專利名稱：反式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及反式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸衍生物的制備方法，該衍生物用作藥物比如NPYY5受體拮抗劑等的中間體。

背景技術(shù)：
反式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸衍生物用作藥物等的中間體。例如，在下述專利文獻(xiàn)1中公開了作為NPYY5受體拮抗劑中間體的反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸等。但是，由該文獻(xiàn)中所述方法分離得到該反式異構(gòu)體的產(chǎn)率僅為40％，因?yàn)槠漤樖疆悩?gòu)體即使在反應(yīng)了數(shù)小時(shí)后也難于異構(gòu)化為反式異構(gòu)體。因此，該方法必然不能成為大量生產(chǎn)該反式異構(gòu)體的方法。
為了有效地大量生產(chǎn)4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸的氨基衍生物和/或羧基衍生物的各種反式異構(gòu)體，一直期望開發(fā)制備反式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸的便利方法。
專利文獻(xiàn)WO 01/37826

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備反式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸衍生物的有效方法。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式 作為異構(gòu)化順式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸為反式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸的多項(xiàng)研究的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過使用一種特定溶劑或結(jié)晶溶劑或在氨基上引入一種特定的取代基團(tuán)，異構(gòu)化率和分離產(chǎn)率顯著地增加了，從而完成了下述發(fā)明。
(1)一種制備式(I)化合物的方法
其中R1和R2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基， 它包括在非質(zhì)子溶劑中讓堿與式(II)化合物反應(yīng)
其中各符號(hào)具有如上所定義的含義。
(2)如上述(1)中所述的方法，包括在非質(zhì)子溶劑中重結(jié)晶化合物(I)。
(3)如上述(1)或(2)中所述的方法，其中所述的非質(zhì)子溶劑是非極性非質(zhì)子溶劑。
(4)如上述(3)中所述的方法，其中所述的非質(zhì)子溶劑是甲苯。
(5)如上述(1)-(4)中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的堿選自堿金屬低級(jí)醇鹽，堿金屬鹵化物和堿金屬氨化物。
(6)如上述(5)中所述的方法，其中所述的堿是低級(jí)醇的堿金屬鹽。
(7)如上述(1)-(6)中任意一項(xiàng)所述的方法，其中式(II)的化合物
其中R1和R2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基， 是通過使式(IV)的化合物
其中R2為低級(jí)烷基， 與式(V)化合物反應(yīng)，
其中R1為低級(jí)烷基， 得到式(III)化合物
其中各符號(hào)具有如上所定義的含義， 然后氧化化合物(III)而制得的。
(8)一種制備式(I’)化合物的方法
其中R1具有如上所定義的含義， 其包括水解通過如上述(1)-(7)中任意一項(xiàng)所述的方法獲得的化合物(I)。
(9)如上述(8)中所述的方法，其中水解還沒有從反應(yīng)溶液中分離出來的化合物(I)。
(10)如上述(1)-(9)中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R1是叔丁基，且R2是甲基。
(11)一種制備式(VIII)化合物的方法
其中R2是低級(jí)烷基，且R3是任選取代的苯基， 其包括使式(IV)的化合物
其中R2具有如上所定義的含義， 與式(VI)的化合物反應(yīng)， R3-CHO (VI) 其中R3具有如上所定義的含義， 得到式(VII)化合物
其中各符號(hào)具有如上所定義的含義， 然后在有機(jī)溶劑中將化合物(VII)與堿反應(yīng)。
(12)如上述(11)中所述的方法，其中R3是硝基苯基。
(13)一種制備式(IX)化合物的方法
其中R2具有如上所定義的含義， 其包括水解通過如上述(11)或(12)中所述的方法獲得的化合物(VIII)。
(14)一種制備式(I)化合物的方法
其中R1和R2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基， 其包括使式(IX)化合物
其中R2具有如上所定義的含義， 與式(V)化合物反應(yīng)
其中R1具有如上所定義的含義， 得到式(X)化合物
其中各符號(hào)具有如上所定義的含義， 然后氧化化合物(X)。
(15)如上述(14)中所述的方法，其中化合物(IX)是通過如上述(11)中所述方法獲得的。
(16)一種制備式(I’)化合物的方法
其中R1是低級(jí)烷基， 其包括水解通過如上述(14)或(15)中所述的方法獲得的化合物(I)。
(17)式(VII)化合物
其中R2是低級(jí)烷基，且R3是任選取代的苯基。
(18)式(VIII)化合物
其中R2是低級(jí)烷基，且R3是任選取代的苯基。
(19)式(IX)化合物
其中R2是低級(jí)烷基。
(20)式(X)化合物
其中R1和R2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基。
(21)一種制備式(XII)化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法，
其中R1是低級(jí)烷基，R4是氫或低級(jí)烷基，且Z是任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)鏈烯基、任選取代的氨基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的碳環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基， 其包括使如上述(1)-(16)中任意一項(xiàng)所述的方法獲得的化合物(I’)與式(XI)化合物反應(yīng)， R4NH-Z(XI) 其中R4和Z具有如上所定義的含義。
下面將詳細(xì)地描述本發(fā)明的方法。
(方法1)化合物(II)轉(zhuǎn)化為化合物(I’)
其中各符號(hào)具有如上所定義的含義。
(步驟1) 通過在非極性的非質(zhì)子溶劑中使順式化合物(II)與堿反應(yīng)制得化合物(I)。在該方法中，順式化合物(II)被異構(gòu)化為反式異構(gòu)體。
化合物(I)的R1和R2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基。
低級(jí)烷基包括直鏈或支鏈的C1-C6烷基，其例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基和正己基。
R1優(yōu)選為C3-C5烷基，并更優(yōu)選為叔丁基。
R2優(yōu)選為C1-C4烷基或C1-C3烷基，更優(yōu)選為甲基或乙基，最優(yōu)選為甲基。
對(duì)堿沒有限制，只要它能有效地將順式異構(gòu)體異構(gòu)化為反式異構(gòu)體，并且優(yōu)選為低級(jí)醇的堿金屬鹽比如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀和叔丁醇鉀；堿金屬氫化物比如NaH；和堿金屬氨化物比如二異丙基氨基化鋰(LDA)和NaNH2。更優(yōu)選低級(jí)醇的金屬鹽并最優(yōu)選為甲醇鈉。
相對(duì)于化合物(II)的量，優(yōu)選堿量為約1-5摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為約2-3摩爾當(dāng)量。
對(duì)非質(zhì)子性溶劑沒有限制，只要它能有效地將順式異構(gòu)體異構(gòu)化為反式異構(gòu)體，并且例如為非極性溶劑和極性溶劑。優(yōu)選的溶劑是在反應(yīng)后，反式異構(gòu)體如化合物(I)在該溶劑中能比順式異構(gòu)體如化合物(II)更有效地結(jié)晶。極性非質(zhì)子性溶劑的例子是丙酮、四氫呋喃和乙酸乙酯。非極性的非質(zhì)子溶劑的例子是芳烴如苯、甲苯和二甲苯；脂肪烴如正己烷；和醚如乙醚。優(yōu)選非極性的非質(zhì)子溶劑并且更優(yōu)選芳烴，最優(yōu)選甲苯。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有限制，但一般為約50℃-150℃，并優(yōu)選為約80℃-110℃。
對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有限制，但一般為1-50小時(shí)，并優(yōu)選為約1-3小時(shí)。
該反應(yīng)的特點(diǎn)是通過將順式化合物(II)異構(gòu)化來生產(chǎn)反式化合物(I)。本發(fā)明還包括將順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體混合物中的順式異構(gòu)體異構(gòu)化為反式異構(gòu)體并且升高反式異構(gòu)體在該混合物中比率的反應(yīng)。異構(gòu)化率為90％或更高，優(yōu)選為95％或更高，并最優(yōu)選為97-100％。在本說明書中的異構(gòu)化率是指在反應(yīng)完成后，相對(duì)于順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的總摩爾量，反式異構(gòu)體的摩爾比率。并且異構(gòu)化率可通過液相色譜法等測(cè)得。
通過該反應(yīng)可高產(chǎn)率地獲得化合物(I)，因?yàn)轫樖交衔?II)能被有效地異構(gòu)化為反式異構(gòu)體并且反式異構(gòu)體能選擇性結(jié)晶。
優(yōu)選重結(jié)晶化合物(I)，并且重結(jié)晶溶劑的例子如上所述。即使上述異構(gòu)化率低于100％，也能通過該重結(jié)晶步驟以100％的產(chǎn)率獲得反式化合物(I)。
(步驟2) 化合物(I’)可通過水解由上述步驟獲得的化合物(I)而合成得到。
溶劑的例子是甲醇、乙醇、乙腈、甲苯和丙酮，并優(yōu)選甲醇。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有限制，但一般為約0℃-100℃，并優(yōu)選約0℃-30℃。
對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有限制，但一般為約1-50小時(shí)，并優(yōu)選約1-2小時(shí)。
該反應(yīng)催化劑的例子是氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰，并優(yōu)選氫氧化鈉。
使用從步驟1所得反應(yīng)溶液中分離出來的或沒有分離的化合物(I)進(jìn)行化合物(I)的水解，并優(yōu)選使用沒有分離的化合物(I)進(jìn)行水解。
當(dāng)由化合物(II)到化合物(I’)的方法在同一容器中連續(xù)進(jìn)行時(shí)，化合物(I’)的產(chǎn)率可增加，例如以90％或更高的比例由化合物(II)獲得化合物(I’)。
化合物(I’)可用作藥物的中間體，因?yàn)樗赏ㄟ^將羧基酰胺化而用作各種NPYY5受體拮抗劑的中間體。
(起始化合物(II)的合成) 對(duì)化合物(II)的制備方法沒有限制，但優(yōu)選它可以通過下述方法合成。

其中R1和R2具有如上所定義的含義。
(步驟1) 如果需要的話，在堿的存在下，通過使化合物(IV)與化合物(V)反應(yīng)獲得化合物(III)。
堿的例子是烷基胺比如三乙胺、N-甲基嗎啉、二甲基苯胺等和吡啶，并優(yōu)選三乙胺。
溶劑的例子是乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯，并優(yōu)選乙酸乙酯。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有限制，但一般為約0℃-50℃，并優(yōu)選約5℃-10℃。
對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有限制，但一般為約1-50小時(shí)，并優(yōu)選約13小時(shí)。
(步驟2) 通過氧化化合物(III)獲得化合物(II)。
氧化劑的例子是過氧化氫溶液、過乙酸(四水合鉬酸銨(含有(NH4)6Mo7O244H2O)或鎢酸鈉作為催化劑)和間氯代過氧化苯甲酸，并優(yōu)選過氧化氫溶液(含有四水合鉬酸銨作為催化劑)。
溶劑的例子是二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和乙酸乙酯，并優(yōu)選二甲基甲酰胺。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有限制，但一般為約0℃-100℃，并優(yōu)選約30℃-70℃。
對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有限制，但一般為1-50小時(shí)，并優(yōu)選約2-8小時(shí)。
化合物(IV)可以是順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的混合物。如果在該步驟中所得的化合物是順式異構(gòu)體(化合物(II))和反式異構(gòu)體的混合物，則該混合物可經(jīng)上述轉(zhuǎn)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(I)。
(方法2)化合物(IV)轉(zhuǎn)化為化合物(IX)
(或一種鹽) 其中R2是低級(jí)烷基，且R3是任選取代的苯基。
(步驟1) 如果需要的話，在堿存在下，通過使化合物(IV)與化合物(VI)反應(yīng)獲得化合物(VII)。
堿的例子是烷基胺比如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉和二甲基苯胺，并優(yōu)選三乙胺。
溶劑的例子是乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，并優(yōu)選乙腈。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有限制，但一般為約0℃-100℃，并優(yōu)選約10℃-30℃。
對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有限制，但一般為1-50小時(shí)，并優(yōu)選約2-5小時(shí)。
化合物(VI)的R3是任選取代的苯基。取代基例如為1-3個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)取代基，獨(dú)立地選自硝基、鹵素如F、Cl、Br和I、烷氧基、烷基和酰胺基。優(yōu)選為硝基。這些取代基可在苯環(huán)的任何位置取代，并優(yōu)選在對(duì)位取代。
(步驟2) 通過在有機(jī)溶劑中使化合物(VII)與堿反應(yīng)制得化合物(VIII)。通過該反應(yīng)，化合物(VII)的環(huán)己烷環(huán)的順式異構(gòu)體被異構(gòu)化為反式異構(gòu)體。
對(duì)堿沒有限制，只要它能進(jìn)行將順式異構(gòu)體異構(gòu)化為反式異構(gòu)體，并且優(yōu)選例如低級(jí)醇的堿金屬鹽比如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀和叔丁醇鉀；堿金屬氫化物比如NaH；和堿金屬氨基化物比如二異丙基氨基化鋰(LDA)和NaNH2。優(yōu)選低級(jí)醇的堿金屬鹽并更優(yōu)選為甲醇鈉。
相對(duì)于化合物(VII)的量，優(yōu)選堿量為約1-10摩爾當(dāng)量，并更優(yōu)選為約2-3摩爾當(dāng)量。
對(duì)有機(jī)溶劑沒有限制，只要它能有效地進(jìn)行異構(gòu)化將順式異構(gòu)體變?yōu)榉词疆悩?gòu)體。優(yōu)選的溶劑是使反式異構(gòu)體如化合物(VIII)在該溶劑中能比順式異構(gòu)體如化合物(VII)更有效地結(jié)晶的溶劑。這些溶劑的例子是上述的非質(zhì)子性溶劑或醇比如甲醇和乙醇，并更優(yōu)選甲醇。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有限制，但一般為約25℃-100℃，并優(yōu)選約40℃-70℃。
對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有限制，但一般為1-50小時(shí)，并優(yōu)選約3-5小時(shí)。
化合物(VII)可以是任意比例的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的混合物。該反應(yīng)能高產(chǎn)率地生成化合物(VIII)，因?yàn)榛衔?VII)的順式異構(gòu)體被有效地異構(gòu)化為反式異構(gòu)體并且反式異構(gòu)體選擇性地沉淀。異構(gòu)化率為90％或更高，優(yōu)選為95％或更高，并最優(yōu)選為98-100％。其中R3是對(duì)硝基苯基的化合物(VII)可以通過該步驟能被有效地異構(gòu)化為反式異構(gòu)體，生成化合物(VIII)。
優(yōu)選重結(jié)晶化合物(VIII)，并且重結(jié)晶溶劑的例子如上所述。即使上述異構(gòu)化率低于100％，也能通過該重結(jié)晶步驟以100％的產(chǎn)率獲得反式化合物(VIII)。
(步驟3) 通過水解化合物(VIII)獲得化合物(IX)。
溶劑的例子是乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇，并優(yōu)選乙酸乙酯。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有限制，但一般為約0℃-50℃，并優(yōu)選約10℃-30℃。
對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有限制，但一般為1-50小時(shí)，并優(yōu)選約2-5小時(shí)。
該反應(yīng)的催化劑的例子是HCl、H2SO4、乙酸、CF3COOH、甲苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸，并優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸。
關(guān)于該步驟，化合物(IX)即化合物(IV)的反式異構(gòu)體可通過將化合物(IV)酰亞胺化，并隨后異構(gòu)化而容易地獲得?；衔?IX)可用作藥物的中間體，因?yàn)樗子谟米髦虚g體通過化學(xué)修飾比如酯基的酰胺化和/或氨基的磺?；瘉砩a(chǎn)在具有反式構(gòu)型的環(huán)己烷環(huán)上(參照上述專利文獻(xiàn)1)具有多種取代基的NPYY5受體拮抗劑。因此，上述化合物(VII)和化合物(VIII)也用作中間體。
(方法3)化合物(IX)轉(zhuǎn)化為化合物(I)
其中各符號(hào)具有如上所定義的含義。
(步驟1) 如果需要的話，在堿存在下，通過使化合物(IX)與化合物(V)反應(yīng)獲得化合物(X)。該步驟可按照上述由化合物(IV)合成化合物(III)的步驟進(jìn)行。
可以使用任何堿，其例子為烷基胺如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉和二甲基苯胺。優(yōu)選三乙胺。相對(duì)于化合物(IX)，堿量優(yōu)選為2.0-3.0摩爾當(dāng)量。
相對(duì)于化合物(IX)，化合物(V)的量優(yōu)選為1.0-1.5摩爾當(dāng)量。
可以使用任何溶劑，只要其能溶解或混懸反應(yīng)底物從而得到反應(yīng)溶液或懸浮液。溶劑的例子是乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯，并優(yōu)選乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。可以使用任意量的溶劑，只要反應(yīng)可以在該溶液或懸浮液中進(jìn)行。例如，相對(duì)于底物的總體積，溶劑優(yōu)選為1-10倍體積，并更優(yōu)選相對(duì)于底物的總重量(g)，溶劑為3倍體積(cc)。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有限制，但一般為約-10℃-50℃，優(yōu)選約5℃-10℃。
對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有限制，但一般為約1小時(shí)-5天，優(yōu)選1小時(shí)-2天，更優(yōu)選約1-3小時(shí)。
由此獲得的產(chǎn)物可被分離或純化，或可以不經(jīng)分離或純化用于下一步驟。使用沒有分離或純化的產(chǎn)物是有利的，因?yàn)榭梢赃B續(xù)地進(jìn)行下一步驟。
(步驟2) 通過氧化化合物(X)得到化合物(I)。該步驟可按照上述由化合物(III)合成化合物(II)的步驟進(jìn)行。
氧化劑的例子是過氧化氫溶液、過乙酸(含有四水合鉬酸銨((NH4)6Mo7O244H2O)或鎢酸鈉或水合物作為催化劑)和間氯代過氧化苯甲酸，并優(yōu)選過氧化氫溶液(含有四水合鉬酸銨((NH4)6Mo7O244H2O)作為催化劑)。
相對(duì)于化合物(X”)，催化劑的量優(yōu)選為約0.01-0.05摩爾當(dāng)量。相對(duì)于化合物(X”)，過氧化物的量優(yōu)選為約1.0-2.0摩爾當(dāng)量。
可以使用任何溶劑，只要其能溶解或混懸反應(yīng)底物從而得到反應(yīng)溶液或懸浮液。溶劑的例子是二甲基甲酰胺、四氫呋喃和乙酸乙酯，并優(yōu)選二甲基甲酰胺。
可以使用任意量的溶劑，只要反應(yīng)可以在該溶液或懸浮液中進(jìn)行。例如，相對(duì)于底物的總體積，溶劑優(yōu)選為1-10倍體積，并更優(yōu)選相對(duì)于底物的總重量(g)，溶劑為3倍體積(cc)。
對(duì)反應(yīng)溫度沒有限制，但一般為約0℃-100℃，優(yōu)選約20℃-80℃。
對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有限制，但一般為約1小時(shí)-5天，優(yōu)選1小時(shí)-2天，更優(yōu)選約2-8小時(shí)。
由此獲得的化合物(I)可通過上述水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(I’)。
(方法4)
其中R是氫或羧基保護(hù)基，并且其它各個(gè)符號(hào)具有如上所定義的含義。
(步驟1) 在該步驟中，如果需要，化合物(IX’)被保護(hù)基R保護(hù)生成化合物(IX”)，即保護(hù)的反式環(huán)己烷羧酸化合物。如果下一步反應(yīng)不受取代基的影響，那么不必引入保護(hù)基R，并且可以讓游離的羧酸化合物進(jìn)行步驟2。
對(duì)羧基保護(hù)基沒有限制只要它是通常使用的。其例子是甲基、乙基、叔丁基、苯基、芐基和三苯甲基。如果使用甲基作為保護(hù)基，可通過使化合物(IX’)與亞硫酰氯在甲醇中反應(yīng)而得到化合物(IX”)。
相對(duì)于化合物(IX’)，化合物(V)的量為約0.6-2.0摩爾當(dāng)量。
可以使用任何溶劑，只要其能溶解或混懸反應(yīng)底物從而得到反應(yīng)溶液或懸浮液。
可以使用任意量的溶劑，只要反應(yīng)可以在該溶液或懸浮液中進(jìn)行。例如，相對(duì)于底物的總體積，溶劑優(yōu)選為1-10倍體積，并更優(yōu)選相對(duì)于底物的總重量(g)，溶劑為3倍體積(cc)。
反應(yīng)溫度優(yōu)選為0℃-60℃。
對(duì)于分離反應(yīng)后的產(chǎn)物的方法，優(yōu)選進(jìn)行結(jié)晶，并且優(yōu)選使用乙腈或甲苯作為溶劑。
反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為約1小時(shí)-5天，并更優(yōu)選約2小時(shí)-2天。
由此獲得的產(chǎn)物可被分離或純化，并且沒有經(jīng)過分離或純化的產(chǎn)物可以進(jìn)行下一步驟。使用沒有經(jīng)過分離或純化的產(chǎn)物是有利的，因?yàn)榭梢赃B續(xù)地進(jìn)行下一步驟。
(步驟2) 在該步驟中，通過使化合物(IX”)與化合物(V)和堿反應(yīng)而得到化合物(X”)。
反應(yīng)條件與上述方法3的步驟1相同。
(步驟3) 在該步驟中，通過氧化化合物(X”)而得到化合物(I”)。
反應(yīng)條件與上述方法3的步驟2相同。
由此獲得的產(chǎn)物可被分離或純化。沒有經(jīng)過分離或純化的產(chǎn)物可以進(jìn)行下一步驟。使用沒有經(jīng)過分離或純化的產(chǎn)物是有利的，因?yàn)榭梢赃B續(xù)地進(jìn)行下一步驟。
R是氫的化合物(I”)不必進(jìn)行下一步驟，并可根據(jù)下述方法5被轉(zhuǎn)化為化合物(XII)。
(步驟4) 在該步驟中，通過將其中R是羧基保護(hù)基的化合物(I”)脫保護(hù)而得到化合物(I’)。
優(yōu)選使用適宜的試劑來脫去在步驟1中引入的保護(hù)基。
例如，當(dāng)使用甲基作為保護(hù)基時(shí)，化合物(I”)可與堿如甲醇鈉和水反應(yīng)。相對(duì)于化合物(I”)，堿量優(yōu)選為約2.0-3.0摩爾當(dāng)量。
可以使用任何溶劑，只要其能溶解或混懸反應(yīng)底物從而得到反應(yīng)溶液或懸浮液。
可以使用任意量的溶劑，只要反應(yīng)可以在該溶液或懸浮液中進(jìn)行。例如，相對(duì)于底物的總體積，溶劑優(yōu)選為1-10倍體積。
反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃-40℃。
反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為約1小時(shí)-5天，并更優(yōu)選約2小時(shí)-24小時(shí)。
由此獲得的產(chǎn)物可被分離或純化。沒有經(jīng)過分離或純化的產(chǎn)物可以進(jìn)行下一步驟。使用沒有分離或純化的產(chǎn)物是有利的，因?yàn)榭梢赃B續(xù)地進(jìn)行下一步驟。
(方法5)化合物(I’)轉(zhuǎn)化為化合物(XII)
其中R1是低級(jí)烷基；R4是氫或低級(jí)烷基；Z是任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烯基、任選取代的氨基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的碳環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基。
R4的低級(jí)烷基的例子與R1所代表的相同。R4優(yōu)選為氫。
Z是“任選取代的低級(jí)烷基”中的取代基的例子是(1)鹵素；(2)氰基；(3)下述(i)-(xvi)基團(tuán)(i)羥基，(ii)低級(jí)烷氧基，(iii)巰基，(iv)低級(jí)烷硫基，(v)酰基，(vi)酰氧基，(vii)羧基，(viii)低級(jí)烷氧基羰基，(ix)亞氨基，(x)氨基甲?；?xi)硫代氨基甲?；?xii)低級(jí)烷基氨基甲?；?，(xiii)低級(jí)烷基硫代氨基甲?；?xiv)氨基，(xv)低級(jí)烷基氨基或(xvi)雜環(huán)基羰基，它們可任選被至少一個(gè)選自下述取代基β的基團(tuán)取代。
取代基α是下述基團(tuán)之一(1)鹵素；(2)氧基；(3)氰基；(4)硝基；(5)被低級(jí)烷基或羥基任選取代的亞氨基；(6)下述(i)-(xxi)基團(tuán)(i)羥基，(ii)低級(jí)烷基，(iii)低級(jí)鏈烯基，(iv)低級(jí)烷氧基，(v)羧基，(vi)低級(jí)烷氧基羰基，(vii)?；?viii)酰氧基，(ix)亞氨基，(x)巰基，(xi)低級(jí)烷硫基，(xii)氨基甲?；?，(xiii)低級(jí)烷基氨基甲?；?xiv)環(huán)烷基氨基甲?；?，(xv)硫代氨基甲?；?，(xvi)低級(jí)烷基硫代氨基甲?；?，(xvii)低級(jí)烷基亞磺酰基，(xviii)低級(jí)烷基磺酰基，(xix)氨基磺?；?，(xx)低級(jí)烷基氨基磺?；?xxi)環(huán)烷基氨基磺?；?，它們可任選地被至少一個(gè)選自取代基β的基團(tuán)取代；(7)下述(i)-(v)基團(tuán)(i)環(huán)烷基，(ii)環(huán)烯基，(iii)環(huán)烷氧基，(iv)氨基和(v)亞烷基二氧基，它們可任選被選自取代基β、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、任選被保護(hù)的羥基-低級(jí)烷基的基團(tuán)取代；和(8)下述基團(tuán)(i)苯基，(ii)萘基，(iii)苯氧基，(iv)苯基-低級(jí)烷氧基，(v)苯硫基，(vi)苯基-低級(jí)烷硫基，(vii)苯偶氮基，(viii)雜環(huán)基，(ix)雜環(huán)基氧基，(x)雜環(huán)基硫基，(xi)雜環(huán)基羰基和(xii)雜環(huán)基磺?；?，它們可任選地被選自取代基β、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基和/或氧基的基團(tuán)取代。
取代基β是下述基團(tuán)之一鹵素；任選被保護(hù)的羥基、巰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、低級(jí)烷硫基、?；?、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、氰基、環(huán)烷基、苯基、苯氧基、低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、鹵代苯基、萘基和雜環(huán)基。
“低級(jí)鏈烯基”包括C2-C10，優(yōu)選C2-C8并更優(yōu)選C3-C6的直鏈或支鏈的烯基，它在任意位置具有至少一個(gè)雙鍵。其例子有乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，異戊二烯基，丁二烯基，戊烯基，異戊烯基，戊二烯基，己烯基，異己烯基，己二烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，和癸烯基?！叭芜x取代的低級(jí)鏈烯基”中的取代基的例子是鹵素，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，氨基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷氧基羰基氨基，低級(jí)烷硫基，?；然?，低級(jí)烷氧基羰基，氨基甲?；?，氰基，環(huán)烷基，苯基，低級(jí)烷基苯基，低級(jí)烷氧基苯基，萘基和/或雜環(huán)基。
“任選取代的氨基”中的取代基例如為上述選自取代基β的基團(tuán)，任選取代的芐氧基和/或任選取代的雜環(huán)羰基，其中取代基是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和/或低級(jí)烷硫基。
“低級(jí)烷氧基”是指與上述“低級(jí)烷基”連接的氧基，并例如是甲氧基、乙氧基和異丙氧基。
“任選取代的低級(jí)烷氧基”中的取代基例如為選自上述取代基β的至少一種基團(tuán)，并優(yōu)選例如為苯基、低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、萘基或雜環(huán)基。
“碳環(huán)基”包括“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”、“雙環(huán)烷基”和“芳基”。
“環(huán)烷基”包括C3-C8并優(yōu)選C5-C6的環(huán)烷基。其例子是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“環(huán)烯基”包括在上述環(huán)烷基的任意位置具有至少一個(gè)雙鍵的基團(tuán)，并且其例子是環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基和環(huán)己二烯基。
“雙環(huán)烷基”包括C5-C8的脂環(huán)基，其中兩個(gè)環(huán)共享兩個(gè)或多個(gè)原子并且通過從C5-C8的脂環(huán)基上脫去一個(gè)氫而得到該基團(tuán)。其例子是雙環(huán)[2.1.0]戊基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[2.2.2]辛基和雙環(huán)[3.2.1]辛基。
“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)芳香碳環(huán)基并且包括苯基、萘基、蒽基和菲基?！胺蓟卑ㄅc其它非芳香碳環(huán)稠合的芳基，并且例如是二氫茚基，茚基，聯(lián)苯基，苊基(acenaphtyl)，四氫萘基和芴基。優(yōu)選為苯基。
“任選取代的碳環(huán)基”中的取代基例如為選自上述取代基α和取代基β的至少一種基團(tuán)?！疤辑h(huán)基”可以在其任意位置被上述取代基α和取代基β取代。
“雜環(huán)基”包括含有至少一個(gè)任意地選自O(shè)、S和N的雜原子的雜環(huán)基，并例如為5至6元雜芳基比如吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三唑基，三嗪基，四唑基，異唑基，唑基，二唑基，異噻唑基，噻唑基，噻二唑基，呋喃基和噻吩基；稠合的雙環(huán)雜環(huán)基比如吲哚基，異吲哚基，吲唑基，中氮茚基，吲哚啉基，異吲哚啉基，喹啉基，異喹啉基，肉啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，萘啶基，喹喔啉基，嘌呤基，蝶啶基，苯并吡喃基，苯并咪唑基，苯并異唑基，苯并唑基，苯并二唑基，苯并異噻唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，三唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吡嗪并噠嗪基，喹唑啉基，二氫吡啶基，四氫喹啉基和四氫苯并噻吩基；稠合的三環(huán)雜環(huán)基比如為咔唑基，吖啶基，氧雜蒽基，吩噻嗪基，phenoxatiinyl，吩嗪基和二苯并呋喃基；非芳香雜環(huán)基比如為二烷基，硫雜環(huán)丙基，環(huán)氧乙烷基，氧硫雜環(huán)戊烷基，氮雜環(huán)丁烷基，四氫硫代吡喃基(thianyl)，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，嗎啉代，硫代嗎啉基，硫代嗎啉代，二氫吡啶基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫噻唑基和四氫異噻唑基。
與非雜環(huán)稠合的雜環(huán)基比如苯并噻唑基可以在任何環(huán)上具有成鍵基。
“任選取代的雜環(huán)基”中的取代基的例子與上述“任選取代的碳環(huán)基”的取代基的相同。
通過使化合物(I’)與化合物(XI)反應(yīng)可獲得化合物(XII)、其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。該反應(yīng)可按照在上述專利文獻(xiàn)1等中所述的酰胺化反應(yīng)進(jìn)行。
通常，化合物(I’)與活化的化合物(XI)例如相應(yīng)的酰氯(如與亞硫酰氯、草酰氯或磷酰氯反應(yīng))、相應(yīng)的酸酐、相應(yīng)的活化酯等在約0℃-100℃反應(yīng)大約3分鐘至10小時(shí)。四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、環(huán)己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、乙腈、水或它們的混合物可用作溶劑，并優(yōu)選甲苯或四氫呋喃。如果需要，堿(三乙胺或吡啶等)、亞硫酰氯、酰氯(如亞硫酰氯、草酰氯或磷酰氯)、酸酐或活化的酯可用作活化劑。
作為替代方法，在縮合劑存在下，化合物(I’)與化合物(XI)在適宜的溶劑中(比如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、環(huán)己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、乙腈、水或它們的混合物)在約0℃-100℃反應(yīng)大約3分鐘至10小時(shí)得到目標(biāo)化合物。對(duì)于縮合劑而言，可使用1，1-羰基二咪唑、二環(huán)己基碳化二亞胺或水溶性的碳化二亞胺(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺)等。
化合物(XII)例如可用作NPYY5受體拮抗劑。
化合物(XII)的藥學(xué)上可接受的鹽的例子是礦物酸比如鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸的鹽；有機(jī)酸比如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸和檸檬酸的鹽；有機(jī)堿比如銨、三甲銨和三乙銨的鹽；堿金屬比如鈉、鉀等的鹽和堿土金屬比如鈣、鎂等的鹽。化合物(XII)的溶劑化物的例子是水合物、醇化物等?；衔?XII)的前藥是指通過化學(xué)降解或代謝能轉(zhuǎn)化為化合物(XII)的衍生物。例如，選擇或生產(chǎn)適宜的前藥的方法描述于“前藥設(shè)計(jì)”，Elsevier，Amsterdam 1985中。
本發(fā)明提供了上述方法的每一步驟，所有的方法均包括任選的步驟的組合，和這些方法的中間體。
實(shí)施例 通過下述實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
實(shí)施例中縮寫的含義如下 Me甲基 Et乙基 Ac乙酰基 DMF二甲基甲酰胺 THF四氫呋喃 p-TsOH對(duì)甲苯磺酸 WSCD水溶性的碳化二亞胺 BtOHN-羥基苯并三唑
參考實(shí)施例1 2-甲基丙烷-2-亞磺酰氯(3) (1)2-甲基丙烷-2-亞磺酸(2) 在2-20℃冷卻的情況下，將亞硫酸氣體(162g，1.23eq)加入到叔丁基氯化鎂(1)在四氫呋喃(2mol/L，1kg，2.06mol)中的溶液中。將按照同樣方式得到的兩批樣品混合，倒入冰、濃鹽酸和甲苯的混合物中并萃取。甲苯層用飽和鹽水洗滌并且每一水層用甲苯萃取。甲苯層經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到(2)的固體殘留物(396g，78.7％)。
(2)2-甲基丙烷-2-亞磺酰氯(3) 在冰冷卻下，將亞硫酰氯(460mL)滴加到(2)(700g，5.729mol)在無水四氫呋喃(3L)中的溶液中，并且在同樣溫度下攪拌該混合物30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到(3)的固體殘留物(900g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，3H) (3)叔丁烷硫代亞磺酸叔丁基酯(5) 在30-37℃下，用38分鐘將30％過氧化氫溶液(128mL)滴加到叔丁基二硫化物(4)(178.36g，1mol)在乙酸(357ml)中的溶液中。在同樣的溫度下攪拌該混合物3小時(shí)后，在6-13℃下，用19分鐘加入7.5％亞硫酸鈉的水溶液(900mL)。將乙酸乙酯(1.3L)加入該反應(yīng)混合物，并且萃取該混合物兩次。將分離的有機(jī)相用堿水溶液中和并且用水洗滌。減壓濃縮該溶液得到(5)(190.4g，98％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.56(s，3H) (4)2-甲基丙烷-2-亞磺酰氯(3) a)在11-20℃下，將氯氣(65g，1.1eq)加入叔丁烷硫代亞磺酸叔丁基酯(5) (190.4g，0.84mol)中。在室溫下攪拌該混合物30-120分鐘，并且減壓蒸餾得到(3)(bp.13mmHg 7-13，34-35℃，105.7g，90％) 1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，3H) b)在11-20℃下，將氯氣(77g，1.1eq)加入叔丁烷硫代亞磺酸叔丁基酯(5) (162.5g，0.98mol)在二氯甲烷(665mL)中的溶液中。減壓濃縮二氯甲烷，并且減壓蒸餾所得殘留物，得到(3)(bp.18mmHg 7-13，50-56℃，130.0g，94.3％) 參考實(shí)施例2 合成順式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽(7) 將亞硫酸氯(301mL，0.6eq)滴加到順式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸(6)(984g，6.87mol)的甲醇(4.82L)混懸液中，并在室溫下攪拌6小時(shí)，然后讓該混合物靜置3天。減壓濃縮該反應(yīng)混合物并向其中加入異丙醚。通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，得到順式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽(1086g，81.6％)。減壓濃縮母液并向殘留物中加入甲醇(50mL)和異丙醚(1.0mL)。通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，得到(7)的第二次結(jié)晶(94g，7.0％)。
mp. 172-174℃。
C8H16NO2Cl的分析計(jì)算值C，49.61；H，8.33；N，7.23；Cl，18.31，測(cè)定值C，49.17；H，8.27；N，7.33；Cl，18.19，H2O＞0.1％ 1H NMR(CD3OD)δ1.40-1.50(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，2.03-2.20(m，2H)，2.70-2.75(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.70(s，3H) 實(shí)施例1 合成反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(12)(通過化合物(15)) (1)順式-4-(2-甲基丙烷-2-亞磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(14) 在6-9℃下，將三乙胺(272mL)滴加到順式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽(7)(151g，0.78mol)和2-甲基丙烷-2-亞磺酰氯(3)(120.8g，1.1eq)在乙酸乙酯(755mL)的混懸液中。在相同的溫度下攪拌該混合物1小時(shí)，并倒入稀釋的鹽酸中。用乙酸乙酯(750mL×2)萃取該混合物并且每個(gè)有機(jī)層均依次用水、5％碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。減壓濃縮所得溶液，得到油狀的(14)(222.7g，109％)。
(2)順式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(15) 在向(14)(222.7g)的DMF(1.0L)溶液中加入四水合鉬酸銨(28.9g，0.03eq)的水溶液(100mL)后，在30-43℃下，用30分鐘向該混合物中滴加入30％過氧化氫溶液(177g，2eq)。在相同的溫度下攪拌該混合物2小時(shí)，并倒入水(10L)中。冷卻攪拌該混合物并通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶。在結(jié)晶溶解于乙酸乙酯(1.8L)后，用硫酸鎂等干燥該溶液并減壓濃縮。向所得產(chǎn)物中加入異丙醚，并通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，并且干燥得到(15)(171.2g，產(chǎn)率為(7)的79％)。
mp.162-4℃。
C12H23NO4S的分析計(jì)算值C，51.96；H，8.36；N，5.05；S，11.56，測(cè)定值C，51.80；H，8.37；N，5.00；S，11.49，H2O＞0.1％ 1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，3H)，1.60-2.00(m，8H)，2.45-2.55(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.69(s，3H)，3.95(d，J＝12Hz，1H) (3)反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(12) 向粉末甲醇鈉(7.06g，2.5eq)在甲苯(145mL)的混懸液中加入甲酸甲酯(1.61mL，0.5eq)。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)后，將(15)(14.5g，52.3mmol)加入該混合物中?；亓骷訜嵩摶旌衔?小時(shí)25分鐘，冷卻并倒入0.76mol/L鹽酸(344mL)中。用乙酸乙酯(300mL×2)萃取該混合物，并且所得的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得到14.42g結(jié)晶狀的殘留物(順式∶反式＝3∶97)。經(jīng)甲苯重結(jié)晶該殘留物得到(12)(10.2g，(15)的70％)。
比較實(shí)施例1在甲醇中異構(gòu)化(15)為(12) 向28％甲醇鈉在甲醇的溶液(69.45g，2.5eq)中加入甲醇(75mL)和甲酸甲酯(4.44mL，0.5eq)。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)后，將順式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(15)(40g，0.144mol)加入該混合物中?；亓骷訜嵩摶旌衔?小時(shí)20分鐘，冷卻并倒入1.2mol/L鹽酸(600mL)中。通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶(37.31g，順式∶反式＝18∶82)。
經(jīng)甲苯重結(jié)晶24.81g結(jié)晶物得到15g反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(12)(產(chǎn)率為(15)的56％)。
mp.141-143℃。
C12H23NO4S的分析計(jì)算值C，51.96；H，8.36；N，5.05；S，11.56，測(cè)定值C，51.67；H，8.27；N，5.02；S，11.46，H2O＞0.1％， 1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.40(m，2H)，1.39(s，3H)，1.42-1.62(m，2H)，2.0-2.32(m，5H)，3.20-3.35(m，1H)，3.67(s，3H)，3.99(d，J＝9Hz，1H) 實(shí)施例2 合成反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸(13) 在4-12℃下，用30分鐘將氫氧化鈉(441g，2.5eq)的水溶液(4.4L)滴加到反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(12)(1222g，4,407mol)的甲醇(2.45L)溶液中。在12-36℃下，攪拌該混合物1小時(shí)，并減壓除去甲醇。用鹽酸將殘留物的pH值調(diào)節(jié)到9.7，并且用乙酸乙酯(4.5L)洗滌該混合物。有機(jī)層用水(1L)萃取。合并水層，用鹽酸酸化，并用乙酸乙酯(5L，4L)萃取。每一有機(jī)層均用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥和減壓濃縮。通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶并用IPE洗滌，得到(13)(1012g，87.2％)。
mp.201-203℃。
C11H21NO4S的分析計(jì)算值C，50.17；H，8.04；N，5.32；S，12.18，測(cè)定值C，49.88；H，8.02；N，5.32；S，12.23， 1H NMR(CDCl3)δ1.16-1.32(m，2H)，1.39(s，3H)，1.49-1.62(m，2H)，2.0-2.32(m，5H)，3.27(m，1H)，3.67(s，3H)，3.99(d，J＝9Hz，1H) 實(shí)施例3 合成反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸(13)(由(15)的一鍋法) 向粉末甲醇鈉(48.69g，2.5eq)在甲苯(1.0L)的混懸液中加入甲酸甲酯(11.11mL，0.5eq)，并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。將4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(15)(100g，0.361mol)加入該混合物中?；亓骷訜嵩摶旌衔?小時(shí)30分鐘(注意化合物(12)此時(shí)沉淀出來)并冷卻至40℃。將四丁基溴化銨(5.81g，0.025eq)和水(450mL)加入該混合物中并在35-40℃下攪拌該混合物1小時(shí)30分鐘。分離出水層并用鹽酸酸化。通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，用水洗滌并干燥，得到(13)(87.8g，產(chǎn)率為(15)的92.5％)。
mp.201-203℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.16-1.32(m，2H)，1.39(s，3H)，1.49-1.62(m，2H)，2.0-2.32(m，5H)，3.27(m，1H)，3.67(s，3H)，3.99(d，J＝9Hz，1H) 實(shí)施例4 合成反式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸甲酯對(duì)甲苯磺酸鹽(10) (1)4-(硝基苯亞甲基氨基環(huán)己基)-羧酸甲酯(8) 將三乙胺(848mL，1eq)滴加到順式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽(8)(1178g，6.08mol)和對(duì)硝基苯甲醛(919g，1eq)在乙腈(5.89L)的溶液中并且在相同溫度下攪拌該混合物3小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物并用乙酸甲酯(7L)萃取所得產(chǎn)物。有機(jī)層依次用水和飽和鹽水(7L，3L)洗滌，并用硫酸鈉和硫酸鎂干燥。減壓濃縮所得混合物并向殘留物中加入甲苯(1L)。減壓濃縮所得混合物得到結(jié)晶狀的殘留物(8)(2.2kg)。
(2)(S)-4-(硝基苯亞甲基氨基環(huán)己基)-羧酸甲酯(9) 向28％甲醇鈉在甲醇的溶液(3.01L，2.5eq)中加入甲醇(4L)和甲酸甲酯(188mL，0.5eq)，并在室溫下攪拌該混合物40分鐘。將(8)(2.2kg，6.06mol)在甲醇(1.6L)的溶液加入該混合物中并在50℃下回流加熱該混合物4小時(shí)。用冰冷卻該反應(yīng)混合物并且通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，并用冷甲醇(1.6L×2)洗滌，得到(9)(1461g，82.7％)。
mp.176-177℃。
C15H18N2O4的分析計(jì)算值C，60.05；H，6.25；N，9.65， 測(cè)定值C，61.79；H，6.14；N，9.76， 1H NMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，4H)，1.8-2.1(m，4H)，2.3-2.4(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.7(s，3H)，7.89，8.26(q，J＝9Hz，4H)，8.4(s，1H) (3)反式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸甲酯對(duì)甲苯磺酸鹽(10) 在室溫下，將(9)的結(jié)晶(1460g)加入對(duì)甲苯磺酸單水合物(1052g，1.1eq)、乙酸乙酯(8L)和水(511mL)的混合物中，并用乙酸乙酯(2.2L)洗滌該混合物。在室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)并將其倒入冷乙酸乙酯(32L)中。通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，并用乙酸乙酯(2L×2)洗滌，得到(10)(1559g，94.1％)。
mp.183-185℃。
C15H23NO5S的分析計(jì)算值C，54.69；H，7.04；N，4.25；S，9.73， 測(cè)定值C，54.36；H，6.98；N，4.51；S，9.65， 1H NMR(CDCl3)δ1.3-1.6(m，4H)，2.0-2.15(m，4H)，2.3(m，1H)，2.37(s，3H)，3.05(m，1H)，3.3(m，1H)，3.66(s，3H)，7.70，7.24(q，J＝8.1Hz，4H) 實(shí)施例5 合成反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(12)(通過化合物(11)) (1)反式-4-(2-甲基丙烷-2-亞磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(11) 在用冰冷卻的情況下，將三乙胺(1658mL，2.7eq)滴加到2-甲基丙烷-2-亞磺酰氯(3)(900g，1.3eq)和反式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸甲酯對(duì)甲苯磺酸鹽(10)(1452g，4.407mol)在四氫呋喃(9.5L)的溶液中。在室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)后，倒入水(9.5L)中，并用乙酸乙酯(9.5L，5L)萃取。每一有機(jī)層均用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮后得到(11)(1.26kg)。
(2)反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯(12) 在向(11)(1.26kg)的DMF(5.76L)溶液中加入四水合鉬酸銨(163g，0.03eq)的水溶液(576mL)。在25-44℃下，用39分鐘向該混合物中滴加入30％過氧化氫溶液(749 g，1.5eq)。在相同的溫度下攪拌該混合物47分鐘，并在38-39℃下，用3分鐘向該混合物中滴加入30％過氧化氫溶液(250g，0.5eq)。在相同的溫度下攪拌該混合物30分鐘，將其倒入冰水(23L)中并冷卻攪拌。通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，得到(12)(1222g，(100)的100％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.7(m，4H)，1.39(s，3H)，2.00-2.15(m，2H)，2.15-2.23(m，3H)，3.10-3.35(m，1H)，3.67(s，3H)，3.80(d，J＝12Hz，1H) 實(shí)施例6
在25-35℃下，用65分鐘在攪拌下向27.0kg化合物(4)和56.6kg冰醋酸的混合物中滴加入6.2kg的35％過氧化氫溶液。并且在32-35℃下，攪拌該混合物87分鐘。在32-34℃下，用60分鐘在攪拌下向該混合物中滴加入6.2kg的35％過氧化氫溶液，并在34-35℃下，攪拌該混合物82分鐘。在35-36℃下，用60分鐘在攪拌下向該混合物中滴加入6.2kg的35％過氧化氫溶液，并且在36-37℃下，攪拌該混合物135分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入81.0kg水并且在17-28℃下，向該混合物中滴加入62.2kg的20％亞硫酸氫鈉水溶液以除去殘留的過氧化物。將混合物冷卻到9℃后，在9℃-15℃下，用136分鐘向該混合物中滴加入79.6kg的48％氫氧化鈉水溶液。向該混合物中加入73.1kg乙酸乙酯并分離。有機(jī)層依次用85.1kg的5％碳酸氫鈉和81.0kg的水洗滌。第一水層用24.4kg乙酸乙酯洗滌，并且濃縮合并的有機(jī)層至存在1.0％或更少的乙酸乙酯和0.3％或更少的水。
將該混合物分為8份后，在9℃-17℃下，用145分鐘向一份混合物中通入1.3kg氯氣。在8℃-13℃下，攪拌所得混合物100分鐘，并減壓蒸餾得到2.45kg化合物(3)(從二叔丁基二硫化物出發(fā)的產(chǎn)率為92.1％)。
實(shí)施例7
將28.4kgDMF、8.4kg丁基亞磺酰氯和10.6kg化合物(7)的混合物冷卻到-9℃后，在-9℃-2℃下向其滴加入12.7kg三乙胺。在0℃-6℃下攪拌該混合物60分鐘并加入21.2kg水。在4℃-8℃下，向該混合物中滴加入3.5％鹽酸水溶液。
將2.00kg四水合七價(jià)鉬酸銨在10.40kg水中的溶液加入該混合物中并加熱到40℃。在40℃-45℃下，向該混合物中滴加入8.0kg的35％過氧化氫溶液并在40℃-44℃攪拌130分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到22℃，并倒入7.4kg氯化鈉、7.4kg硫酸鈉和99.6kg水的混合物中以除去殘留的過氧化物。在25℃-30℃攪拌該混合物60分鐘并用布氏漏斗過濾。濾液用13.8kg水洗滌三次。分離出濕結(jié)晶后，加入136.9kg乙酸乙酯和30.4kg水并將該混合物加熱到39℃。在結(jié)晶溶解后，除去水層并通過濃縮除去乙酸乙酯至乙酸乙酯層大約為30kg。向該混合物中加入106.3kg環(huán)己烷并將混合物濃縮至約90kg，并在26℃-28℃攪拌90分鐘。出現(xiàn)的結(jié)晶被分離出后，用11.8kg環(huán)己烷洗滌兩次并在50℃減壓干燥，得到12.58kg化合物(15)(以氨甲基酯鹽酸鹽(4)出發(fā)的產(chǎn)率為82.9％)。
實(shí)施例8
在室溫下，將起始物質(zhì)羧酸(13)(5.86g，22.3mmol)溶解于88ml二氯甲烷中，并且在用冰冷卻的情況下，向該混合物中加入草酰氯(2.34ml，26.7mmol)和催化量的DMF。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并且減壓除去溶劑。在加入115ml二氯甲烷后，加入取代的苯胺(5.05g，24.5mmol)和三乙胺(4.65ml，33.4mmol)。在室溫下攪拌該混合物2.5小時(shí)，并將冰水倒入該混合物中。用氯仿萃取該混合物，并且有機(jī)層用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯和己烷，并且通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，得到酰胺化合物A(7.00g，70％產(chǎn)率)。
實(shí)施例9
在室溫下，將起始物質(zhì)羧酸(13)(2.00g，7.59mmol)溶解于20ml乙酸乙酯中，并向該混合物中加入亞硫酰氯(0.61ml，8.36mmol)和催化量的DMF。在室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)后，減壓除去溶劑。在向殘留物中加入20ml四氫呋喃后，加入取代的苯胺(1.33g，7.59mmol)和三乙胺(3.18ml，22.8mmol)。在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)，并將40ml水倒入該混合物中。用冰冷卻該混合物并且通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，得到酰胺化合物B(2.60g，81.4％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.26(s，9H)，1.40(m，4H)，1.83(d，J＝11.7Hz，2H)，1.95(d，J＝9.7Hz，2H)，2.16(m，3H)，3.04(m，1H)，3.60(t，J＝5.6Hz，2H)，3.83(t，J＝2.5Hz，2H)，5.83(m，2H)，6.77(dd，J＝9.1Hz，16.9Hz，2H)，7.75(dd，J＝2.7Hz，9.1Hz，1H)，8.26(d，J＝2.7Hz，1H)，9.63(s，1H) 實(shí)施例10
在室溫下，將起始物質(zhì)羧酸(13)(316g，1.20mmol)溶解于5mlDMF中，并且向該混合物中加入取代的苯胺(286mg，1.20mmol)、N-羥基苯并三唑(195mg，1.44mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(276mg，1.44mmol)。在室溫下攪拌該混合物14小時(shí)后，將水倒入該混合物中并用氯仿萃取該混合物兩次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，將甲醇加入殘留物中并通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，得到酰胺化合物C(195mg，33.6％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.27(s，9H)，1.43(m，4H)，1.88(d，J＝12.6Hz，2H)，1.98(d，J＝11.7Hz，2H)，2.29(m，1H)，3.07(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(m，3H)，8.23(dd，J＝2.3Hz，8.6Hz，1H)，8.99(s，1H)，10.07(s，1H) 實(shí)施例11
在室溫下，將起始物質(zhì)羧酸(13)(1.05g，4.00mmol)溶解于30ml乙酸乙酯中，并向該混合物中加入亞硫酰氯(4.5ml，61.7mmol)和催化量的DMF。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)后，減壓除去溶劑。向殘留物中加入取代的苯胺(664.2mg，3.95mmol)和10ml吡啶。在60℃下攪拌該混合物4小時(shí)，并將50ml水倒入該混合物中。用冰冷卻攪拌該混合物并且通過過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，得到酰胺化合物D(2.23g，55.5％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.27(s，9H)，1.39(m，3H)，1.95(c，4H)，2.45(t，J＝11.6Hz，1H)，3.10(m，1H)，3.34(m，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(td，J＝2.7Hz，9.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.5Hz，8.6Hz，1H)，12.31(s，1H) 實(shí)施例12 使用NH2-Z(XI-1)作為起始物質(zhì)按照實(shí)施例8-11相似的方式合成下述化合物(XII)。

工業(yè)實(shí)用性 可用作藥物中間體的反式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸衍生物可通過本發(fā)明的方法有效地進(jìn)行生產(chǎn)。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的方法中用到的中間體。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法
其中R1和R2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，
其包括使式(IX)化合物
其中R2具有如上所定義的含義，
與式(V)化合物反應(yīng)
其中R1具有如上所定義的含義，
得到式(X)化合物
其中各符號(hào)具有如上所定義的含義，
然后氧化化合物(X)。
2.一種制備式(I’)化合物的方法
其中R1是低級(jí)烷基，
其包括將通過如權(quán)利要求1中所述的方法獲得的化合物(I)水解。
3.一種制備式(XII)化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的方法，
其中R1是低級(jí)烷基，R4是氫或低級(jí)烷基，并且Z是任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)鏈烯基、任選取代的氨基、任選取代的低級(jí)烷氧基、任選取代的碳環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基，
其包括使通過權(quán)利要求2所述的方法獲得的化合物(I’)與式(XI)的化合物反應(yīng)，
R4NH-Z(XI)
其中R4和Z具有如上所定義的含義。
全文摘要
一種制備式(I)化合物的方法，其包括在非質(zhì)子溶劑中使式(II)化合物與堿反應(yīng)，這可由下述方案表示，其中R1和R2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基。
文檔編號(hào)C07D275/02GK101104598SQ20071012802
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2003年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月12日
發(fā)明者川西康之, 上仲正朗, 松浦宗教 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社