專利名稱：一種制備α,α-二甲基苯乙酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機物的制備方法，尤其涉及抗組胺藥物非索非那定的中間體a ， oc -二曱基苯乙酸的制備方法。
技術(shù)背景cc，a-二曱基苯乙酸是制備抗組胺藥物非索非那定〔Fexofenadine!)的 關(guān)鍵中間體，非索非那定是一種新型的組胺H1受體拮抗劑，具備無中樞 神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用和心臟毒性低的特性，能明顯改善病人的生活質(zhì)量?，F(xiàn)有技術(shù)中有關(guān)制備cc,ct-二曱基苯乙酸的方法有公開號為CN1319081A的專利文獻(xiàn)中公開了一種獲得oc，a - 二曱基 苯乙酸的方法，其中在100。C以上的溫度下，在氫氧化鈉、水、C4-和/ 或C廣醇的存在下，使oc，oc - 二曱基苯乙腈反應(yīng)，通過酸化得到ot，oc-二曱基苯乙酸。反應(yīng)式如下該方法是以ot ，ot-二甲基苯乙腈水解制得oc,a-二甲基苯乙酸，此方法 的原料cc，oc-二曱基苯乙腈的價格較高，導(dǎo)致產(chǎn)品成本高缺乏市場竟?fàn)幜?。彭卡等人?抗組胺新藥非索非那定的合成"(《華東師范大學(xué)學(xué)報》 2002年第二期第64頁)中公開的技術(shù)是以苯與a-曱基丙烯酸乙酯在AlCl3 催化作用下，先與干燥HC1進行加成反應(yīng)，再進行傅-克反應(yīng)得到a，a-二曱基苯乙酸乙酯，然后在NaOH水溶液中水解、酸化后得a，ot-二曱基 苯乙酸。反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
但該方法用干燥HC1氣體，在工業(yè)化生產(chǎn)中制備困難、污染較大。 美國發(fā)明專利US4393233中公開了一種以oc-溴代異丁酸與苯在AlCl3催化作用下進行傅-克烷基化反應(yīng)得到oc ， oc -二甲基苯乙酸的方法。反應(yīng)式:i口下但該方法所使用的oc-溴代異丁酸的價格高，原子經(jīng)濟性差、成本高，廢水中含有HBr和HCl的混合物難以處理，缺乏市場竟?fàn)幜ΑＥ砜ㄈA等人在"抗組胺新藥非索非那定的合成"(《華東師范大學(xué)學(xué)報》2002年第二期第64頁)中公開的技術(shù)是以苯乙酸乙酯曱基化得到cx，oc-二曱基苯乙酸乙酯，再水解得ct,ot-二曱基苯乙酸。反應(yīng)式如下但該方法采用劇毒的硫酸二曱酯與易燃、易爆的NaNH2，存在安全生 產(chǎn)的隱患和成本高的缺點，沒有市場竟?fàn)幜凸I(yè)化〗介值?，F(xiàn)有技術(shù)普遍均存在成本高、污染大等缺陷，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種成本低、工藝過程簡單、環(huán)保的cx,oc-二曱基苯乙酸的制備方法。一種制備oc，oc-二曱基苯乙酸的方法，包括如下步驟(1) 將P0C13與異丁酸(化合物I )混合后通入氯氣，在80 ~ 145 X:進行氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)后處理分離出oc-氯代異丁酸(化合物II );異丁酸、POCl3和氯氣的摩爾比是1: 0.02 ~ 0.08: 1.2 ~ 1.8; 異丁酸、POCl3和氯氣的摩爾比優(yōu)選1: 0.06: 1.64;(2) 將AlCl3與苯混合后加入ot-氯代異丁酸，在30 55。C進行烷基 化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)后處理得到ct ，cc-二曱基苯乙酸(化合物III);oc-氯代異丁酸、苯和A1C13的摩爾比是1: 5~8: 1~3; cc-氯代異丁酸、苯和AlCl3的摩爾比優(yōu)選1: 5.5~7.5: 1.4~2.4。I II III步驟(l)中，在氯化過程中不同階段采用不同的通氯量和溫度，這 樣可以降低多氯化物和聚合物的產(chǎn)生，提高主產(chǎn)物收率。氯化反應(yīng)通氯時間為10~14小時，優(yōu)選時間為11小時。氯化反應(yīng)開 始時溫度為80。C,隨著反應(yīng)的進行溫度逐步上升至135-145°C,隨著反應(yīng) 的進行通氯量也不斷調(diào)整，反應(yīng)開始兩小時內(nèi)異丁酸和通入的氯氣的摩爾 比是l: 0.05 ~ 0.2;反應(yīng)開始2 ~ 8小時期間異丁酸和此期間通入的氯氣的 摩爾比是l: 1~1.5;反應(yīng)進行8小時后，異丁酸和通入的氯氣的摩爾比 是1: 0.2 ~ 0.4。在整個反應(yīng)歷程中異丁酸和氯氣用量的的摩爾比是1:1.2 ~ 1.8左右，在不同反應(yīng)時段(三個時間段)通過調(diào)整通氯氣的速度來控制 氯氣用量。步驟(1)所述的后處理可采用靜置沉降分離、溶劑萃取分餾或減壓 蒸餾等方法分離出a-氯代異丁酸。采用靜置沉降分離方法的沉降時間24~60小時，優(yōu)選48小時，靜置 沉降后濾出沉降物即oc-氯代異丁酸。溶劑萃取分餾采用的溶劑為苯、曱苯、二氯曱烷、二氯乙烷或氯仿等， 即用溶劑萃取出a-氯代異丁酸后分餾得到a-氯代異丁酸。采用減壓蒸餾即直接將反應(yīng)體系減壓蒸餾，收集78 85。C (4.0kPa) 餾份。步驟(2)中oc-氯代異丁酸可預(yù)先溶入苯制成溶液，便于加料。 所述的烷基化反應(yīng)(傅-克烷基化反應(yīng))溫度優(yōu)選45 50。C。通過監(jiān)控，以a-氯代異丁酸〈l。/。為反應(yīng)終點， 一般為3 6個小時。步驟(2)所述的后處理為濃縮-重結(jié)晶法或調(diào)PH值-沉淀法得到oc,a-二曱基苯乙酸。其中調(diào)PH值-沉淀法為反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系加入鹽酸和碎水混合 物(鹽酸和碎冰重量比為=1:1 ~2，鹽酸和碎水混合后，混合物中氯化氫 的質(zhì)量百分比濃度為10-15%)，攪拌0.5~2小時，優(yōu)選1小時；加NaOH
水溶液，調(diào)PH值到10 12，靜置分層，下層的堿水相用活性炭脫色后用 鹽酸調(diào)PH值到2 3，此時有白色固體(oc，ot-二曱基苯乙酸)析出，過 濾、洗滌、干燥得ot，ot-二曱基苯乙酸。其中濃縮-重結(jié)晶法為反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系加入鹽酸和碎冰混合物 (鹽酸和碎水重量比為-l:l ~ 2,鹽酸和碎冰混合后，混合物中氯化氬的 質(zhì)量百分比濃度為10-15%),攪拌0.5~2小時，優(yōu)選l小時；靜置分層 后取有機相蒸餾回收苯，蒸餾結(jié)束后殘留物中加乙醇，活性炭脫色后降溫 析出晶體(a，oc-二曱基苯乙酸)，經(jīng)過濾、干燥得到a，oc-二曱基苯乙酸。本發(fā)明方法廢氣中僅含有HC1，可以回收制備鹽酸循環(huán)使用，廢水可 制備聚合氯化鋁用作水處理的凝聚劑。本發(fā)明合成方法三廢治理量小且易 治理、工藝流程筒單、成本低、反應(yīng)收率高，更適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
實施例12000ml玻璃反應(yīng)器，裝有加熱器、溫度計、攪拌器和冷凝器及通氯 氣管，加入728g異丁酸和58g P0C13，攪拌下升溫達(dá)到80。C開始通入氯 氣，通氯量72g/小時，溫度緩慢升至135。C保溫通氯8小時后將氯氣流量 降至35g/小時，通氯時間在11小時開始GC分析，當(dāng)異丁酸的含量<1% 反應(yīng)終點，降溫由通氯氣管改成通N2，吹盡未反應(yīng)的氯氣和反應(yīng)生成的 HC1，將反應(yīng)液放置于分液漏斗中靜置48小時，分去下層的POCl3和焦油 狀物質(zhì)，上清液為a-氯代異丁酸，837g ，收率82.5%，含量>98%，無 需精餾直接用于下一步反應(yīng)。1000ml玻璃反應(yīng)器，裝有加熱器、溫度計、攪拌器及恒壓滴液漏斗 和冷凝器，加入400ml苯、240gAlCl3 ，攪拌升溫至45。C，滴加80g苯和 100g ot-氯代異丁酸的混合液，滴加時間2小時，滴加完畢后回流反應(yīng)2 小時，GC中控分析，oc-氯代異丁酸〈l。/。為反應(yīng)終點，反應(yīng)液降溫至30 。C,緩慢傾入由300ml20。/。鹽酸和300g冰塊組成的混合物中，充分?jǐn)嚢瑁?控制溫度在30。C以下緩慢加入30%NaOH水溶液，調(diào)PH值到11為止。 分層，下層的堿水相加入2g活性炭，升溫至60。C攪拌脫色30分鐘，過濾 除去活性炭；濾液降溫到20。C以下，緩^J離加30。/。的工業(yè)鹽酸調(diào)PH值到 2，此時有大量白色固體析出，抽濾、用水200mlx3次洗滌濾餅，干燥后
得成品112g，含量>99%，收率88%。以上兩步的總收率是72.6%。 實施例21000ml玻璃反應(yīng)器，裝有加熱器、溫度計、攪拌器和冷凝器及通氯 氣管，加入400g異丁酸和18g POCl3，攪拌下升溫達(dá)到80。C開始通入氯 氣，通氯量32g/小時，溫度緩慢升至135'C保溫通氯8小時后將氯氣流量 升至36g/小時，通氯時間在11小時開始GC分析，當(dāng)異丁酸的含量<1% 反應(yīng)終點，降溫由通氯氣管改成通N2,吹盡未反應(yīng)的氯氣和反應(yīng)生成的 HC1，將反應(yīng)液放置于分液漏斗中靜置48小時，分去下層的POCl3和焦油 狀物質(zhì)，上清液為oc-氯代異丁酸，444g ，收率79.6%,含量>98%,無 需精餾直接用于下一步反應(yīng)。1000ml玻璃反應(yīng)器，裝有加熱器、溫度計、攪拌器及恒壓滴液漏斗 和冷凝器，加入300ml苯、260gAlCl3 ，攪拌升溫至45。C，滴加80g苯和 100g oc-氯代異丁酸的混合液，滴加時間2小時，滴加完畢后回流反應(yīng)2 小時，GC中控分析，ot-氯代異丁酸〈l。/。為反應(yīng)終點，反應(yīng)液降溫至30 'C,緩慢傾入由300ml20。/。鹽酸和300g冰塊組成的混合物中，充分?jǐn)嚢瑁?控制溫度在30。C以下緩慢加入30%NaOH水溶液，調(diào)PH值到11為止。 分層，下層的堿7jc相加入2g活性炭，升溫至60。C攪拌脫色30分鐘，過濾 除去活性炭；濾液降溫到20。C以下，緩慢滴加30。/。的工業(yè)鹽酸調(diào)PH值到 2，此時有大量白色固體析出，抽濾、用水200mlx3次洗滌濾餅，干燥后 得成品112g,含量〉99%,收率80.1%。以上兩步的總收率是63.8%。實施例31000ml玻璃反應(yīng)器，裝有加熱器、溫度計、攪拌器和冷凝器及通氯 氣管，加入400g異丁酸和30g P0C13,攪拌下升溫達(dá)到80。C開始通入氯 氣，通氯量28g/小時，溫度緩慢升至135。C保溫通氯8小時后將氯氣流量 升至40g/小時，通氯時間在11小時開始GC分析,當(dāng)異丁酸的含量<1% 反應(yīng)終點，降溫由通氯氣管改成通N2,吹盡未反應(yīng)的氯氣和反應(yīng)生成的 HC1,將反應(yīng)液放置于分液漏斗中靜置48小時，分去下層的P0Cl3和焦油 狀物質(zhì)，上清液為cc-氯代異丁酸，484g ,收率86.8%，含量>98%，無 需精餾直接用于下一步反應(yīng)。
1000ml玻璃反應(yīng)器，裝有加熱器、溫度計、攪拌器及恒壓滴液漏斗 和冷凝器，加入400ml苯、180gAlCl3 ，攪拌升溫至35。C,滴加100g苯 和100g oc-氯代異丁酸的混合液，滴加時間2小時，滴加完畢后回流反應(yīng) 2小時，GC中控分析，ot-氯代異丁酸〈l。/o為反應(yīng)終點，反應(yīng)液降溫至 30°C,緩慢傾入由250ml 20%鹽酸和250g冰塊組成的混合物中，充分?jǐn)?拌，控制溫度在30。C以下緩慢加入20。/。NaOH水溶液，調(diào)PH值到11為 止。分層，下層的堿水相加入2g活性炭，升溫至60。C攪拌脫色30分鐘， 過濾除去活性炭；濾液降溫到20。C以下，緩慢滴加30。/。的工業(yè)鹽酸調(diào)PH 值到2，此時有大量白色固體析出，抽濾、用水200mlx3次洗滌濾餅， 干燥后得成品108g，含量> 99%，收率84.9%。以上兩步的總收率是73.7%。實施例41000ml玻璃反應(yīng)器，裝有加熱器、溫度計、攪拌器和冷凝器及通氯 氣管，加入500g異丁酸和40gPOCl3，攪拌下升溫至80。C開始通入氯氣， 最初的兩個小時通氯量為20g/小時，緩慢升溫回流到135°C，反應(yīng)進行兩 個小時后通氯量增加到50g/小時，此條件保溫通氯到反應(yīng)進行8小時后， 通氯量降為15g/小時，ll小時后GC分析，異丁酸<1%為反應(yīng)終點，降 溫由通氯氣管改成通N2，吹盡未反應(yīng)的氯氣和反應(yīng)生成的HC1，將反應(yīng)液 放置于分液漏斗中靜置48小時，分去下層的POCl3和焦油狀物質(zhì)，上清 液為oc-氯代異丁酸，640g ,收率92.0%,含量〉98%。1000ml玻璃反應(yīng)器，裝有冷凝器、加熱器、溫度計、攪拌器及恒壓 滴液漏斗，加入300ml苯、150gAlCl3 ，攪拌升溫至30-35°C,滴加100g 苯和100g ot-氯^f、異丁酸的混合液，滴加時間2小時，滴加完畢后回流反 應(yīng)3小時，GC中控分析，oc-氯代異丁酸〈0.5。/()為反應(yīng)終點，反應(yīng)液降溫 至30°C,緩慢傾入由200ml30。/。鹽酸和300g水塊組成的混合物中，攪拌 30分鐘后靜置分層，水相再用苯100 mlx2次萃取，合并有機相，用水 200 mlx2次洗滌有機相，蒸餾回收苯，殘留物中加入600ml乙醇，加熱 溶解后加2g活性炭攪拌脫色15分鐘，后過濾除去活性炭，濾液冷凍到0-5 。C，緩慢攪拌下結(jié)晶4小時，抽濾得濕品，干燥得成品110g，含量>99%， 收率87%。以上兩步的總收率是80.0%。
實施例51000ml玻璃反應(yīng)器，裝有加熱器、溫度計、攪拌器和冷凝器及通氯 氣管，加入500g異丁酸和40gPOCl3，攪拌下升溫至80。C開始通入氯氣， 最初的兩個小時通氯量為20g/小時，緩慢升溫回流到135°C,反應(yīng)進行兩 個小時后通氯量增加到50g/小時，此條件保溫通氯到反應(yīng)進行8小時后， 通氯量降為15g/小時，ll小時后GC分析，異丁酸<1%為反應(yīng)終點，降 溫由通氯氣管改成通N2，吹盡未反應(yīng)的氯氣和反應(yīng)生成的HC1，將反應(yīng)液 放置于分液漏斗中靜置48小時，分去下層的POCl3和焦油狀物質(zhì)，上清 液為oc-氯代異丁酸，648g ，收率93.2%，含量>98%。1000ml玻璃反應(yīng)器，裝有冷凝器、加熱器、溫度計、攪拌器及恒壓 滴液漏斗，加入400ml苯、150gAlCl3 ，攪拌升溫至35。C,滴加80g苯和 100g cc-氯代異丁酸的混合液，滴加時間2小時，滴加完畢后回流反應(yīng)3 小時，GC中控分析，oc-氯代異丁酸〈0.5。/。為反應(yīng)終點，反應(yīng)液降溫至 30°C,緩慢傾入由250ml30。/。鹽酸和300g冰塊組成的混合物中，攪拌30 分鐘后靜置分層，7JC相再用苯100 ml x 2次萃取，合并有4/l4目，用水200 ml x3次洗滌有才;i4目，蒸餾回收苯，殘留物中加入600ml乙醇，加熱溶解后 加2g活性炭攪拌脫色15分鐘，后過濾除去活性炭，濾液冷凍到0-5'C， 緩慢攪拌下結(jié)晶4小時，抽濾得濕品，干燥得成品102g，含量>99%，收 率79.2%。以上兩步的總收率是73.8%。
權(quán)利要求
1、一種制備α，α-二甲基苯乙酸的方法，包括如下步驟(1)將POCl3與異丁酸混合后通入氯氣，在80～145℃進行氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)后處理分離出α-氯代異丁酸；異丁酸、POCl3和氯氣的摩爾比是1∶0.02～0.08∶1.2～1.8；(2)將AlCl3與苯混合后加入α-氯代異丁酸，在30～55℃進行傅-克烷基化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)后處理得到α，α-二甲基苯乙酸；α-氯代異丁酸、苯和AlCl3的摩爾比是1∶5～8∶1～3。
2、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述的氯化反 應(yīng)時間為10-14小時。
3、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述的氯化反 應(yīng)時間為11小時。
4、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述的氯化反 應(yīng)開始兩小時內(nèi)異丁酸和通入的氯氣的摩爾比是1: 0.05~0.2;反應(yīng)開始 2~8小時期間異丁酸和此期間通入的氯氣的摩爾比是1: 1~1.5;反應(yīng)進 行8小時后，異丁酸和通入的氯氣的摩爾比是l: 0.2 ~ 0.4。
5、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述的烷基化 反應(yīng)溫度為45~50°C。
6、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述的后處理 為反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系加入鹽酸和碎冰混合物，攪拌0.5 ~ 2小時，加 NaOH水溶液調(diào)PH值到10~ 12,靜置分層，下層的堿水相用鹽酸調(diào)PH 值到2~3，有白色固體析出，過濾、洗滌、干燥得oc，oc-二曱基苯乙酸。
7、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(2)所述的后處理 為反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系加入鹽酸和碎水混合物，攪拌0.5~2小時；靜置 分層，取有機相蒸餾回收苯，蒸餾結(jié)束后殘留物中加乙醇，降溫析出晶體， 經(jīng)過濾、干燥得到oc,oc-二甲基苯乙酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備α，α-二甲基苯乙酸的方法，包括如下步驟(1)將POCl₃與異丁酸混合后通入氯氣，在80～145℃進行氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)后處理分離出α-氯代異丁酸；異丁酸、POCl₃和氯氣的摩爾比是1∶0.02～0.08∶1.2～1.8；(2)將AlCl₃與苯混合后加入α-氯代異丁酸，在30～55℃進行烷基化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)后處理得到α，α-二甲基苯乙酸；α-氯代異丁酸、苯和AlCl₃的摩爾比是1∶5～8∶1～3。本發(fā)明方法廢氣中僅含有HCl，可以回收制備鹽酸循環(huán)使用，廢水可制備聚合氯化鋁用作水處理的凝聚劑。本發(fā)明合成方法三廢治理量小且易治理、工藝流程簡單、成本低、反應(yīng)收率高，更適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C57/00GK101157609SQ20071015695
公開日2008年4月9日 申請日期2007年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月27日
發(fā)明者吳國新, 張啟明, 蔡明德, 俊 鄭 申請人:浙江啟明藥業(yè)有限公司