專利名稱：一種純化碘佛醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種純化碘佛醇的方法，所述碘佛醇廣泛用作X射線非離子型 造影劑。
背景技術(shù)：
迄今為止，碘佛醇廣泛用作使用安全的x線非離子型造影劑，并且具有水 溶性好，滲透壓低，化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定等特點，為一種比較理想的造影劑廣泛 應(yīng)用于血管造影，靜脈造影，關(guān)節(jié)造影，尿路造影，胸及頸脊椎造影，胃腸道 檢査等。但是，碘佛醇作為血管注射用藥，對其純度要求比較高。因此，研究 有效純化碘佛醇的方法非常必要。
碘佛醇粗品含有一些非離子型雜質(zhì)，主要是5-胺基-N,N'-雙(2,3-二 羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；5-[[N-(2-羥乙基)氨基甲?；鵠甲 氧基]-N，N，-雙(2,3-二羥丙基)-2，4,6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；5-羥乙酰 胺基-N，N'-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。這些雜質(zhì)與 碘佛醇的分子結(jié)構(gòu)類似，性質(zhì)相近，故對于碘佛醇的純化帶來很大的困難。
美國專利US4396598描述了一種采用高效液相制備柱來分離和純化碘佛 醇的方法，該方法雖然能分離出很純的碘佛醇，但所用柱填料價格昂貴，生產(chǎn) 規(guī)模較小，溶劑消耗量較大，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
美國專利US5221485公開了采用反滲析法純化碘佛醇的方法，但該方法只 能去除不高于分子量400的雜質(zhì)，對碘佛醇粗品中存在的大分子雜質(zhì)無法有效 去除，故此方法不能徹底純化碘佛醇粗品。
中國專利CN03131753.7公開了采用純化碘佛醇的方法，該方法采用正丁 醇、正丁醇和2-甲氧基乙醇的混合溶劑、異丙醇和2-甲氧基乙醇的混合溶劑 需對碘佛醇進(jìn)行2-3次重結(jié)晶，才能達(dá)到預(yù)期效果。尤其是，在這一方法中， 中間用水溶蒸干的辦法得到無定型的碘佛醇，再用重結(jié)晶的方法得到碘佛醇晶 體。此方法耗用溶劑量很大，水溶蒸干比較麻煩，最終產(chǎn)率較低，而且對水分
的控制要求比較高，如水分要求控制在0.7%以下，且水分控制不好便導(dǎo)致雜 質(zhì)大幅度增加，精制失敗。

發(fā)明內(nèi)容
通過深入研究碘佛醇純化的方法，本發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，采用乙醇作為重 結(jié)晶的溶劑，可以有效地克服現(xiàn)有技術(shù)中純化碘佛醇方法中遇到的缺陷。比如， 經(jīng)過乙醇兩次以上的重結(jié)晶可使碘佛醇含量從92%提高到99%以上；另外，本
發(fā)明的純化方法避免了中間水溶蒸干轉(zhuǎn)晶型這一煩瑣的步驟，不僅提高了效 率，而且大大的提高了精制的收率，例如，本發(fā)明用乙醇為溶劑第一次重結(jié)晶
的收率為80%左右，第二次重結(jié)晶的收率為90%左右，大大提高了效率，精制 收率高達(dá)70%。
本發(fā)明用乙醇作重結(jié)晶溶劑，溶清以后蒸除乙醇近飽和，優(yōu)選的，在此過 程中加入晶種，可以選擇合適的晶種加入時機(jī)， 一般而言，加入晶種偏晚容易 出現(xiàn)析出的固體粘稠，包裹雜質(zhì)的情況，加入晶種偏早則晶種溶解。加入晶種 后逐漸降低溫度至5(TC左右，保溫攪拌三小時，溫度較低時雜質(zhì)析出較多， 溫度較高時收率偏低。
本發(fā)明采用乙醇對碘佛醇粗品進(jìn)行兩次以上的重結(jié)晶，考慮到生產(chǎn)成本和 效率，優(yōu)選采用乙醇對碘佛醇粗品進(jìn)行兩次重結(jié)晶。
第一次重結(jié)晶溶劑優(yōu)選每克碘佛醇粗品需乙醇15 30mL，更優(yōu)選20mL; 第二次重結(jié)晶溶劑優(yōu)選每克碘佛醇粗品需乙醇5 20mL，更優(yōu)選溶于15mL乙 醇。重結(jié)晶過程中碘佛醇的水分優(yōu)選控制在1.5%以下。重結(jié)晶溫度優(yōu)選60 78°C，更優(yōu)選78。C，攪拌兩小時后，5(TC保溫攪拌三小時，趁熱過濾。
優(yōu)選乙醇為重結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，溶清后常壓蒸除乙醇，蒸除多余乙醇 后，每克碘佛醇粗品可溶于5 15 mL乙醇，優(yōu)選溶于12mL乙醇，加入少許 晶種。加入晶種后開始析晶，攪拌兩小時后，可在40 60。C保溫攪拌三小時， 優(yōu)選5(TC保溫攪拌三小時，趁熱過濾。
本發(fā)明的純化方法不僅僅提高了產(chǎn)品收率，而且大大縮短了精制周期，簡化了 操作流程。用無定型粉精制的方法精制兩次需3-5天的時間，而本發(fā)明的純化方法 可在一天之內(nèi)完成，大大提高了效率，有效控制生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
以下將結(jié)合實施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明 的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。
實施例1
碘佛醇粗品(純度92. 9% ，水分1.13%) 10g加入到反應(yīng)瓶中，加入無水乙 醇200 mL，快速攪拌下加熱回流，反應(yīng)液逐漸澄清，溶清后常壓蒸除乙醇，當(dāng) 蒸出乙醇80mL時加入少許晶種，開始析晶，回流攪拌析晶2h，降溫至5(TC再攪 拌3h，析出較多晶體，趁熱過濾，用少量的乙醇洗兩遍，抽干，干燥，得碘佛 醇一次精制物8. lg，純度98. 1%，收率81.0%。
碘佛醇一次精制物(純度98. 1%，水分1.47X)8.0g，加入到反應(yīng)瓶中，加入 乙醇120mL，快速攪拌下加熱至回流，反應(yīng)液逐漸澄清，溶清后常壓蒸除乙醇， 當(dāng)蒸出乙醇24mL時加入少許晶種，回流攪拌析晶2h，降溫至5(TC再攪拌3h,析 出較多晶體，趁熱過濾，用少量的乙醇洗兩遍，抽干，干燥，得碘佛醇二次精制 物7. 29g，純度99. 15%.收率91.09%。
實施例2
碘佛醇粗品(純度92. 9%，水分1. 56%) 10g加入到反應(yīng)瓶中，加入乙醇 200mL，快速攪拌下加熱至回流，反應(yīng)液逐漸澄清，溶清后蒸除乙醇，當(dāng)蒸出60mL 乙醇時，加入晶種，晶種立即溶解，直至蒸出80mL時，加入晶種，開始析晶， 回流2h后，降溫至5(TC攪拌3h，析出較多固體，趁熱過濾，少量乙醇洗兩遍， 抽干，干燥，得碘佛醇精制物8.6g，純度98.5%，收率86.0%。
權(quán)利要求
1、一種純化碘佛醇的方法，包括采用乙醇對碘佛醇粗品進(jìn)行重結(jié)晶。
2、 如權(quán)利要求l所述的方法，所述重結(jié)晶是在回流溫度下進(jìn)行，通過蒸出 乙醇使碘佛醇處于過飽和狀態(tài)而析出結(jié)晶。
3、 如權(quán)利要求l所述的方法，所述重結(jié)晶是在回流溫度下進(jìn)行，在蒸出乙 醇使碘佛醇接近飽和狀態(tài)時加入入晶種誘導(dǎo)析晶。
4、 如權(quán)利要求3所述的方法，加入晶種時碘佛醇與乙醇的重量體積比為 1:5-15 (g/ml)。
5、 如權(quán)利要求4所述的方法，加入晶種時碘佛醇與乙醇的重量體積比為1:12 (g/ral)。
6、 如權(quán)利要求3所述的方法，加入晶種后在40-6(TC下保溫析晶。
7、 如權(quán)利要求6所述的方法，加入晶種后在5(TC條件下進(jìn)行保溫析晶。
8、 如權(quán)利要求1一7任一項所述的方法，所述重結(jié)晶次數(shù)為兩次以上。
9、 如權(quán)利要求8所述的方法，所述重結(jié)晶的次數(shù)為兩次。
10、 如權(quán)利要求9所述的方法，第一次重結(jié)晶的溶劑用量為每克碘佛醇粗品 采用15-30mL乙醇。
11、 如權(quán)利要求10所述的方法，第一次重結(jié)晶的溶劑用量為每克碘佛醇粗 品采用20mL乙醇。
12、 如權(quán)利要求9所述的方法，第二次重結(jié)晶的溶劑用量為每克碘佛醇粗品 采用5-20mL乙醇。
13、 如權(quán)利要求12所述的方法，第二次重結(jié)晶的溶劑用量為每克碘佛醇粗 品采用15mL乙醇。
14、 如權(quán)利要求1一7任一項所述的方法，重結(jié)晶所采用的碘佛醇粗品的水 分小于1. 5%。
15、 如權(quán)利要求8所述的方法，所述重結(jié)晶溫度為60-78°C。
16、 如權(quán)利要求14所述的方法，所述重結(jié)晶溫度為78'C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種x射線非離子型造影劑碘佛醇的純化方法。該方法采用乙醇為重結(jié)晶溶劑對碘佛醇粗品進(jìn)行重結(jié)晶，所得碘佛醇純品的含量達(dá)到98.5％以上。該方法簡單易操作，經(jīng)濟(jì)實用，適合于工業(yè)大生產(chǎn)。
文檔編號C07C237/46GK101337907SQ20071012812
公開日2009年1月7日 申請日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日
發(fā)明者孫飄揚(yáng), 譚友建, 陳永江 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司