專利名稱：一種制備氨溴索及其類似物或其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨溴索及其類似物或其鹽的合成方法，進(jìn)一步涉及制備鹽酸氨溴 索的合成方法。
背景技術(shù)：
氨溴索I是溴己新的活性代謝產(chǎn)物，在臨床上廣泛應(yīng)用于伴有呼吸道異常分 泌的急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、新生兒呼吸窘迫癥以及肺部手術(shù)的輔助治療， 具有毒性低，療效確切等優(yōu)點(diǎn)。
目前氨溴索的合成主要是四種途徑(US 3,536,713)，如，苯環(huán)上的溴代反應(yīng)、 反式4-氨基環(huán)己醇對多取代芐鹵的取代反應(yīng)、苯環(huán)上硝基還原成氨及多取代苯甲 酰氨或苯亞甲基氨的還原反應(yīng)(反應(yīng)式1)。這些方法的主要缺點(diǎn)是路線較長，操 作復(fù)雜，涉及到較多高污染試劑，或者反應(yīng)條件不易操控，造成不必要的副反應(yīng) 過多而降低產(chǎn)率，或者試劑昂貴，成本較高等。例如，在還原酰氨化合物n制備 I的過程中，除了需要對羥基和伯氨基進(jìn)行保護(hù)脫保護(hù)及使用價格昂貴的危險品 LiAlH4外，苯環(huán)上的溴原子也會被部分或全部還原脫除。<formula>formula see original document page 4</formula>
反應(yīng)式l
本發(fā)明提出了一種更為簡便的合成氨溴索的方法，在很大程度上克服了以往 工藝中的不足之處，避免使用昂貴的LiAlH4和無需對活性基團(tuán)氨基或羥基進(jìn)行保 護(hù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種合成式XI化合物或其鹽的方法，所述方法包括在鹵化金屬 鹽的存在下，用硼氫化鈉將具有式XII特征的化合物進(jìn)行還原，得到式XI的化合 物，
其中，Rl、 R2、 R3、 R4選自鹵素、C1-C10的烷基、C1-C10的烷基氧基、氨 基、羥基，條件是，Rl、 R2、 R3、 R4中必須有1個取代基為氨基或羥基。如果希 望得到的是上述化合物的鹽，則可通過本領(lǐng)域熟知的方法將化合物制成相應(yīng)的藥 物上可接受的鹽，所述鹽可以是無機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽等、也可以是有機(jī) 酸鹽如乙酸鹽、富馬酸鹽等。
所述鹵化金屬鹽是氯化金屬鹽，進(jìn)一步是LiCl， CoCl2， AlCl3或TiCU等金屬 鹽，優(yōu)選鹵化金屬鹽為TiCl4或LiCl，更優(yōu)選為TiCU。
進(jìn)一步，本發(fā)明提供一種簡便的制備式I所示的氨溴索的方法，所述方法由 式II化合物經(jīng)過包含以下步驟(反應(yīng)式2):<formula>formula see original document page 5</formula>
1) 2-氨基苯甲酸溴代得到2_氨基-3， 5-二溴-苯甲酸；
2) 2-氨基-3， 5-二溴-苯甲酸與反式4-氨基環(huán)己醇縮合?；玫较鄳?yīng)酰氨；
3) 酰氨化合物在鹵化金屬鹽，特別是TiCl4或LiCl存在下用NaBH4還原得到 氨溴索并成鹽。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
制備例1N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2-氨基-3,5-二溴代苯甲酰氨(II)
根據(jù)文獻(xiàn)(ES 8605219)報道的方法，以鄰氨基苯甲酸為原料，經(jīng)溴代、酰氯 化、酰氨化制備了 N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2-氨基-3，5-二溴代苯甲酰氨(II)， 其三步總收率61%。 實(shí)施例1 N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-N-(2-氨基-3,5-二溴代苯甲基)胺a) (LiCl 法)
將N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2-氨基-3，5-二溴代苯甲酰氨(n， 3.90g， 0.010 raol)溶于干燥四氫呋喃120ml，隔絕濕氣冷至0T，加入無水氯化鋰0. 46 g (0. 011 mol)成懸濁液，加入硼氫化鈉0. 25 g (0. 007 mol)，保持0°C反應(yīng)4小時，升至 室溫，減壓蒸除溶劑后殘留物用乙醇80 ml提取，提取溶液用濃鹽酸酸化，加入 少量乙醚，結(jié)晶析出鹽酸氨溴索粗品。粗品經(jīng)乙醇-乙醚重結(jié)晶，得鹽酸氨溴索純 品3.65 g (收率為88%)。 Mp: 216-217.5。 ESI MS: 379 (M+l)。
實(shí)施例2 N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-N-(2-氨基-3, 5-二溴代苯甲基)胺(1) (TiCl4 法)
將N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2-氨基-3，5-二溴代苯甲酰氨(n， 3.97g， 0.012 mol)溶于干燥四氫呋喃120ml，隔絕濕氣冷至0°C，加入四氯化鈦1. 40 ml (0.013 mol)，加入硼氫化鈉O. 30 g (0.008 mol),保持0。C反應(yīng)4小時，升至室溫，減 壓蒸除溶劑后殘留物用乙醇提取80 ml，提取溶液用濃鹽酸酸化，加入少量乙醚， 結(jié)晶析出鹽酸氨溴索粗品。粗品經(jīng)乙醇-乙醚重結(jié)晶，得鹽酸氨溴索純品4. 75 g (收 率為95%)。 Mp: 216-217。 ESI MS: 379 (M+l)。
權(quán)利要求
1、一種合成式XI化合物或其鹽的方法，所述方法包括在鹵化金屬鹽的存在下，用硼氫化鈉將具有式XII特征的化合物進(jìn)行還原，得到式XI的化合物，其中，R1、R2、R3、R4選自鹵素、C1-C10的烷基、C1-C10的烷基氧基、氨基、羥基，條件是，R1、R2、R3、R4中必須有1個取代基為氨基或羥基；進(jìn)一步，根據(jù)需要，所述方法包括將化合物制成鹽的步驟。
2、如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中式XI化合物為式I化合物，原料式 XII化合物是式II化合物OH、OH
3、 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述鹵化金屬鹽是LiCl、 CoCl2、 AlCl3或TiCU。
4、 如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述鹵化金屬鹽為TiCl4或LiCl， 優(yōu)選為TiCU。
5、 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，所述化合物的鹽為其無機(jī)鹽或其有機(jī) 鹽，優(yōu)選為無機(jī)鹽為其鹽酸鹽或磷酸鹽，優(yōu)選有機(jī)鹽為其乙酸鹽或富馬酸鹽，更 優(yōu)選為其鹽酸鹽。
6、 一種制備式I的氨溴索的方法，所述方法包括1) 由2-氨基苯甲酸溴代得到2-氨基-3, 5-二溴-苯甲酸；2) 2-氨基-3， 5-二溴-苯甲酸與反式4-氨基環(huán)己醇縮合酰化得到式II的酰氨；3) 式II的酰氨化合物在鹵化金屬鹽存在下用NaBH4還原得到式I的氨溴索；<formula>formula see original document page 3</formula>4)如果需要，進(jìn)一步將氨溴索變成相應(yīng)的鹽。
7、如權(quán)利要求6所述制備方法，其中鹵化金屬鹽為TiC14或LiCl，優(yōu)選為TiCl4。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種簡便的鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于將氨溴索的前體酰氨用適當(dāng)?shù)倪€原方法方便地得到氨溴索產(chǎn)物。
文檔編號C07C233/74GK101337897SQ20071012812
公開日2009年1月7日 申請日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日
發(fā)明者孫飄揚(yáng), 沈大鵬, 陳永江 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司