專利名稱：多利培南的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多利培南的制備方法。本發(fā)明還涉及可用于制備多利 培南的化合物。
背景技術(shù)：
多利培南(Doripenem)為碳青霉烯類抗生素，于2005年9月首 先在日本上市。多利培南具有如式(I )的結(jié)構(gòu)
COOH<formula>formula see original document page 4</formula>(I )
隨著抗生素在臨床上的大量應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重?？?br> 服細(xì)菌耐藥可從以下三個方面著手1、合理使用抗生素，盡量避免 抗生素濫用；2、開發(fā)新的抗生素；3、尋找細(xì)菌水解抗生素酶的抑制 劑。在新抗生素的研發(fā)中，近年來國外從典型的3-內(nèi)酰胺抗生素研 究領(lǐng)域正向非典型的P-內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)化。在對諸如青霉 烯、碳青霉烯、氧頭孢烯、碳頭孢烯的研究中，涌現(xiàn)出了一些很好的 品種，從而更增添了廣大研究者對該領(lǐng)域的興趣，上市品種以及處于 臨床或前期臨床研究的品種就多達(dá)十幾個。尤其是碳青霉烯類抗生 素，己應(yīng)用于臨床的有亞胺培南(Imipenem,IPM)、美羅培南 (Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)以及比阿培南等。但隨著碳青霉 烯類抗生素的應(yīng)用增多，其細(xì)菌耐藥的情況也隨之產(chǎn)生，特別是在日 本情況日趨嚴(yán)重；并且由于第一代碳青霉烯藥物在體內(nèi)易被DHP-1 水解，因此需要與DHP-1抑制劑聯(lián)合使用才能有效發(fā)揮作用。藥物 作用機(jī)理研究表明碳青霉烯類藥物通過與PBPs結(jié)合發(fā)揮抗菌作用。 因此尋找新的、具有高PBPs親和力以及DHP-1抗性的碳青霉烯化合
物成為該類藥物開發(fā)的重點(diǎn)。而多利培南正好具有PBPSs親和力強(qiáng)、 抗菌活性高、對DHP-1穩(wěn)定的特點(diǎn)，因此推測多利培南具有良好的 臨床應(yīng)用價值和市場前景。
據(jù)估計，全球醫(yī)院抗生素市場每年超過240億美元，其中e-內(nèi) 酰胺類抗生素為80億美元，而全球每年碳青霉烯類抗生素的市場價 值接近IO億美元，碳青霉烯類藥物在抗菌藥物市場中的份額還在不 斷增加。由于市場對安全、高效、廣譜抗生素用于重癥感染以及耐藥 菌感染的需求日益增強(qiáng)，因此碳青霉烯類藥物具有廣闊的市場前景。
由于抗生素類藥物市場巨大，因此需要經(jīng)濟(jì)、大規(guī)?；纳a(chǎn)。 而多利培南目前僅有歐洲專利"EP0528678"公開的一種制備方法， 因此有必要開發(fā)更多的合成工藝方法，以便于更好地轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)，適 應(yīng)市場的需求。 發(fā)明目的
本發(fā)明的目的是提供一種多利培南的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
如前所述，多利培南為碳青霉烯類抗生素，由于市場需求量巨大， 因此，開發(fā)更多的合成方法有利于加速多利培南的大規(guī)模生產(chǎn)，提高 多利培南的生產(chǎn)量，并進(jìn)而向市場提供更多的產(chǎn)品。但目前已開發(fā)出 的多利培南合成方法還較少，僅有歐洲專利"EP0528678"公開的一 種制備方法，而該方法由于原料來源限制等因素，不易被更多地采用， 進(jìn)而會限制產(chǎn)量地增加。因此，需要研究更多、更新的合成方法。
本發(fā)明提供了一種多利培南的制備方法。在已公開的文獻(xiàn)中，均 未有類似方法的描述。
本發(fā)明的方法包括如下步驟-(1)將式(II)化合物與氨基磺酰氯反應(yīng)，制備式(III)的化合物
式中R,為氫或羥基保護(hù)基，羥基保護(hù)基選自三甲基硅烷基、三 乙基硅烷基、芐基或取代的芐基；R2為氫或羧基保護(hù)基，保護(hù)基選自 芐基或取代的芐基，R3為氫或氨基保護(hù)基。
反應(yīng)在有機(jī)胺存在下進(jìn)行，有機(jī)胺選自三乙胺、三丁胺等烷基取 代叔胺；吡啶或取代的吡啶，如2， 6 — 二甲基吡啶；或芳香叔胺， 如N， N—二甲基苯胺等。特別地，當(dāng)有三甲基氯硅垸存在時，可以 得到更好的收率。
反應(yīng)在一80 (TC進(jìn)行，更好地，在一80 一4(TC進(jìn)行。 (2)脫除式(III)化合物中的保護(hù)基，得到式(I )的多利培南
COOR2 COOH
(III) ( I )
當(dāng)羥基保護(hù)基為三甲基硅烷基、三乙基硅垸基，及氨基地保護(hù)基 為三苯基甲烷基或叔丁氧羰基等保護(hù)基時，可采用路易斯酸進(jìn)行處理 脫除保護(hù)；當(dāng)&、 R2、 R3為芐基或取代的芐基時，可采用加氫還原 的方法脫除保護(hù)基。因此，最佳的保護(hù)基選擇為芐基或取代的芐基， 以便于一次性脫除保護(hù)基，減少反應(yīng)步驟。 在上述研究過程中，我們還驚奇地發(fā)現(xiàn)，提供地上述方法中的中 間體式(II)所示的化合物為未見報道的新的化合物。因此，本發(fā)明 還提供一種式(II )所示的化合物，
COOR2
式中，&、 R2、 R3的定義如前所述。
以下的實施例僅在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實施例 實施例1
(1R,5S,6S) -6-[ (1R) -1-羥乙基]-2-[ (3S，5S) -5-氨磺酰氨基甲基-1-對硝基芐基吡咯烷-3-基]硫基-l-甲基-l-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基
芐基酯的制備
氮?dú)饬飨?，?4.0g" (1R,5S,6S) -6-[ (1R) -1-羥乙基]-2-[ (3S,5S) -5-氨基甲基-1-對硝基芐基吡咯垸-3-蜀硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯 -3-羧酸對硝基芐基酯"溶于1000mL無水二氯甲烷中，加入40mL三 乙胺，降溫至一70 一60。C，加入1M氨基磺酰氯的二氯甲烷溶液 300mL，保溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物用甲醇處理后，傾入水中，用 1N鹽酸酸化。分出有機(jī)相，水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸干 溶劑，殘余物用硅膠柱純化，得到淺黃色固體粉末22g。 實施例2
(1R,5S,6S) -6-[ (1R) -1-羥乙基]-2-[ (3S,5S) -5-氨磺酰氨基甲基-1-對硝基芐基吡咯垸-3-基]硫基-l-甲基-l-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基
芐基酯的制備
氮?dú)饬飨?，?2.0g" (1R,5S,6S) -6-[ (1R) -1-羥乙基]-2-[ (3S,5S) -5-氨基甲基-1-對硝基芐基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯 -3-羧酸對硝基芐基酯"溶于500mL無水二氯甲垸中，降溫至—70^^ — 60°C，加入13mL三甲基氯硅烷、20mL三乙胺，攪拌反應(yīng)約1小時。 加入lM氨基磺酰氯的二氯甲垸溶液150mL、 20mL三乙胺，保溫攪
拌2小時。反應(yīng)混合物用甲醇處理后，傾入水中，用1N鹽酸酸化。 分出有機(jī)相，水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸干溶劑，殘余物于 乙腈一己烷混合液中重結(jié)晶，得到淺黃色固體粉末25g。 實施例3
按照實施例2描述的方法，以10.0g" (1R,5S,6S) -6-[ (1R) -1-羥乙基]-2-[ (3S,5S) -5-氨基甲基-1-叔丁氧羰基基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-l-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐基酯"為原料，得到 7.2g" (1R,5S，6S) -6-[ (1R) -1-羥乙基]-2-[ (3S，5S) -5-氨磺酰氨基 甲基-l-叔丁氧羰基基吡咯垸-3-基]硫基-l-甲基-l-碳代-2-青霉烯-3-羧 酸對硝基節(jié)基酯"。 實施例4
按照實施例2描述的方法，以40.0g" (1R,5S,6S) -6-[ (1R) -1-羥乙基]-2-[ (3S,5S) -5-氨基甲基-1-叔丁氧羰基基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-l-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對甲氧基節(jié)基酯"為原料，得到32.8g的 "(1R,5S,6S) (1R) -1-羥乙基]-2-[ (3S,5S) -5-氨磺酰氨基甲基 -1-叔丁氧羰基基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對 甲氧基芐基酯"。 實施例5
按照實施例2描述的方法，以20.0g" (1R,5S，6S) -6-[ (1R) -1-對硝基芐氧乙基]-2-[ (3S，5S) -5-氨基甲基-1-對硝基芐基吡咯烷-3-基] 硫基-l-甲基-l-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐基酯"為原料，得到 10.0g" (1R,5S,6S) -6-[ (1R) -1-對硝基芐氧乙基]-2-[ (3S,5S) -5隱氨 磺酰氨基甲基-l-對硝基節(jié)基吡咯烷-3-基]硫基-l-甲基-l-碳代-2-青霉 烯-3-羧酸對硝基芐基酯"。 實施例6
氮?dú)饬飨?，?5.0g按照實施例4制備的"(1R，5S,6S) -6-[ (1R) -1-羥乙基]-2-[ (3S,5S) -5-氨磺酰氨基甲基-1-叔丁氧羰基基吡咯烷-3-
基]硫基-1 -甲基-1 -碳代-2-青霉烯-3-羧酸對甲氧基芐基酯"溶于200mL 二氯甲垸中，冷卻至一5 0。C，加入100mL三氟乙酸，于一5 0。C 攪拌2小時。減壓蒸除溶劑，殘余物加入二氯甲烷、水，分層，有機(jī) 相無水硫酸鎂干燥后，加壓蒸干溶劑。將殘余物溶于四氫呋喃一甲醇 (2: 1， V/V)中，加入10glOX鈀碳，于4atm下加氫4小時。濾除 鈀碳，濾液減壓蒸干溶劑。殘余物用硅膠色譜柱層析，取有效餾分凍 干，得到7.5g淺黃色固體粉末的多尼培南，HPLC純度97.6%。 實施例7
將20.0g按照實施例2制備的"(1R,5S,6S)隱6-[ (1R)隱l-羥乙 基]-2-[ (3S，5S) -5-氨磺酰氨基甲基-1-對硝基芐基吡咯垸-3-基]硫基-1-甲基-l-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐基酯"溶于四氫呋喃一 甲醇(2: 1， V/V)中，加入10glOX鈀碳，于4atm下加氫5小時。濾除鈀碳， 濾液減壓蒸干溶劑。將殘余物溶于水，0 5°C，滴加乙醇，析出固體。 抽濾，真空干燥，得到8.1g類白色固體粉末的多尼培南，HPLC純度 98.9%。
權(quán)利要求
1.一種式(I)多利培南的制備方法，其特征在于將式(II)所示的化合物，式中R1為氫或羥基保護(hù)基；R2為氫或羧基保護(hù)基，R3為氫或氨基保護(hù)基，與氨基磺酰氯反應(yīng)，經(jīng)進(jìn)一步處理后，得到式(I)的多利培南。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中R,為自由氫、三甲基硅烷基、三 乙基硅烷基、芐基或取代的芐基，R2為芐基或取代的芐基，R3為 芐基或取代的芐基。
3. 式(II)所示的化合物<formula>formula see original document page 2</formula> 式中，R,為氫或羥基保護(hù)基；R2為氫或羧基保護(hù)基，R3為氫或氨基 保護(hù)基。
全文摘要
制備式(I)所示多利培南的方法，包括將式(II)化合物與氨基磺酰氯反應(yīng)，并經(jīng)進(jìn)一步處理，得到式(I)所示的多利培南。本發(fā)明還公開了式(II)所示的化合物。式中，R₁、R₂、R₃的定義詳見說明書。
文檔編號C07D477/20GK101348485SQ20071012992
公開日2009年1月21日 申請日期2007年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日
發(fā)明者勇 劉, 昆 劉, 彥 李, 陶新華, 高雪松 申請人:北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司