專利名稱：一種合成那格列奈的新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種合成那格列奈的新方法。
技術背景那格列奈[英文名Nateglinide,化學名N-(反-4-異丙基環(huán)己垸羰基)-D-苯丙氨酸]是一種用于治 療II型糖尿病的非磺酰脲類降血糖藥，于1999年8月在日本首次上市。它具有起效更快，持續(xù)時間短， 肝臟毒性低，而且對血糖的濃度更為敏感和有效等特點。國內外文獻關于那格列奈的合成方法報道較多，如用異丙苯為原料，經過對位選擇Friedle-Crafts反應、 氧化成4-異丙基苯甲酸(中國藥物化學雜志，2002， 12 (2): 94-96)，或直接用4-異丙基苯甲酸為原料(EP 196222、 US 4816484、 CN 1517334A、 CN 1517335A),經苯環(huán)催化加氫、異構化得反-4-異丙基環(huán)己垸甲 酸，然后反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸和D-苯丙氨酸反應合成那格列奈。各種方法均是從石油化工原料出發(fā)進 行合成的，不同的是后續(xù)步驟的工藝條件。但苯環(huán)對位Friedle-Crafts反應選擇性不高，存在鄰、對位異構 體的分離問題，苯環(huán)催化氫化反應困難需在高溫高壓下進行，加之石油化工原料價格在不斷上漲，使那格 列奈原料藥成本較高。我國松節(jié)油資源豐富，但深加工產品少，從中分離出的高純度》-蒎烯(》-pinene) —直沒有得到大宗 的高附加值利用，大都以低價原料出口，加工成高值精細化學品反銷我國，造成外匯流失。以》-蒎烯為原 料經過氧化、開環(huán)、加氫、異構化、?；笈c苯丙胺酸反應，制備那格列奈的工藝路線，原料豐富、價格 低廉，整個過程操作簡單、容易實現(xiàn)、選擇性高、成本低，有工業(yè)化前景。發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種從可再生的天然產物》-蒎烯(》-pinene)合成抗糖尿病藥物那格列奈的方法。本發(fā)明以"-據烯(》-pinene)為原料，經過氧化、開環(huán)、加氫、異構化、?；⑴c苯丙胺酸反應，制備 那格列奈，過程簡單，原料廉價。本發(fā)明的一種合成對異丙基苯甲酸的新方法，由以下步驟組成(1) ,-蔬烯經氧化劑氧化得到諾蒎酸(nopinic acid)，其中,-蒎烯以式(1)表示，諾蒎酸以式(2)表不i(2) 諾蒎酸在硫酸作用下脫水開環(huán)得到二氫枯茗酸(dihydrocumicacid), 二氫枯茗酸以式(3)表示；(3) 二氫枯茗酸催化加氫得到對異丙基環(huán)己烷甲酸，異構化得反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸，對異丙基環(huán) 己烷甲酸以式(4)表示，反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸以式(5)表示。<formula>formula see original document page 4</formula>(4) 反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸與五氯化磷?；梅?4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯，反-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯 以式(6)表示。(5) 反-4-異丙基環(huán)己垸甲酰氯與苯丙胺酸反應得目標產物那格列奈，產物那格列奈以式(7)表示。所述步驟(1)中的氧化反應，是在30%吡啶水溶液中，用氧化劑高錳酸鉀氧化^-蒎烯，先得諾蔽酸 鈉，經酸化后得到諾蒎酸，反應溫度控制在25 30'C。所述步驟(2)中的脫水開環(huán)反應可采用現(xiàn)有技術，如參考文獻Herz Wernwe, Wahlborg H J. Acid-catalyzed rearrangement of ,inic acid. J Org Chem, 1962,27:1032-1034。所述步驟(3)中的加氫反應操作，是將二氫枯茗酸溶于甲醇中，在催化劑Pd-C的催化作用下常壓室 溫通氫氣攪拌反應5小時。所得加氫產物用對異丙基甲苯作溶劑，在氫氧化鉀存在下加熱回流，冷卻，過 濾，氫氧化鈉溶液調至強堿性，水相酸化至pH 2，析出白色固體。過濾，用水洗至中性，得反-4-異丙基 環(huán)己烷甲酸。所述步驟(4)中的?；磻怯肞Ch與反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸在CH2Cl2中加熱攪拌反應，常壓分出 溶劑，減壓蒸去P0Cl3，得反-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯。所述步驟(5)中反-4-異丙基環(huán)己垸甲酰氯與苯丙胺酸在丙酮水溶液中反應得最終目標物那格列奈。本發(fā)明方法釆用可再生的天然產物^-蒎烯為原料，原料豐富，價格低廉，方法步驟少，操作簡便， 成本低，有工業(yè)化前景，可使松節(jié)油得到高附加值的利用。
具體實施方式
以下實施例是對本發(fā)明的進一步說明，不是對本發(fā)明的限制。 實施例一、諾蒎酸(2)的制備將4 g氫氧化鈉和39.5 g高錳酸鉀溶于450 mL 30%吡啶水溶液中，在劇烈攪拌下將14.2 g 96%》陽蒎 烯分批加入。用水浴維持反應溫度在25 30'C，反應3 5h，以高錳酸鉀反應完為終點。濾除二氧化錳沉 淀，并用水多次洗滌。濾液減壓蒸發(fā)濃縮至150mL，冰箱放置過夜。減壓過濾，并用少量冰水洗滌，得白 色諾蒎酸鈉晶體。將上面所得的諾蒎酸鈉加入20 mL水和25 mL 二氯甲烷混合物中，用6 mol/L鹽酸溶液調至強酸性， 分出二氯甲烷，水相用7mL二氯甲烷洗漆三次，合并有機相，加5g無水硫酸鈉干燥lh，減壓蒸發(fā)至干， 得白色產物諾蒎酸13.5g，收率73.4% 。熔點125 127°C。實施例二、 二氫枯茗酸(3)的制備8.0 g諾蒎酸和400 mL 20% H2S(X投入反應瓶中，磁力攪拌恒溫8(TC反應6小時。冷卻后過濾得晶 體，用50%乙醇水溶液重結晶，得二氫枯茗酸白色針狀結晶5.6 g，收率82.4%，熔點132 134'C。實施例三、反-4-異丙基環(huán)己垸甲酸(5)的制備8.0g二氫枯茗酸、400 mL甲醇和1.6 g 7.5%Pd/C投入反應瓶中，室溫通氫氣攪拌反應5小時。過濾， 回收催化劑，濾液減壓蒸餾回收甲醇，得無色液體8.0g,即對異丙基環(huán)己烷甲酸的順反異構體混合物。將 8.0g上步產物、200mL對異丙基甲苯和4.2g氫氧化鉀投入反應瓶中，氮氣保護加熱至145°C，攪拌反應 6小時。冷卻，加入80mL水和80mL甲醇的混合溶液，靜置分層后將下層(水/醇相)分離出來，冰浴中用 6mo卜L"鹽酸酸化至pH2;低溫攪拌1小時，濾出沉淀，甲酸重結晶兩次，得白色晶體反-4-異丙基環(huán)己 烷甲酸7.2&，收率88.2%，熔點93 94°C。實施例四、反-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯(6)的制備6.8 g反-4-異丙基環(huán)己垸甲酸、8.8gPCl5、 60 mLCH2Cl2投入反應瓶中，加熱到40'C，攪拌反應3 h， 常壓分出溶劑，減壓蒸去POCL,得反-4-異丙基環(huán)己垸甲酰氯無色液體7.2 g,收率94%。實施例五、那格列奈(7)的制備5.0 g D-苯丙氨酸、11 mL 10%的氫氧化鈉、11 mL丙酮投入反應瓶中，冰浴冷卻到0 5'C,慢慢滴加4.8 g反-4-異丙基環(huán)己垸甲酰氯和4 mL丙酮組成的混合液，邊滴加邊用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)反應溶
液保持PH值為10 11，滴畢升溫至室溫，攪拌反應3h。加入10mL水，用6mol'i;'鹽酸調節(jié)至pH 2, 析出固體，抽濾，干燥得6.5 g那格列奈白色固體，收率80.5%。熔點125 126°C。通過熔點、氫譜和 質譜的分析，證實是那格列奈。'H-, (CDC13) S: 0.82 (d, 6H)， 0.96 (ra, 3H)， 1.34 (m， 3H)， 1.74 (d， 2H), 1.83 (t， 2H)， 2.00 (t, 1H)， 3.17 (t, 2H), 4.84 (d， 1H)， 5.98 (d， 1H)， 7.23 (m, 5H)。13C—NMR (CDC13) S: 19.6 (2)， 28.8， 28.9， 29.3， 29.6， 32.7， 37.2， 43.1， 45.3, 52.9， 127.0， 128.4 (2)， 129.4 (2), 135.8， 174.1, 176.9; MS (m/z):: 317 (M十)，273， 170， 148 (100)， 125， 104， 83， 69， 55。
權利要求
1.一種合成那格列奈的新方法，由以下步驟組成(1)β-蒎烯經氧化劑氧化得到諾蒎酸(nopinic acid)，其中β-蒎烯以式(1)表示，諾蒎酸以式(2)表示；(2)諾蒎酸在硫酸作用下脫水開環(huán)得到二氫枯茗酸(dihydrocumic acid)，二氫枯茗酸以式(3)表示；(3)二氫枯茗酸催化加氫得到對異丙基環(huán)己烷甲酸，異構化得反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸，對異丙基環(huán)己烷甲酸以式(4)表示，反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸以式(5)表示。(4)反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸與五氯化磷酰化得反-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯，反-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯以式(6)表示。(5)反-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯與苯丙胺酸反應得目標產物那格列奈，產物那格列奈以式(7)表示。
2. 根據權利要求1的一種合成那格列奈的新方法，其特征是所述步驟(1)的氧化反應是在吡啶水溶 液中用高錳酸鉀氧化》-蒎烯得到諾蒎酸。
3. 根據權利要求1的一種合成那格列奈的新方法，其特征是所述步驟(3)是從二氫枯茗酸經常壓催 化加氫，鈀碳作催化劑，加氫產物用對異丙基甲苯作溶劑，在氫氧化鉀存在下加熱回流，異構化得反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸。
4.根據權利要求1的一種合成那格列奈的新方法，其特征是所述步驟(5)中反-4-異丙基環(huán)己烷甲 酰氯與苯丙胺酸反應是在丙酮水溶液中反應得最終目標物那格列奈。<formula>formula see original document page 2</formula>式(6)<formula>formula see original document page 2</formula>式(7)
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成那格列奈的新方法，其特征是以β-蒎烯為原料，經在吡啶水溶液中氧化得到諾蒎酸，諾蒎酸在硫酸作用下脫水開環(huán)得到二氫枯茗酸，二氫枯茗酸常壓催化加氫后異構化得反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸，經與五氯化磷反應成反-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯，最后與D-苯丙胺酸反應得抗糖尿病藥物那格列奈。本發(fā)明方法采用可再生的天然產物β-蒎烯為原料，原料豐富，價格低廉，方法步驟少，操作簡便，成本低，有工業(yè)化前景，可使松節(jié)油得到高附加值的利用。
文檔編號C07C233/63GK101157627SQ20071015666
公開日2008年4月9日 申請日期2007年11月14日 優(yōu)先權日2007年11月14日
發(fā)明者周仲實, 王智敏, 申屠超, 金建忠, 陳蔚青 申請人:浙江樹人大學