專利名稱：一種3,4-二甲氧基苯乙醛的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及相關(guān)藥物中間體的制備方 法，更加具體的說是一種3， 4-二曱氧基苯乙醛的合成方法。技術(shù)背景鹽酸維拉帕米(Verapamil Hydrochloride Tablets)又名異博定 為罌粟堿的衍生物，是一種鈣離子內(nèi)流的抑制劑(慢通道阻滯劑)，在 心臟、鈣離子內(nèi)流受抑制使竇房結(jié)和房室結(jié)的自律性降低，傳導(dǎo)減慢， 但很少影響心房、心室肌和房室間旁路的傳導(dǎo)。鈣離子內(nèi)流受抑制還使 心肌細(xì)胞興奮一收縮偶聯(lián)中鈣離子的利用減低，影響收縮蛋白的活動， 心肌縮減弱，心臟作功減少，心肌氧耗減少。對血管、鉤離子內(nèi)流受抑 制使平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈞離子的利用減低，收縮蛋白活動受影響，平滑肌松 弛，血管張力降低，動脈壓下降，心室后負(fù)荷減低。臨床上異博定可用 于抗心律失常及抗心絞痛。對于陣發(fā)性室上性心動過速最有效；對房室 交界區(qū)心動過速療效也很好；也可用于心房顫動、心房樸動、房性早搏。左旋多巴(Levodopa )是多巴胺類抗帕金森病藥。左旋多巴為體內(nèi) 合成多巴胺的前體物質(zhì)，本身并無藥理活性，通過血腦屏障進入中樞， 經(jīng)多巴脫羧酶作用轉(zhuǎn)化成多巴胺而發(fā)揮藥理作用，改善帕金森病癥狀。 臨床上主要用于治療帕金森病及帕金森綜合征。同時也可用于肝昏迷， 改善中樞功能，使病人清醒，癥狀改善。鹽酸維拉帕米、左旋多巴藥物已普遍應(yīng)用于臨床，市場需求量很大。 其上述兩種藥物的合成方法中均用到一個重要的中間體3， 4-二曱氧基 苯乙醛。目前文獻(xiàn)報道的3， 4-二曱氧基苯乙醛合成方法有多種，特別強調(diào)的 是以3， 4-二曱氧基苯曱醛為原料的制備方法在實際生產(chǎn)中具有操作簡
單、易于工業(yè)化生產(chǎn)的實用意義，因此，以3, 4-二曱氧基苯曱醛為原料 制備3, 4-二甲氧基苯乙醛的合成方法相關(guān)文獻(xiàn)報道如下K 0gura《Communications》1975,6:385-387才艮道的方法需要高壓 和鈀碳催化，條件苛刻，收率低。K Haridas《Indian Journal of Chemistry》1987, 26 (B): 1018-20。 報道的方法需要瞬時高溫(24(TC反應(yīng)5分鐘)，難于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。在USP5057624中，Cannata等采用Darzens縮合，堿水解，脫羧反 應(yīng)，連續(xù)操作，條件溫和，但所用試劑2-丁醇鉀和氯乙酸-2-丁酯價格較 高，造成原料成本提高。賈樹香，王明亮《化工時刊》2006, 2: 21-22報道的方法對Cannata 等采用Darzens縮合進行了改進，首先用金屬鈉制備甲醇鈉，在曱醇鈉 作用下，3, 4-二曱氧基苯乙醛和氯乙酸甲酯進行Darzens縮合，但由于 使用了易燃易爆的金屬鈉和高毒曱醇，工業(yè)化生產(chǎn)操作困難，且反應(yīng)時 間長，產(chǎn)率低，不適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)需要。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服上述方法的缺點與不足，提供一種經(jīng)濟、簡便的 以3, 4-二曱氧基苯甲醛為原料制備3， 4-二曱氧基苯乙醛的合成方法。制得收率高，含量穩(wěn)定的4-二曱氧基苯乙醛。 本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種3, 4-二曱氧基苯乙醛的合成方法，包括達(dá)森縮合、水解，脫羧 三步反應(yīng)，其特征在于，達(dá)森縮合采用相轉(zhuǎn)移催化劑在堿和有機溶劑或 混合溶劑中，將3, 4-二曱氧基苯甲醛與氯乙酸甲酯反應(yīng)，然后在混合溶 劑中水解、脫羧制得3， 4-二甲氧基苯乙醛<formula>formula see original document page 4</formula>(I )本發(fā)明所述的合成方法是釆用達(dá)森縮合反應(yīng)，使用的有機溶劑為二曱 基甲酰胺，二曱基乙酰胺或四氫呋喃等，或二曱基曱酰胺與四氫呋喃的混合溶劑；優(yōu)選有機溶劑為四氫呋喃。有機溶劑的用量以體積計是3， 4-二甲氧基苯曱醛的l-20倍，優(yōu)選3倍。本發(fā)明所述的合成方法是采用達(dá)森縮合反應(yīng)，其中3， 4-二甲氧基苯 曱醛與氯乙酸曱酯的毫摩爾比為1: l-1.5mniol。本發(fā)明采用達(dá)森縮合反應(yīng)使用的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨 (TEBA)或四丁基溴化銨(TBAB)等，優(yōu)選相轉(zhuǎn)移催化劑為TEBA 。 3, 4-二曱氧基苯曱醛與相轉(zhuǎn)移催化劑的毫摩爾比為1: 0. 005-0. 28mmo1,優(yōu) 選l: 0.03-0.25 mmol，特別優(yōu)選1: 0.03-0.048 mmol。本發(fā)明所述的合成方法是采用達(dá)森縮合反應(yīng)，使用的堿為碳酸鉀，碳 酸鈉，氫氧化鉀或氫氧化鈉等；其中優(yōu)選碳酸鉀。3， 4-二曱氧基苯曱醛 與堿的毫摩爾比為1: 1.2-2mmol。本發(fā)明在進行達(dá)森縮合反應(yīng)時溫度控制在10-40"C，優(yōu)選室溫；反應(yīng) 時間控制在8-72小時，優(yōu)選24小時。達(dá)森縮合反應(yīng)結(jié)束后，采用常用的提取方法提取，所用溶劑為苯，曱 苯；二氯曱烷，三氯曱烷；乙酸乙酯或乙酸曱酯等；其中優(yōu)選二氯曱烷， 提取液干燥后直接水解，所述水解反應(yīng)的混合溶劑為二氯曱烷與乙醇或 曱苯與乙醇。然后加入乙醇的氫氧化鉀溶液中制備鉀鹽。鉀鹽采用通用 方法脫羧制備3， 4-二曱氧基苯乙醛。本發(fā)明與現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道方法相比所具有的積極效果在于 (l)本發(fā)明以3. 4-二甲氧基苯曱醛為原料，采用相轉(zhuǎn)移催化劑節(jié) 基三乙基氯化銨(TEBA)或四丁基溴化銨(TBAB),通過Darzen，s縮合、 堿解(水解)和脫羧三步反應(yīng)得到了 3. 4-二曱氧基苯乙醛。其中將文獻(xiàn) 報道所用的有機堿2-丁醇鉀，改為無機堿；有機溶劑2-丁醇，改為二曱
基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃或二甲基曱酰胺與四氫呋喃的混合溶劑；卣代酸酯氯乙酸-2-丁酯改為氯乙酸曱酯、并確定了 3， 4-二曱氧 基苯曱醛與相轉(zhuǎn)移催化劑的最佳投料比，使三步總收率達(dá)70-75 % 。(2)本發(fā)明將達(dá)森縮合反應(yīng)采用相轉(zhuǎn)移催化方法制備，避免了價格 較高的叔丁醇鉀和易燃易爆的金屬鈉和高毒曱醇，所制成的產(chǎn)品含量高， 工業(yè)操作簡單，從而有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。 實施例1將3, 4-二曱氧基苯曱趁8. 4g ( 0. 0505mmo1 )，氯乙酸曱酯 5. 2ml (0. 0594mmo1)，碳酸鉀8. 2g(0. 0594mmo1) ，二甲基曱酰胺25ml，TEBA 0. 4g (0. 0018mmo1)，加入反應(yīng)瓶，室溫攪拌反應(yīng)48小時，TLC顯示原 料消失，加入60ml水和30ml 二氯曱烷，分層，水層用10ml x 3 二氯曱烷 提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水疏酸鎂干燥，過濾，濾液滴入7.2 g 氫氧化鉀與50ml乙醇溶液中，析出固體，室溫攪拌反應(yīng)4小時，冷卻至 ox:，過濾，得鉀鹽。固體鉀鹽加入水，二氯曱烷和磷酸二氫鉀的混合液中，室溫攪拌反應(yīng) 4小時，分層，水層用10ml x 3二氯曱烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無 水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色液態(tài)3， 4-二甲氧基苯乙 醛。收率72%。 HPLC>99%。 實施例2將3, 4-二甲氧基苯曱醛16. 8g(0. lOllmmol),氯乙酸曱酯 13. 3ml(0. 1516mmo1),碳酸鉀20. 9g (0. 1516mmo1)，四氫呔喃25ml， TEBA 0. 9g ( 0. 0040mmo1),加入反應(yīng)瓶，室溫攪拌反應(yīng)24小時，TLC顯示原 料消失，加入60ml水和30ml曱苯，分層，水層用10ml x 3曱苯提取，飽 和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液滴入14.4 g氫氧化鉀 與50ml乙醇溶液中，析出固體，室溫攪拌反應(yīng)4小時，冷卻至0"C,過
濾，得鉀鹽。固體鉀鹽加入水，二氯甲烷和磷酸二氫鉀的混合液中，室溫攪拌反應(yīng)4小時，分層，水層用10ml x 3二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無 水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色液態(tài)3， 4-二曱氧基苯乙 醛。收率75%。 HPLC>99°/。。 實施例3將3， 4-二甲氧基苯曱醛4. 2g(0. 0253mmol)，氯乙酸曱酯 2. 9ml (0. 0328mmo1),氫氧化鉀2. 2g( 0. 0393mmo1 )，二甲基曱酰胺12. 5ml， 二氯甲烷12. 5ml ,TBAB 0. 4g ( 0. 0012mmo1)，加入反應(yīng)瓶，40°C,攪拌 反應(yīng)72小時，TLC顯示原料消失，加入60ml水和20ml二氯曱烷，分層， 水層用lOnil x 3二氯曱烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥， 過濾，濾液滴入3.6 g氫氧化鉀與50ml乙醇溶液中，析出固體，室溫攪 拌反應(yīng)4小時，冷卻至0€，過濾，得鉀鹽。固體鉀鹽加入水，二氯曱烷和磷酸二氫鉀的混合液中，室溫攪拌反應(yīng) 4小時，分層，水層用10ml x 3二氯曱烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無 水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色液態(tài)3， 4-二曱氧基苯乙 醛。收率67%。 HPLC>99%。 實施例48. 4g ( 0. 0505mmo1 ),氯乙酸曱酯5. 2ml (0. 0594mmo1)，碳酸鈉9. 5g (0. 1131mmo1)， 二甲基乙酰胺與四氬呋喃(1: 1)的混合溶劑25ml， TBAB 0. 65g ( 0. 0020mmo1),加入反應(yīng)瓶，室溫攪拌反應(yīng)72小時，TLC顯示原 料消失，加入60ml水和30ml 二氯曱烷，分層，水層用10ml x 3 二氯曱烷 提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液滴入7.2氫 氧化鉀與50ml曱醇溶液中，析出固體，室溫攪拌反應(yīng)4小時，冷卻至0 匸，過濾，得鉀鹽。固體鉀鹽加入水，二氯曱烷和磷酸二氫鉀的混合液中，室溫攪拌反應(yīng) 4小時，分層，水層用10mlx3二氯甲烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無
水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色液態(tài)3， 4-二甲氧基苯乙 醛。收率73%。 HPLC99%。 實施例584g ( 0. 505mmol),氯乙酸曱酯52ml (0. 594mmol)，碳酸鈉95g (1.1310mmol), 二曱基曱酰胺與二氯曱烷(l: l)的混合溶劑250ml， TEBA 60g ( 0. 2640mmol )，加入反應(yīng)瓶，室溫攪拌反應(yīng)48小時，TLC顯示原料 消失，加入600ml水和300ml 二氯曱烷，分層，水層用100ml x 3 二氯曱 烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液滴入72氬 氧化鉀與500ml曱醇溶液中，析出固體，室溫攪拌反應(yīng)4小時，冷卻至0 匸，過濾，得鉀鹽。固體鉀鹽加入水，二氯曱烷和磷酸二氫鉀的混合液中，室溫攪拌反應(yīng) 4小時，分層，水層用100ml x 3 二氯曱烷提取，飽和氯化鈉水溶液洗， 無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色液態(tài)3， 4-二曱氧基苯 乙醛。收率73. 8%。 HPLC 99%。在詳細(xì)說明的較佳實施例之后，熟悉該項技術(shù)人士可清楚地了解，在 不脫離上述申請專利范圍與精神下可進行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā) 明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均 屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍。且本發(fā)明亦不受限于說明書中所舉實例的 實施方式。
權(quán)利要求
1、一種3，4-二甲氧基苯乙醛的合成方法，包括達(dá)森縮合、水解，脫羧三步反應(yīng)，其特征在于，達(dá)森縮合采用相轉(zhuǎn)移催化劑在堿和有機溶劑或混合溶劑中，將3，4-二甲氧基苯甲醛與氯乙酸甲酯反應(yīng)，然后在混合溶劑中水解、脫羧制得3，4-二甲氧基苯乙醛
2、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述相轉(zhuǎn)移催化的達(dá) 森縮合反應(yīng)溫度為10-40°C，反應(yīng)時間為8-72小時。
3、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述3， 4-二曱氧基 苯曱醛與氯乙酸曱酯的毫摩爾比為1: 1- 1.5 mmol。
4、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為二 曱基曱酰胺、二甲基乙酰胺或四氫呋喃；混合溶劑為二曱基曱酰胺與四 氫呋喃或二曱基曱酰胺與二氯曱烷。
5、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述相轉(zhuǎn)移催化劑為 芐基三乙基氯化銨或四丁基溴化銨；其中3, 4-二曱氧基苯曱醛與相轉(zhuǎn)移 催化劑的毫摩爾比為l: 0. 005-0. 28咖o1。
6、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的堿為碳酸鉀、 碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉；其中3， 4-二曱氧基苯甲醛與堿的毫摩爾 比為1: 1. 2-2mmo1。
7、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述水解反應(yīng)的混合 溶劑為二氯甲烷與乙醇或曱苯與乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3，4-二甲氧基苯乙醛的合成方法，它是以3，4-二甲氧基苯甲醛為原料，采用相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA或TBAB，在堿性條件的有機溶劑或混合溶劑中，通過Darzen’s縮合反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度10-40℃，反應(yīng)時間約8-72小時的條件下進行，然后在混合溶劑中水解、脫羧制得3，4-二甲氧基苯乙醛。本發(fā)明將達(dá)森縮合反應(yīng)采用相轉(zhuǎn)移催化方法制備，避免了價格較高的叔丁醇鉀和易燃易爆的金屬鈉和高毒甲醇，所制成的3，4-二甲氧基苯乙醛收率高，含量穩(wěn)定，工業(yè)操作簡單，更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C47/20GK101161619SQ200710150179
公開日2008年4月16日 申請日期2007年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月15日
發(fā)明者孟慶禮, 宋鳳武, 楊冠宇 申請人:天津市中央藥業(yè)有限公司