熱，室溫靜置析晶過夜、過濾、濾餅水洗、干燥，得5α-雄甾-2-烯-17酮的肉色固體31g，熔點為102-105℃，反應收率87％。
1.2.17-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯(intermediate 3)的合成 將5α-雄甾-2-烯-17-酮50g加入反應瓶中，再向瓶中加入100g乙酸異丙烯酯，0.1ml濃硫酸，在攪拌下加熱使反應物溫度為80-90℃，用薄層層析(展開劑為甲苯-乙酸乙酯10:1)監(jiān)測反應進行程度，3-4小時后，原料5α-雄甾-2-烯-17-酮有50％轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。然后通入乙烯酮，繼續(xù)反應2-3小時，待原料基本消耗完畢后加0.2ml三乙胺，蒸餾除去溶劑。然后加乙醇，放置析出結(jié)晶，過濾得17-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯結(jié)晶48g。
1.3.2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4)的合成 將20g17-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯加入三口圓底燒瓶中，同時加入200ml二氯甲烷，攪拌溶解，然后在不斷攪拌下滴加過氧乙酸(質(zhì)量分數(shù)12-16％)，薄層層析(TLC)監(jiān)測反應進行情況，至反應物全部消耗完畢，繼續(xù)反應1-2小時后，用乙醚結(jié)晶得2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷14g。
實施例2 羅庫溴銨的制備 2.1.2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯的制備 將按上述實施例1方法所制備的2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17β-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4)10g溶于100ml甲醇中，加4N氫氧化鈉10ml，加熱回流30分鐘，溶液冷卻至40℃，加入四氫比咯15ml后加熱回流15分鐘，冷卻、過濾，水洗至中性，得白色固體。將該固體加入不銹鋼壓力反應釜中，向反應釜中加入50ml嗎啉和5ml水，140℃反應36小時；冷卻后減壓蒸除溶劑，殘渣用丙酮結(jié)晶得白色結(jié)晶4.5g。該化合物經(jīng)鑒定為中間體6A。
將上述的中間體6A4.5g加入50ml的反應瓶中，同時加18mlDMSO、氯化芐2ml和0.5g氫化鈉，室溫攪拌6小時。將反應混合物倒入180ml水中，過濾、水洗得白色固體5.5g。將此固體用15mlTHF和15ml甲醇溶解，分4次加入0.7g硼氫化鈉，每次間隔20分鐘左右。加完硼氫化鈉后，室溫繼續(xù)攪拌4小時，將反應混合物加入150ml冷水中，用6N的鹽酸調(diào)至中性，過濾得粗品，用乙腈結(jié)晶得4.7g白色結(jié)晶。
將上述4.7g白色結(jié)晶用25ml二氯甲烷溶解，加乙酰氯1ml，三乙胺0.5ml，回流3小時，減壓蒸除溶劑，用40ml乙醇溶解，加0.3g10％的Pb/C，通入氫氣，TLC監(jiān)測反應，當原料消耗完畢后，減壓蒸除溶劑，先用丙酮結(jié)晶一次，再乙氰重結(jié)晶一次得蒼白色棒狀結(jié)晶2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯2.8g。
也可以用下面的方法制備2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯: 首先制備2α，3α-環(huán)氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-17β-醇(intermediate 5)，然后制備2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α，17β-二醇的制備，最后按文獻US 4894369或2005/0159398提供的方法使17位羥基酯化得到2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯。具體步驟如下: 將按實施例1所述的方法制備的2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17β-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4)10g溶于甲醇100ml，加濃度為4mol/L的氫氧化鈉10ml，加熱回流30分鐘，溶液冷卻至40℃，加入四氫比咯15ml后加熱回流15分鐘，冰浴冷卻至10℃，在攪拌下于2小時內(nèi)分批加1.2g硼氫化鈉，加完后在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。然后加100ml的水，用6N的鹽酸調(diào)至中性，過濾得粗品，用丙酮結(jié)晶得2α，3α-環(huán)氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-17β-醇6g，熔點160-163℃。
在內(nèi)襯有四氟乙烯的彈筒中，加入上述制備的2α，3α-環(huán)氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-17β-醇3g，嗎啉40ml，水4ml，將反應器于140℃烘箱中放置36小時。冷卻反應器至室溫，開啟反應器，將其中反應物取出，減壓蒸除溶劑，用甲醇結(jié)晶，得2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α，17β-二醇2.5g。然后按文獻US4894369或2005/0159398提供的方法使17位羥基酯化得到2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯。
2.2.羅庫溴銨的制備 將按2.1方法得到的2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯1.8g加入單口反應瓶中，加入粉碎至80-150目的甲殼素0.2g，無水硫酸鎂0.1g，二氯甲烷18ml，室溫攪拌12-20小時，用薄層層析(TLC)監(jiān)測反應進程，待原料消耗完畢，將反應混合物過濾，然后回收二氯甲烷得油狀物。用少量二氯甲烷溶解該油狀物，在不斷攪拌下將所得溶液加入40ml乙醚。濾出固體，在40℃真空干燥60小時得羅庫溴銨1.88g。
羅庫溴銨也可按下列方法制備: 除用相同質(zhì)量的殼聚糖代替2.2中的甲殼素，其他相同，得羅庫溴銨1.83g 除用相同質(zhì)量的肌酸代替2.2中的甲殼素，其他相同，得羅庫溴銨1.83g 用相同質(zhì)量的尿素代替2.2中的甲殼素，其他操作相同，得羅庫溴銨1.85g。
實施例3 維庫溴銨的制備 2β，16β-二哌啶基-5α-雄甾-3α-醇-17-酮(intermediate 8)的制備 在內(nèi)襯聚四氟乙烯的壓力反應容器中，加入2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17β-乙酰氧基-5-雄甾烷7g，哌啶70ml，水7ml，將反應器于150℃烘箱中放置40小時。冷卻反應器至室溫，開啟反應器，將其中反應物取出，減壓蒸除溶劑，殘渣用2N的HCl溶解過濾，濾液用10％NaOH調(diào)至pH8-10，濾出固體水洗，干燥后用丙酮結(jié)晶得白色結(jié)晶6g。
由2β，16β-二哌啶基-5α-雄甾-3α-醇-17-酮(intermediate 8)制備維庫溴銨的具體方法可參照文獻(朱寶泉.新編藥物合成手冊.北京:化學工業(yè)出版社2002.12)。
實施例4 泮庫溴銨的制備 2β，16β-二哌啶基-5α-雄甾-3α-醇-17-酮(intermediate 8)的制備 在內(nèi)襯聚四氟乙烯的壓力反應容器中，加入2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17β-乙酰氧基-5-雄甾烷7g，哌啶70ml，水7ml，將反應器于145℃烘箱中放置36小時。冷卻反應器至室溫，開啟反應器，將其中反應物取出，減壓蒸除溶劑，殘渣用2N的HCl溶解過濾，濾液用10％NaOH調(diào)至pH8-10，濾出固體水洗，干燥后用丙酮結(jié)晶得白色結(jié)晶6g。
由2β，16β-二哌啶基-5α-雄甾-3α-醇-17-酮(intermediate 8)制備泮庫溴銨的具體方法可參照文獻(J.Med.Chem.16(10):116-1124，1973)。
實施例5 哌庫溴銨的制備 2β，16β-雙-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾-3α-醇-17-酮(intermediate 11)的制備 在內(nèi)襯聚四氟乙烯的壓力反應容器中，加入2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17β-乙酰氧基-5-雄甾烷14g，N-甲基哌嗪70ml，水21ml，將反應器于145℃烘箱中放置36小時。冷卻反應器至室溫，開啟反應器，將其中反應物取出，減壓蒸除溶劑，殘渣用2N的HCl溶解過濾，濾液用10％NaOH調(diào)至pH8-10，濾出固體水洗，干燥后用丙酮結(jié)晶得白色結(jié)晶6g。
由2β，16β-雙-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾-3α-醇-17-酮到哌庫溴銨的具體操作可參照文獻(周學良主編.精細化工產(chǎn)品手冊——藥物，化學工業(yè)出版社，2003.1，第一版，北京)。
權(quán)利要求
1.一種溴銨類肌肉松弛劑的合成方法，其特征在于:在將5α-雄甾-2-烯-17-酮轉(zhuǎn)化為17-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯的過程中，使用乙烯酮作為?；瘎?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴銨類肌肉松弛劑的合成方法，其特征在于:在2α，3α-環(huán)氧化合物與胺類化合物進行開環(huán)縮合反應時，反應在壓力反應器內(nèi)進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的溴銨類肌肉松弛劑的合成方法，其特征在于:所述的2α，3α-環(huán)氧化合物為2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷或2α，3α-環(huán)氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-17β-醇或2α，3α-環(huán)氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-17-酮或2α，3α-環(huán)氧-5α-雄甾烷-17β-羥基-16-酮或2α，3α-環(huán)氧-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾-17-酮或2α，3α-環(huán)氧-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾-17β-醇或2α，3α-環(huán)氧-16β-(4-甲基-1-哌嗪)-5α-雄甾-17-酮或2α，3α-環(huán)氧-16β-(4-甲基-1-哌嗪)-5α-雄甾-17β-醇；其結(jié)構(gòu)式如下:
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的溴銨類肌肉松弛劑的合成方法，其特征在于:所述的胺類化合物為嗎啉或哌啶或N-甲基哌嗪。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的溴銨類肌肉松弛劑的合成方法，其特征在于:所述反應器與反應混合物接觸的部分采用金屬或搪瓷或耐高溫塑料或耐高溫樹脂材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溴銨類肌肉松弛劑的合成方法，其特征在于:合成化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯
的路線為:將中間體5A和嗎啉開環(huán)縮合生成中間體6A，然后用羥基保護基將3位的羥基保護后得中間體6B，再將中間體6B的17位羰基還原為羥基得到中間體6C，將中間體6C?；玫街虚g體6D，再將中間體6D脫保護基得到中間體7，具體反應式為:
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的溴銨類肌肉松弛劑的合成方法，其特征在于:在將2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯轉(zhuǎn)化為羅庫溴銨的反應過程中，添加不溶于反應溶劑的固體催化劑和干燥劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的溴銨類肌肉松弛劑的合成方法，其特征在于:所述固體催化劑包括:(I)有氮原子的化合物、聚合物或混合物或
(II)有-COOM基團的化合物、混合物和聚合物(M為金屬)或
(III)含有-OM基團的化合物、混合物和聚合物(M為金屬)或
(I)、(II)和(III)的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的溴銨類肌肉松弛劑的合成方法，其特征在于:固體催化劑包括:肌酸或5，5-二甲基海因或尿素或殼聚糖或甲殼素或其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的溴銨類肌肉松弛劑的合成方法，其特征在于:所說的干燥劑為:無水硫酸鎂或無水硫酸鈉或無水氯化鈣或無水硫酸鈣或堿石灰或氧化鈣或氫化鈣或氧化鋁或氧化鋇或分子篩或硅膠或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了溴銨類肌肉松弛劑，主要包括羅庫溴銨、維庫溴銨、泮庫溴銨、哌庫溴銨的合成方法，主要特點是在由5α-雄甾-2-烯-17-酮轉(zhuǎn)變?yōu)?7-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯的過程中采用乙烯酮作為?；瘎辉趯崿F(xiàn)2α，3α-環(huán)氧化合物開環(huán)縮合的步驟時，采用壓力釜作為反應器；在羅庫溴銨最后一步操作中添加固體催化劑和干燥劑，使反應收率、產(chǎn)品質(zhì)量大大提高。采用本發(fā)明所提供的技術，能夠縮短了溴銨類肌肉松弛劑的合成時間，簡化了操作的步驟，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號C07J43/00GK101381390SQ20071011373
公開日2009年3月11日 申請日期2007年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月5日
發(fā)明者王加旺 申請人:王加旺