專利名稱：：具有腫瘤細(xì)胞毒活性的取代桂皮酸類含氮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一類取代桂皮酸類含氮衍生物及其中間體的制備方法，以及該類化合物對人食管癌細(xì)胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌細(xì)胞(BGC823)的細(xì)胞毒活性。該類化合物被發(fā)現(xiàn)具有一定的抑制所述腫瘤細(xì)胞生長的生物活性，可預(yù)期作為抗腫瘤藥物用途。
背景技術(shù)：
：目前，由于工業(yè)發(fā)展中帶來的環(huán)境污染等問題，人類的生存環(huán)境質(zhì)量不斷下降，腫瘤疾病的發(fā)病率和致死率也不斷上升。然而治療腫瘤疾病的特效藥并不能令人滿意，并且目前抗腫瘤臨床所用細(xì)胞毒性藥物的選擇性不高所導(dǎo)致的對正常細(xì)胞的惡性殺傷，限制了該類藥物的普遍適用性。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)新的選擇性高的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物是世界范圍內(nèi)的研究熱點(diǎn)。我們也致力于抗腫瘤藥物的研究。具有抗腫瘤活性的咖啡酸苯乙酯類化合物，目前被認(rèn)為是具有重大開發(fā)價(jià)值的一類天然產(chǎn)物(文獻(xiàn)Xuan，HZ，Hu,FL，Gu，ME,AdvancesintheResearchofCaffeicAcidPhenylEsterinPropolis,Foot/ZfesearcA朋(/Zfeye7o/邁e/7t，2006，14-15)，我們著重對開發(fā)新型該類衍生物進(jìn)行探索，設(shè)計(jì)與合成的衍生物中基本保持了咖啡酸苯乙酯化合物的母環(huán)結(jié)構(gòu)。此外，因?yàn)楹又袡C(jī)胺或堿性雜環(huán)化合物的生理活性物質(zhì)大量存在，因而我們遵照"沒有氮就沒有生物活性"的思路(文獻(xiàn)Ralph,H，ThePracticeofMedicinalChemistry(2ndedition),2003，399-430)，將酯鍵中的氧原子更換為氮原子，形成一類酰胺結(jié)構(gòu)；以期能夠找到更為高效低毒的抗腫瘤專屬藥物。我們選擇了人食管癌細(xì)胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌細(xì)胞(BGC823)作為體外細(xì)胞毒活性藥理評價(jià)的指標(biāo)，據(jù)此完成本發(fā)明
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有人腫瘤細(xì)胞毒活性的化合物，具體而言，本發(fā)明提供了一種具有式(I)所示的具有細(xì)胞毒活性的取代桂皮酸含氮類衍生物以及它們的可藥用鹽或溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ri，R2或R3可以相同或不同，可以為氫，硝基，羥基，含1~8個(gè)碳的飽和或不飽和烴基或烷氧基，取代或未取代的芳垸氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1~8個(gè)碳的烷基或烷氧基，鹵素，羥基，氨基，硝基，含18個(gè)碳的烷胺基；R可以是嗎啉環(huán)，吲哚環(huán)，取代或未取代的芳環(huán)；當(dāng)R為嗎啉環(huán)時(shí)，R"Ra不能同時(shí)為氫或甲氧基；當(dāng)R2為氫時(shí)，Ri和Rs不能同時(shí)為羥基；當(dāng)Ri，Ra同時(shí)為氫時(shí)，R2不能為硝基；當(dāng)R為苯環(huán)或?qū)αu基苯環(huán)時(shí)，R2，Rs不能為羥基；當(dāng)&,Ra同時(shí)為氫時(shí)，R2不能為甲基。本發(fā)明的另一目的是提供了具有細(xì)胞毒活性如式(II)所示的式(I)化合物的中間體桂皮酸胍酯類化合物及其可藥用鹽或溶劑化物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中RuR2，Ra可以相同或不同，可以為氫，硝基，羥基，含1~8個(gè)碳的飽和或不飽和烴基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1~8個(gè)碳的烷基或烷氧基，鹵素，羥基，氨基，硝基，含18個(gè)碳的烷胺基；當(dāng)R,為氫時(shí)，&，R3不可以為羥基。本發(fā)明的另一目的是提供了式(I)化合物的制備方法及其細(xì)胞毒活性。本發(fā)明的又一目的是提供了式(I)化合物用于制備防治腫瘤疾式(I)式(II)病，特別是食管癌和胃腺癌藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了一種含有式(I)化合物的用于抗腫瘤疾病的藥物組合物。本發(fā)明中優(yōu)選的式(I)化合物是I-a.f(2'-嗎啉乙基)-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺(2E);I-b.^(2'-嗎啉乙基)-6，7-二甲氧基桂皮酰胺(2E);I-c.7H2'-(r^H引哚-3"-基)乙基]-6，7-二甲氧基桂皮酰胺(2E);I-d.^[2'-(l"F吲哚-3"-基)乙基]-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺(2E);I-e.f(2'-嗎啉乙基)-6，7-二羥基桂皮酰胺(2E);I-f.爐(2'-嗎啉乙基)-7-對乙氧基節(jié)基芥子酰胺(2E);I-g.f[2'-(r'f吲哚-3'"-基)乙基]-7-對乙氧基芐基芥子酰胺(2E)。本發(fā)明優(yōu)選的式(II)化合物是II-a.#，A^二環(huán)己基胍-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E);II-b.iV，A^二環(huán)己基胍桂皮酸酯(2E);II-c.#，？^二環(huán)己基胍-7-對乙氧基芐氧基芥子酸酯(2E);II-d.MA^二環(huán)己基胍-7-對乙氧基芐氧基芥子酸酯(2Z)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，式(I)化合物是由取代桂皮酸與取代乙胺通過二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)偶合的方式制備而得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中基團(tuán)R"R2，Ra及R的定義與式I的相同,式(I)及式(II)化合物具有重要的生物活性，體外對人食管癌細(xì)胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌細(xì)胞(BGC823)等共12種腫瘤細(xì)胞株生長的抑制作用的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此類具有共軛酰胺類結(jié)構(gòu)的新化合物及其中間體系列化合物對腫瘤細(xì)胞生長具有抑制作用，有可能發(fā)展成為新的防治腫瘤藥物。本發(fā)明的式(I)及式(II)化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與藥學(xué)上常用的斬;料或載休結(jié)合，制備得到具有腫瘤細(xì)胞生長抑制活性從而可以用于防治腫瘤的藥物組合物。上述各類藥物組合物可以釆用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。本發(fā)明的式(i)及式(n)化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與現(xiàn)己上市的抗腫瘤藥物如鉑類藥物順鉑(DDP)、喜樹堿類藥物伊立替康(Irinatecan，CPT-11)、長春花堿類藥物失碳長春花堿(Vinorebine，NVB諾維本)、脫氧胞昔類藥物吉西他濱(Gemcitabine，Gemzar，健擇)、足葉乙式(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等聯(lián)合使用，制備得到具有腫瘤生長抑制活性的細(xì)胞毒性組合物，可用于治療腫瘤疾病。該類藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。本發(fā)明的有益之處是本發(fā)明中的具有一定選擇性的細(xì)胞毒活性化合物，來源于天然產(chǎn)物咖啡酸苯乙酯類化合物，該類化合物對于正常細(xì)胞的毒性較低，而經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造后的化合物具有較好的細(xì)胞毒活性，可以預(yù)期作為抗腫瘤藥物用途。本發(fā)明涉及的化合物合成方法簡便、成本較低，具有一定的開發(fā)價(jià)值。具體實(shí)施方式下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一)J4兌明本發(fā)明，其中0Me代表甲氧基(0CH:,)，0M0M代表甲氧甲氧基(0CH,0CH,)，0Et代表乙氧基(0CH2CH3)。下述實(shí)施例給出了代表性化合物的合成及相關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)。必須說明，下述實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對本發(fā)明進(jìn)行的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。實(shí)施例1:化合物I-a即f(2'-嗎啉乙基)-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺(2E)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本例涉及到一類如式(I)所示的具有細(xì)胞毒活性的取代桂皮酰胺類衍生物及其關(guān)鍵中間體如式(II)所示的^i^"二環(huán)己基胍桂皮酸酯類衍生物的一般合成方法。具體涉及化合物f(2'-嗎啉乙基)-6,7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺的合成。將化合物3，4-二甲氧甲氧基桂皮酸(536毫克，2.0毫摩爾，由3，4-二羥基苯甲醛通過與甲氧甲氧基保護(hù)后與丙二酸縮合得到)溶于氯仿中，再加入二環(huán)己基羰二亞胺(DCC，448毫克，2.0毫摩爾)，保持45'C攪拌1小時(shí)后，再加入取代的嗎啉乙胺(286毫克，2.2毫摩爾)，回流8小時(shí)后降至室溫，過濾，濾液濃縮所得粗品，以二氯甲垸/甲醇100:卜30:l為洗脫劑，柱層析純化分離得到I-a及中間體化合物II-a,即W，？\^二環(huán)己基胍-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E)?；衔颕-a:收率57.7%;白色固體；熔點(diǎn)155-157'C;比移值)/(二氯甲烷/甲醇12:1)0.45;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz，気代氯仿CDC1》57.56(1H，雙峰，15.6Hz,H-3)，7.38(1H,雙峰，/=i.6Hz,H-5)，7.16(1H，雙峰，/=8.4Hz，H-8)，7.12(1H，雙雙峰，/=8.4,1.6Hz，H-9)，6.31(1H,雙峰，/=15.6Hz,H-2),6.16(1H,寬單峰，NH)，5.29-5.27(2H,單峰，C"0CH20-6，7)，3.76(4H，三重峰，/=4.4Hz，H-3"，5"),3.55-3.52(6H，單峰，C朋師-6，7)，3.49(2H，四重峰，/=6.0Hz，H-l')，2.55(2H,三重峰，./=6.0Hz,H-2')，2.49(4H,雙峰，/=4.4Hz,H—2"，6")?；衔颕1-a:收率30.6%;白色固體；熔點(diǎn)mp164-162X:;比移值y/(正己烷/乙酸乙酯3:1)0.22;核磁共振氫譜'H麗R(400MHz，氘代氯仿CDCla):57.60(1H，雙峰，/=15.6Hz,H-3)，7.34(1H，單峰，H-5)，7.16(1H，雙峰，/=8.4Hz，H-9)，7.11(1H,雙峰，/=8.4Hz,H-8),6.87(1H，寬單峰，NH),6.61(1H，雙峰，/=15.6Hz,H-2)，5.28(4H,單峰，CH30C"0_6，7),4.13(1H，多重峰，H-l〃')，3.76(1H，多重峰，H-l〃)，3.52(6H，單峰:CM0CH20-6,7)，1.08—2.02(20H，多重峰，cyclohexane-H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>根據(jù)實(shí)施例1的方法制備以下表一所示實(shí)施例2—10化合物:表一<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>下面列出表一中各化合物的理化數(shù)據(jù)I-b:收率67.1%;白色固體；比移值(二氯甲烷/甲醇12:1)0.49;核磁共振氫譜'HNMR(400腿z，氘代氯仿CDC13):37.58(1H,雙峰，/二15.6Hz，H-3)，7.11(1H，雙雙峰，/二8.4，1.6Hz，H-9)，7.05(1H，雙峰，/=1.6Hz，H_5)，6.87(1H，雙峰，/=8.4Hz，H-8)，6.31(1H,雙峰，15.6Hz，H-2)'6.15(1H，寬單峰，NH),3.93-3.92(6H，單峰，CH3O-6，7)，3.75(4H,三重峰，J=4.4Hz，H—3〃，5〃)，3.51(2H，四重峰，J=5.6Hz，H-1')，2.56(2H，三重峰，J=6.0Hz，H-2'),2.49(4H，多重峰，H-2〃，6〃)。I-c:收率53.6%;淡黃色固體；比移值Rf二氯甲烷/甲醇12:1)0.66;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz，氘代氯仿CDC1:,):δ8.18(1H，單峰，H-l〃)，7.65(1H,雙峰，J=8.0Hz，H-7")，7.55(1H，雙峰,J=15.6Hz，H-3)，7.40(1H，雙峰，J=8.0Hz，H-4〃)，7.23(1H，多重峰，H-5")，7.15(1H，雙峰，J=8.0Hz，H-9)，7.09(1H，單峰，H-2〃)，7.05(1H，多重峰，H-6〃)，6.98(1H，單峰，H-5)，6.84(1H,雙峰，J=8.0Hz,H-8),6.17(1H,雙峰，J=15.6Hz，H-2)，5.68(1H，寬單峰，NH－1)，3.88-3.87(6H，單峰，CH3O-6，7)，3.76(2H，多重峰，H-l')，3.06(2H，三重峰，/二6.8Hz,H-2')。I-d:收率47.8%;比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12:1)0.66;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz，氘代氯仿CDC1:,):δ8.13(1H，寬單峰，H-1〃)，7.65(1H，雙峰，J=8.0Hz，H-7〃)，7.53(1H，雙峰，J=15.6Hz'H_3)，7.41(1H，雙峰，J=8.0Hz，H-4〃),7.32(1H，單峰，H-5)，7.22(1H，雙峰，J=7.2Hz，H-5")，7.15—7.10(3H,多重峰，H-8，9，6〃)，7.09(1H，寬單峰，H-2"),6.18(1H,雙峰，J=15.6Hz，H-2)，5.37(1H,寬單峰，Nf1)，5.26(4H，單峰，CH30CH20-6，7)，3.76(2H,多重峰，H-1')，3.52(6H，單峰，CH30CH20-6，7)，3.06(2H，多重峰，H-2')。I-e:收率41.6%;白色固體；比移值(二氯甲垸/甲醇12:1)0.31;核磁共振氫譜'HNMR(400腿z，気代氯仿CD30D):δ8.42(1H，寬單峰，OH-6，7)，7.96(1H,單峰，NH，7.45(1H，雙峰，/二15.2Hz，H-3)，7.05(1H，單峰，H-5)，6.95(1H，雙峰，J=6.0Hz，H-9)，6.81(1H，雙峰，J=8.4Hz，H-8)，6.42(1H，雙峰，J=15.6Hz,H-2),3.83(4H，多重峰，H-3〃,5〃)，3.58(2H，多重峰，H-1')，2.86(6H，多重峰，H-2'，2〃，6〃)。I-f:收率58.7%;白色固體；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12:1)0.45;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz，氖代氯仿CDC13):δ7.55(1H，雙峰，/=15.6Hz，H-3),7.37(2H，雙峰，/-8.8Hz，H-3"，7")，6.85(2H，雙峰，/=8.4Hz，H-4",6"),6.72(2H，單峰，H-5，9)，6,33(1H，雙峰，/=15.6Hz,H-2)，6.17(1H，寬單峰，N賴，4.97(2H，單峰，H-l")，4.02(2H,四重峰，/=6.8Hz，C腦0-5")3.85(6H，單峰，C朋-6，8)，3.74(4H,三重峰，/=4.4Hz，H-3'〃，5'")。I-g:收率53.6%:白色固體；比移值W(二氯甲烷/甲醇12:1)0,54;核磁共振氫譜力醒(400MHz，氘代氯仿CDC13):J8.14(1H,單峰，H-l"'),7.65(1H,雙峰，/=8.0Hz,H-7"')，7.50(1H,雙峰，/=15.6Hz，H-3),7.41(1H，雙峰，/=8.0Hz,H-4'〃)，7.36(2H，雙峰，/=8.4Hz，H-3",7〃)，7.22(1H，多重峰，H-5'")，7,16(1H，多重峰，H-6〃')，7.09(1H,單峰，H-2〃')，6.85(2H，雙峰，/=8.4Hz，H-4"，6")，6.66(2H，單峰，H-5，9),6.19(1H，雙峰，/=15.6Hz，H-2)，5.67(1H,寬單峰，膨l),4.96(2H，單峰，H-l")，4.01(2H，四重峰，/=7.2Hz,CH3C"0-5〃)，3.82(6H，單峰，C朋-6，8)，3.78(2H，多重峰，H-l')，3.06(2H,多重峰，H-2'),1.39(3H，三重峰，/=7.2Hz，C職0-5")。II-b:白色固體熔點(diǎn).175-176T:比移值胙(正己烷/乙酸乙酯3:1)0.35;核磁共振氫譜^NMR(400MHz,氘代氯仿CDCl3):(1H，雙峰，/=15.2Hz，H-3)，7.48(2H，雙峰，/=7.6Hz,H-5，9)，7.47(2H，雙雙峰，/=7.6,2.0Hz,H-6，8)，7.10(1H，寬單峰，NM，6.74(1H，雙峰，/=15.2Hz,H-2)，4.11(1H，多重峰，H-l'"')，3.76(1H，多重峰，H-l〃'),1.20—1.13(20H，多重峰，cyclohex^ne-H)<>II-c:白色固體；熔點(diǎn)160-162t;比移值W(正己垸/乙酸乙酯3:1)0.25;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz,氘代氯仿CDC13):J7.52(1H，雙峰，/=15.2Hz，H-3)，7.35(2H，雙峰，/=8.4Hz，H-3"，7"),6.89(1H，雙峰，/=6.8Hz,N勸，6.83(2H,雙峰，/=8.4Hz，H-4",6"),6.63(2H，單峰，H-5，9)，6.59(1H，d，/=15.2Hz，H-2)，4.96(2H，單峰，H-l")，4.14(1H，多重峰，H-4.02(2H，四重峰，/=6.8Hz，C腦0-5")，3.79(6H，單峰，C朋-6，8),3.74(1H，多重峰，H-l"')，2.02—1.13(20H,多重峰，cyclohexane-H)<>II-d:白色固體；比移值肝(芷己烷/乙酸乙酯3:1)0.30;核磁共振氫譜W臓(400MHz,氘代氯仿CDC13):57.36(2H,雙峰，/=8.4Hz,H-3",7")，6.90(1H，雙峰，/=6.8Hz，N勸，6.85(2H，雙峰，/=8.4Hz，H-4〃，6")，6.62(2H，單峰，H-5,9)，6.57(1H，雙峰，/=12.4Hz,H—3)，6.09(1H，雙峰，/=12.4Hz,H-2)，4.95(2H，單峰，H-l")，4.04(2H，四重峰，/=6.8Hz，CH3C"0-5")，4.03(1H,多重峰，H-l'〃'),3.78(6H,單峰，C朋-6，8)，3.67(1H，多重峰，H-1'〃)，1.99-1.13(20H,多重峰，cyclohexane-H)。下面通過藥理實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。藥理實(shí)施例給出了代表性化合物I-d對人食管癌細(xì)胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌細(xì)胞(BGC823)的部分活性數(shù)據(jù)。必須說明，下述藥理實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對本發(fā)明進(jìn)行的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。藥理實(shí)施例1:化合物I-d對人食管癌細(xì)胞(Eca-109)的細(xì)胞毒活性人食管癌細(xì)胞(Eca-109)用RPMI164b培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含5。Z的小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的鏈霉素。細(xì)胞以每孔4X103的濃度加入到96孔板中，在37"含5%二氧化碳潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。細(xì)胞存活率的測定用改良MTT法。細(xì)胞經(jīng)過24小時(shí)的孵育后，分別將新配的化合物I-d的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最終濃度分別為100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.l微克/毫升和3.7微克/毫升。72小時(shí)后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理鹽水溶液，再繼續(xù)在37'C培養(yǎng)3小時(shí)后，每孔中加入200微升二甲亞砜，以溶解還原的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶標(biāo)儀在570nm波長下比色，細(xì)胞存活率由樣品相對于對照品的比值計(jì)算?；衔颕-d對Eca-109細(xì)胞半數(shù)抑制濃度ICso由劑量效應(yīng)曲線得到。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，化合物I-d的IC5o為143nM。本試驗(yàn)以抗腫瘤一線用藥順鉑(DDP)作為陽性對照，DDP對Eca-109細(xì)胞的半抑制濃度IC5o為5，OpM。本實(shí)驗(yàn)表明此類取代桂皮酰胺類衍生物，對Eca-109細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗食管癌作用的藥物。藥理實(shí)施例2:化合物I-d對低分化胃腺癌腫瘤細(xì)胞(BGC823)細(xì)胞的細(xì)胞毒活性胃腺癌腫瘤細(xì)胞(BGC823)用RPMI1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含5%的小牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的鏈霉素。細(xì)胞以每孔4X103的濃度加入到96孔板中，在37^C含5%二氧化碳潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。細(xì)胞存活率的測定用改良MTT法。細(xì)胞經(jīng)過24小時(shí)的孵育后，分別將新配的化合物I-d的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最終濃度分別為100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.l微克/毫升和3.7微克/毫升。72小時(shí)后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理鹽水溶液，再繼續(xù)在37'C培養(yǎng)3小時(shí)后，每孔中加入200微升二甲亞砜，以溶解還原的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶標(biāo)儀在570nm波長下比色，細(xì)胞存活率由樣品相對于對照品的比值計(jì)算。其中化合物I-d對BGG823細(xì)胞半抑制濃度IC6。由劑量效應(yīng)曲線得到。結(jié)果顯示，化合物I-d的IC5。為154nM。本試驗(yàn)以抗腫瘤一線用藥順鉑(DDP)作為陽性對照，DDP對BGC823細(xì)胞的半抑制濃度IC50為7.7pM。本實(shí)驗(yàn)表明此類取代桂皮酰胺類衍生物，對BGC823細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗低分化胃腺癌作用的藥權(quán)利要求1.一種具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的取代桂皮酸含氮類衍生物以及它們的可藥用鹽或溶劑化物式(I)其中R1，R2或R3可以相同或不同，可以為氫，硝基，羥基，含1～8個(gè)碳的飽和或不飽和烴基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1～8個(gè)碳的烷基或烷氧基，鹵素，羥基，氨基，硝基，含1～8個(gè)碳的烷胺基；R可以是嗎啉環(huán)，吲哚環(huán)，取代或未取代的芳環(huán)；當(dāng)R為嗎啉環(huán)時(shí)，R1，R2，R3不能同時(shí)為氫或甲氧基；當(dāng)R2為氫時(shí)，R1和R3不能同時(shí)為羥基；當(dāng)R1，R3同時(shí)為氫時(shí)，R2不能為硝基；當(dāng)R為苯環(huán)或?qū)αu基苯環(huán)時(shí)，R2，R3不能為羥基；當(dāng)R1，R3同時(shí)為氫時(shí)，R2不能為甲基。1.一種具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的取代桂皮酸含氮類衍生物以及它們的可藥用鹽或溶劑化物其中R2或Ra可以相同或不同，可以為氫，硝基，羥基，含1~8個(gè)碳的飽和或不飽和烴基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1~8個(gè)碳的垸基或烷氧基，鹵素，羥基，氨基，硝基，含18個(gè)碳的垸胺基；R可以是嗎啉環(huán)，吲哚環(huán)，取代或未取代的芳環(huán)；當(dāng)R為嗎啉環(huán)時(shí)，1R2，Rs不能同時(shí)為氫或甲氧基；當(dāng)R2為氫時(shí)，R,和R3不能同時(shí)為羥基；當(dāng)R"R3同時(shí)為氫時(shí)，R2不能為硝基；當(dāng)R為苯環(huán)或?qū)αu基苯環(huán)時(shí)，R2，不能為羥基；當(dāng)R"R,同時(shí)為氫時(shí)，R2不能為甲基。2.根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)化合物，它們是I-a.iH2'-嗎啉乙基)-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺(2E);I-b.,(2'-嗎啉乙基)-6，7-二甲氧基桂皮酰胺(2E);I-c.AK2'-(l"f吲哚-3"-基)乙基]-6,7-二甲氧基桂皮酰胺(2E);I-d.^[2'-(1"樂吲哚-3"-基)乙基]-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺(2E);I-e.AK2'-嗎啉乙基)-6，7-二羥基桂皮酰胺(2E);I-f.^(2'-嗎啉乙基)-7-對乙氧基芐基芥子酰胺(2E);I-g.f[2'-(r^n引哚-3"'-基)乙基]-7-對乙氧基芐基芥子酰胺(2E)。3.—種具有式(II)所示的式(I)化合物的中間體桂皮酸胍酯類化合物及其可藥用鹽或溶劑化物式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式(II)其中RuRa，R3定義與權(quán)利要求l的相同；當(dāng)Ri為氫時(shí)，R2，Rs不可以為羥基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(II)化合物，它們是II-a.#，iVL二環(huán)己基胍一6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E);II-b.Y,A^二環(huán)己基胍桂皮酸酯(2E);II-c.iV，J^二環(huán)己基胍-7-對乙氧基芐氧基芥子酸酯(2E);II-d.#，iVL二環(huán)己基胍-7-對乙氧基芐氧基芥子酸酯(2Z)。5.—種由取代桂皮酸與取代乙胺制備式(I)所示化合物的方法，具體是指下式所示之取代桂皮酸與取代乙胺通過二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)偶合的方式制備式(I)所示化合物其中基團(tuán)R"R2，R3及R的定義與權(quán)利要求l相同。6.根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物，其特征為該類化合物抑制人食管癌細(xì)胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌細(xì)胞(BGC823)的生長之生理活性。7.根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物用于制備防治腫瘤疾病，特別是食管癌和胃腺癌的藥物用途。8.—種用于防治腫瘤疾病，特別是食管癌和胃腺癌的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的權(quán)利要求1和2的化合物及二環(huán)己基羰二亞胺其可藥用鹽或溶劑化物或者它們的混合物和可藥用輔料，或是權(quán)利要求1和2的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物或者它們的混合物與其它抗腫瘤藥物以一定比例組成的混合物和可藥用輔料。9.根據(jù)權(quán)利要求7和8的化合物的用途和藥物組合物，其特征是所述藥物的制劑形式包括注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟裔劑、控釋或緩釋劑、或納米制劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的具有細(xì)胞毒活性的取代桂皮酸含氮類衍生物以及它們的可藥用鹽或溶劑化物，本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的制備方法及其藥物組合物和醫(yī)藥用途。本發(fā)明的化合物具有較強(qiáng)的抑制人食管癌(Eca-109)和低分化胃腺癌(BGC823)腫瘤細(xì)胞生長的活性，可預(yù)期作為抗腫瘤藥物用途。文檔編號C07D295/13GK101157668SQ20071015638公開日2008年4月9日申請日期2007年10月31日優(yōu)先權(quán)日2007年10月31日發(fā)明者巫秀美,李校堃,佳瞿,昱趙,鄒宏斌,黃可新申請人:溫州醫(yī)學(xué)院