專(zhuān)利名稱(chēng)：呋喃妥因合成精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體為呋喃妥因合成精制方法。
背景技術(shù)：
呋喃妥因又名呋喃坦啶，英文通用名為Nitrofurantoin,化學(xué)名 1- [[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2,4-imidazolidinedi one,是美國(guó)Norwich Eaton制藥公司研發(fā)，1 95 3年在美國(guó)上市。呋 喃妥因?yàn)楹铣煽咕帲咕^譜廣，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌均 有抗菌作用，如金葡菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌及化膿性鏈球菌等。 臨床上用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)感染，如腎盂腎炎、尿路感染、膀 '胱炎及前列腺炎等。
該藥通常采用的生產(chǎn)路線(xiàn)是，以水合肼、尿素、丙酮制得丙酮縮 氨基脲，再由丙酮縮氨基脲與曱醇鈉、鹽酸、氯乙酸曱酯合成氨基乙 內(nèi)酰脲，最后由氨基乙內(nèi)酰脲與5-硝基糠醛二乙酯制得呋喃妥因?，F(xiàn) 有技術(shù)生產(chǎn)的呋喃妥因中吹喃西林和5-硝基糠醛二乙酯的殘留含量 較高， 一般產(chǎn)品中呋喃西林含量為0. 04%~ 0. 08%, 5-硝基糠醛二乙酯 含量達(dá)1. 0°/ ~ 2. 0%,不符合部分客戶(hù)的要求。

發(fā)明內(nèi)容
為了降低呋喃妥因產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量，獲得高純度的呋喃妥因產(chǎn) 品，本發(fā)明提供一種新的呋喃妥因合成精制方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是將鹽酸(30y。)50Kg和自來(lái)水400Kg先加入 反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65。C 7(TC，加入稱(chēng)量好的5-硝基糠醛二乙酯 70Kg,繼續(xù)升溫，維持75 - 80。C水解，適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯 是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱至60°C~65 °C的氨基乙內(nèi)酰脲4 0 0Kg ~ 4 5 0Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到90 ~ 92°C ， 保溫50 ~ 60分鐘，保溫畢溫度不低于88°C ,開(kāi)夾套冷卻水降溫到60 °C,回料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水洗 到PH為6. 5 ~ 7. 5，甩干出料，得到呋喃妥因60Kg ~ 65Kg (干品)，把所得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例投入反應(yīng)罐，升溫至 85。C 9(TC,在攪拌下，保溫10分鐘，然后降溫至-2。C以下，甩料， 得到呋喃妥因。
本發(fā)明的有益效果是，降低了呋喃妥因中呋喃西林的含量，能夠 低于0.0P/。，能夠符合美國(guó)藥典29版要求。降低了呋喃妥因中5-硝 基糠醛二乙酯的含量，能夠低于1.0°/。，符合特殊用戶(hù)的要求。由此可
見(jiàn)，本發(fā)明的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步是顯而易見(jiàn)的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
將鹽酸(30%) 50Kg和自來(lái)水400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65°C, 加入稱(chēng)量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持75。C水解， 適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完 全后，將預(yù)熱61。C的氨基乙內(nèi)酰脲410Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到 90. 5。C，保溫50分鐘，保溫畢溫度不低于88°C ,開(kāi)夾套冷卻水降溫到 60°C,回料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水 洗到PH為6. 5—7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因62Kg (干品)，把所 得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例加DMF124Kg投入反應(yīng)罐， 升溫至8 5°C,在攪拌下，保溫IO分鐘，然后降溫至-2。C以下，甩料， 得到呋喃妥因。得到的呋喃妥因中呋喃西林的含量為0.008%, 5-硝基 糠醛二乙酯的含量小于1. 0%。
實(shí)施例2
將鹽酸(30%) 5 0Kg和自來(lái)水4 00Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至70°C , 加入稱(chēng)量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持8(TC水解， 適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完 全后，將預(yù)熱62。C的氨基乙內(nèi)酰脲420Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到 92。C，保溫55分鐘，保溫畢溫度不低于88°C,開(kāi)夾套冷卻水降溫到 60°C，回料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水 洗到PH為6. 5 — 7. 5,甩干出料，得到呋喊妥因62. 5Kg (千品)，把 所得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例加DMF125Kg投入反應(yīng) 罐，升溫至90。C，在攪拌下，保溫10分鐘，然后降溫至-2。C以下， 甩料，得到呋喃妥因。得到的呋喃妥因中呋喃西林的含量為0. 007%,5-硝基糠醛二乙酯的含量小于1.0%。
實(shí)施例3
將鹽酸(3 0%) 50Kg和自來(lái)水4 00Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至68°C ， 加入稱(chēng)量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持78。C水解， 適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完 全后，將預(yù)熱65。C的氨基乙內(nèi)酰脲45 0Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到 91。C，保溫60分鐘，保溫畢溫度不低于88°C，開(kāi)夾套冷卻水降溫到 60°C,回料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水 洗到PH為6. 5—7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因64Kg (干品)，把所 得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例才更加DMF128Kg投入反應(yīng) 罐，升溫至90度，在攪拌下，保溫10分鐘，然后降溫至-2度以下， 甩料，得到呋喃妥因。得到的呋喃妥因中呋喃西林的含量為0. 008%, 5-硝基糠醛二乙酯的含量小于1.0%。
權(quán)利要求
1. 一種呋喃妥因合成精制方法，其特征在于，將濃度為30％鹽酸50Kg和自來(lái)水400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65℃～70℃，加入稱(chēng)量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，繼續(xù)升溫，維持75～80℃水解，適時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱至60℃～65℃的氨基乙內(nèi)酰脲400Kg～450Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到90～92℃，保溫50～60分鐘，保溫畢溫度不低于88℃，開(kāi)夾套冷卻水降溫到60℃，回料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水洗到PH為6.5～7.5，甩干出料，得到呋喃妥因60Kg～65Kg，把所得呋喃妥因和DMF按重量比1:2的比例投入反應(yīng)罐，升溫至85℃～90℃，在攪拌下，保溫10分鐘，然后降溫至-2℃以下，甩料，得到呋喃妥因。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因合成精制方法，其特征在于，將濃度為30% 鹽酸50Kg和自來(lái)水4Q0Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65。C,加入稱(chēng)量 好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持75。C水解，適時(shí);險(xiǎn)查 5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將 預(yù)熱61°C的氨基乙內(nèi)酰脲410Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到9 0. 5°C ，保 溫50分鐘，保溫畢溫度不低于88°C ，開(kāi)夾套冷卻水降溫到60°C ,回 料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水洗到PH 為6. 5—7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因62Kg,把所得呋喃妥因和DMF 按重量比1: 2的比例加DMF124Kg投入反應(yīng)罐，升溫至85。C,在攪拌 下，保溫10分鐘，然后降溫至-2。C以下，甩料，得到呋喃妥因。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因合成精制方法，其特征在于，將濃度 為30°/。鹽酸50Kg和自來(lái)水400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至70。C，加 入稱(chēng)量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持80。C水解，適 時(shí)檢查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全 后，將預(yù)熱62。C的氨基乙內(nèi)酰脲420Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到，92 。C,保溫55分鐘，保溫畢溫度不低于88°C,開(kāi)夾套冷卻水降溫到60 。C，回料5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水洗 到PH為6.5 — 7.5,甩干出料，得到呋喃妥因62. 5Kg，把所得呋喃妥因和DMF按重量比1: 2的比例加DMF125Kg投入反應(yīng)罐，升溫至90 。C，在攪拌下，保溫10分鐘，然后降溫至-2。C以下，甩料，得到呋 喃妥因。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃妥因合成精制方法，其特征在于，將濃度為30% 鹽酸50Kg和自來(lái)水400Kg先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至68。C,加入稱(chēng)量 好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,繼續(xù)升溫，維持78。C水解，適時(shí)4企查 5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將 預(yù)熱65。C的氨基乙內(nèi)酰脲450Kg壓入縮合罐，繼續(xù)升溫到9rC，保溫 60分鐘，保溫畢溫度不低于88°C ，開(kāi)夾套冷卻水降溫到6(TC ,回料 5-6次棄取異色點(diǎn)，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水洗到PH為 6.5 — 7.5，甩干出料，得到呋喃妥因64Kg,把所得呋喃妥因和DMF 按重量比1: 2的比例投加DMF128Kg投入反應(yīng)罐，升溫至90度，在 攪拌下，保溫IO分鐘，然后降溫至-2度以下，甩料，得到呋喃妥因。
全文摘要
本發(fā)明為化學(xué)合成領(lǐng)域的呋喃妥因合成精制方法。技術(shù)方案是將鹽酸和自來(lái)水先加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫至65℃～70℃，加入5-硝基糠醛二乙酯，維持75～80℃水解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，將預(yù)熱至60℃～65℃的氨基乙內(nèi)酰脲壓入縮合罐，升溫到90～92℃，保溫50～60分鐘，打開(kāi)罐底閥放料至過(guò)濾槽，用自來(lái)水洗到pH為6.5～7.5，甩干出料，把所得呋喃妥因和DMF(重量比)按1∶2的比例投入反應(yīng)罐，升溫至85℃～90℃，得到呋喃妥因。降低了呋喃妥因中呋喃西林的含量，能夠低于0.01％，降低了呋喃妥因中5-硝基糠醛二乙酯的含量，能夠低于1.0％，符合特殊用戶(hù)的要求。
文檔編號(hào)C07D405/00GK101450941SQ20071011476
公開(kāi)日2009年6月10日 申請(qǐng)日期2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者峰 張, 李秀兵 申請(qǐng)人:山東方興科技開(kāi)發(fā)有限公司