專利名稱：：阿托伐他汀的晶形的制作方法阿托伐他汀的晶形本申請是針對中國發(fā)明申請(申請?zhí)?2813022.7;申請日2002年5月21日；發(fā)明名稱'R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-P,5-二羥基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2:1)(阿托伐他汀))的分案申請。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用作藥劑的阿托伐他汀的新穎晶形，阿托伐他汀的化學名稱為[R-(R*，11*)]-2-(4-氟苯基)-(3,5-二羥基-5-(1-曱基乙基)-3-笨基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸半鈣鹽，涉及它們的生產(chǎn)和分離的方法，還涉及包含這些化合物和藥物上可接受載體的藥物組合物，以及用這些藥物組合物治療患血脂過多癥、血膽固醇過多癥、骨質(zhì)疏松癥及阿耳茨海默病的被治療者包括人類被治療者的方法。發(fā)明背景將3-羥基-3-曱基戊二?；?輔酶(HMG-CoA)轉(zhuǎn)化為曱羥戊酸，在膽甾醇生物合成途徑中是早期的和速度受控的一個步驟。這一步驟被HMG-CoA還原酶催化。抑制素抑制HMG-CoA還原酶催化這一轉(zhuǎn)化。就此而論，抑制素總體來說是強有力的類脂降低劑。在美國專利5273995中公開的阿托伐他汀鈣(此專利在此被收作參考文獻)，近來以Lipitor⑧出售，其化學名稱為[R-(R、R"]-2-(4-氟苯基)-(3,5-二羥基-5-(l-曱基乙基)-3-笨基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸鈣鹽(2:l)三水合物，結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>阿托伐他汀鉤是HMG-CoA還原酶的一種選擇性的竟爭性抑制劑。就此而論，阿托伐他汀鈣是強有力的降低類脂的化合物，因此用作血脂過多癥和/或血膽固醇過多癥治療劑。在這里收作參考文獻的美國專利4681893公開了某些反式-6-[2-(3-或4-曱酰胺基取代的吡咯-l-基)烷基]-4-羥基吡喃-2-酮類，包括反式(±)-5-(4-氟苯基)-2-(l-曱基乙基)-N，4-二苯基-l-[(2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-p比咯-3-甲酰胺。在這里收作參考文獻的美國專利5273995公開了具有反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-曱基乙基)-N，4-二苯基-l--lH-吡咯-3-曱酰胺的開環(huán)酸的R型的對映體，即[R-(R,R"]-2-(4-氟苯基)-(3，5-二羥基-5-(1-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-111-吡咯-1-庚酸，它就是阿托伐他汀。在這里均被收作參考文獻的美國專利5,003,080;5,097,045;5，103，024;5,124,482;5,149,837;5，155，251;5,216,174;5,245,047;5,248,793;5,280,126;5,397,792;5,342,952;5,298,627;5,446,054;5，470，981;5,489，6卯；5,489,691;5,510,488;5,998,633;及6,087,511,它們公開了制備無定形阿托伐他汀的各種方法及關(guān)鍵中間體。無定形阿托伐他汀具有對大規(guī)模生產(chǎn)來說不適宜的過濾性能和干燥性能，而且必須防止熱、光、氧氣及潮氣。阿托伐他汀4丐的晶形，公開在這里收作參考文獻的美國專利5969156和6121461中。國際公開的專利申請WO01/36384據(jù)說公開了阿托伐他汀鈣的多晶阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定口服制劑在美國專利5686104和6126971中公開。阿托伐他汀以其鈣鹽，即[R-(R、R"]-2-(4-氟苯基)-P，5-二羥基-5-(l-曱基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸鈣鹽(2:l)而制備。鈣鹽是所希望的，因為它能方便地配制成為例如片劑、膠嚢、錠劑、粉劑等以便口服。此外，人們需要以純的和結(jié)晶形狀生產(chǎn)阿托伐他汀，以便使制劑符合準確的藥物要求和規(guī)范。此外，生產(chǎn)阿托伐他汀的方法需要是能進行大規(guī)模生產(chǎn)的。另外，人們希望，其產(chǎn)物應(yīng)該處于能快速過濾及易于干燥的狀態(tài)。最后，經(jīng)濟上希望產(chǎn)物在長期貯存時是穩(wěn)定的，不需要特別的貯存條件。我們現(xiàn)在驚異地和出乎想像地發(fā)現(xiàn)了阿托伐他汀的新穎晶形。所以，本發(fā)明4是供了稱為晶形V，VI,VII，VIII,IX,X，XI，XII,XIII,XIV,XV，XVI，xvn,xvni及xix的新晶形的阿托伐他汀。阿托伐他汀的這些新晶形是更純的、更穩(wěn)定的，或具有比無定形產(chǎn)物更先進的制造性能。發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及晶形V阿托伐他汀及其水合物，它們以x-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26和大于10%的相對強度表示，用帶有CuK。輻射的島津衍射儀測定<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>a264.9(寬)的相對強度為9此外，下列以26值表示的晶形V阿托伐他汀的X-射線粉末衍射圖用Inel(毛細管)衍射儀測定265.06.17.58.4(寬)8.7(寬)9.916.719.021.2此外，本發(fā)明涉及晶形V阿托伐他汀及其水合物，它們以下列固態(tài)"C核磁共振(ssNMR)波譜表征，其中化學位移以百萬分之幾表示<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>另外，本發(fā)明涉及晶形V阿托伐他汀及其水合物，它們以下列具有峰值的拉曼光鐠表征，而拉曼光譜以cm-1表示306216521604152814781440141313971368115810341001825245224130在本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選實施方案中，晶形V阿托伐他汀是三水合物。在第二方面，本發(fā)明涉及晶形VI阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuK。輻射的島津衍射儀測定<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>此外，下列以26值表示的晶形VI阿托伐他汀的X-射線粉末衍射圖用Ind(毛細管)衍射儀測定<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>還有，本發(fā)明涉及晶形VI阿托伐他汀及其水合物，它們用下列固態(tài)13c核磁共振波譜表征，其中化學位移以百萬分之幾表示分布化學位移C12或C25176.5C16或C12或C25168.2C16或C12或C25163.1C16或C12或C25159.8芳香碳136.8C2畫C5，C13畫C18127.8C19隱C24，C27-C32122.3118.8113.7C8，C1088.2C8，C1079.370.5亞曱基碳43.3C6，C7，C9，C1136.931.9C33，C3425.9C33,C3422.5在第三方面，本發(fā)明涉及晶形VII阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuK。輻射的島津衍射儀測定26相對強度(>10%)a8.67610.27012.4(寬)1212.8(寬)1517.62018.3(寬)4319.310022,2(寬)1423.4(寬)2323.8(寬)2625.5(寬)16此外，下列以26值表示的晶形VII阿托伐他汀的X-射線粉末衍射圖用Inel(毛細管)衍射儀測定268,710.212.412.917.618.419.422.223.523.925.6VII阿托伐他汀及其水合物，它們用下列固態(tài)C核磁共振波譜表征，其中化學位移以百萬分之幾表示分布化學位移C12或C25186.5C12或C25183.3C12或C25176.8C16166.5159.2芳香碳137.6C2隱C5,C13-C18128.3C19-C24,C27-C32122.3119.2C8，C1074.5C8，C1070.3C8,C1068.3C8,C1066.2亞曱基碳43.5C6,C7,C9，C1140.3C33,C3426.3C33,C3424.9C33,C34.20.2另外，本發(fā)明涉及晶形VII阿托伐他汀及其水合物，它們以下列具有峰值的拉曼光語表征，而拉曼光譜以cm"表示<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在本發(fā)明的第三方面的優(yōu)選實施方案中，晶形VII阿托伐他汀是倍半水合物。在第四方面，本發(fā)明涉及晶形VIII阿托伐他汀及其水合物，它們用下列x-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以2e及大于10%的相對強度表示，用帶有CuK。輻射的島津衍射儀測定26相對強度(>10%)a7.5619.22910.01612.11012.8613.8415.11316.7(寬)6418.6(寬)10020.3(寬)7921.22421.93022.41925.83326.52027.4(寬)3830.520a2612.8的相對強度是6，而2613.8的相對強度是4。此外，下列以2e值表示的晶形vm阿托伐他汀的x-射線粉末衍射圖用Inel(毛細管)衍射儀測定26~~^~~9.310.112.212.813.815.116.6-16.918.5-18.920.2-20.621.322.022.525.926.527.4(寬)30.6還有，本發(fā)明涉及晶形VIII阿托伐他汀及其水合物，它們用下列固態(tài)C核》茲共振波譜表征，其中化學位移以百萬分之幾表示分布化學位移C12或C25186.1C12或C25179.5C16167.9C16161.0芳香碳139.4C2-C5,C13-C18132.9C19畫C24,C27-C32128.7124.7121.8116.6C8，C1067.0亞曱基碳43.3C6,C7，C9,C11C33,C3426.7C33，C3424.7C33,C3420.9C33,C3420.1另外，本發(fā)明涉及晶形VIII阿托伐他汀及其水合物，它們以下列具有峰值的拉曼光譜表征，而拉曼光語以cm"表示4立曼光譜-30652923165816031531151014811413997121在本發(fā)明的第四方面的優(yōu)選實施方案中，晶形VIII是二水合物。在第五方面，本發(fā)明涉及晶形IX阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuK。輻射的島津衍射儀測定<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>此外，下列以2e值表示的晶形ix阿托伐他汀的x-射線粉末衍射圖用Inel(毛細管)衍射儀測定269.09.410.0-10.5(寬)11.8匿12,0(寬)16.9n.5(寬)19.4(寬)21.6(寬)22.6(寬)23.2(寬)29.4(寬)在第六方面，本發(fā)明涉及晶形X阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuK。輻射的島津衍射儀測定26相對強度(>10%)4.7355.2245.8116.9137.9539.2569.55010.3(寬)1311.82016.11316,93919.110019.87121.44922.3(寬)3623.7(寬)3724.41528.731此外，下列以26值表示的晶形X阿托伐他汀的X-射線粉末衍射圖用Inel(毛細管)衍射儀測定264.75.25.86.97.99.29.610.2-10,411.916.216.919.119.921.522.3-22.623.7-24.0(寬)24.528.8還有，本發(fā)明涉及晶形X阿托伐他汀及其水合物，它們用下列固態(tài)13。核磁共振波譜表征，其中化學位移以百萬分之幾表示分布_化學位移C12或C25187.0C12或C25179.5C16165.5C16_159.4芳香碳_137.9C2畫C5，C13-C18134,8C19-C24,C27-C32129.4127.9123.2119.9C8,C10_71.1亞曱基碳43.7C6，C7，C9，C1140.9C3326,425.3C3420.318.3另外，本發(fā)明涉及晶形X阿托伐他汀及其水合物，它們以下列具有峰值的拉曼光譜表征，而拉曼光譜以cm"表示拉曼光譜30622911165016031525147814111369124011581034999824116在本發(fā)明的第六方面的優(yōu)選實施方案中，晶形X阿托伐他汀是三水合物。在第七方面，本發(fā)明涉及晶形XI阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuKa輻射的島津衍射儀測定26相對強度(>10%)10.8(寬)5812.01213.51116.55217.6-18.0(寬)3519.78222.310023.22624.42825.81726.53027.33128.71929.51230.9(寬)1732.8(寬)1133.6(寬)1536.0(寬)1538.5(寬)14在第八方面，本發(fā)明涉及晶形XII阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuKa輻射的島津衍射儀測定<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>此外，下列以26值表示的晶形XII阿托伐他汀的X-射線粉末衍射圖用Inel(毛細管)衍射儀測定265.47.78.18.68.910.010.512.614.0(寬)16.217.919.420.921.822.5隱22.8(寬)24.425.626.427.2另外，本發(fā)明涉及晶形XII阿托伐他汀及其水合物，它們以下列具有峰值的拉曼光譜表征，而拉曼光譜以cm"表示在第九方面，本發(fā)明涉及晶形XIII阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuKa輻射的島津衍射儀測定<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在第十方面，本發(fā)明涉及晶形XIV阿托伐他汀及其水合物，它們用下列x-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以2e及大于10%的相對強度表示，用帶有CuKa輻射的BrukerD5000衍射儀測定<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在第十一方面，本發(fā)明涉及晶形XV阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuK。輻射的BrukerD5000衍射儀測定26相對強度(>10%)5.7266.1216.8187.5398.1398.5429.53310.5(寬)1819.1-19.6(寬)32在第十二方面，本發(fā)明涉及晶形XVI阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuK。輻射的BrukerD5000衍射^f義測定26相對強度(>10%)5.2376.4347.51008.77910.5(寬)1912.0(寬)1012.7(寬)1716.72618.3(寬)2719.52320.1-20.4(寬)3721.2-21.9(寬)3222.9匿23.3(寬)3824.4-25.0(寬)35此外，下面的以2e表示的晶形xvi阿托伐他汀的x-射線粉末衍射圖在帶有CuK。輻射的島津衍射儀上測定267,68.810.212.516.818.219.320.523.024,8此外，下列以26表示的晶形XVI阿托伐他汀的X-射線粉末衍射圖用Inel(毛細管)衍射儀測定265.16.27.38.710.2(寬)12.0(寬)12.7(寬)16.718.0(寬)19.5(寬)20.0-20.5(寬)21.5-21.6(寬)22.9-23.3(寬)24.0-25.0(寬)在第十三方面，本發(fā)明涉及晶形XVII阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuKa輻射的BmkerD5000衍射儀測定<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在第十四方面，本發(fā)明涉及晶形xvm阿托伐他汀及其水合物，它們用下列x-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以2e及大于10%的相對強度表示，用帶有CuIU輻射的BrukerD5000衍射儀測定<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>此外，下面的以26表示的晶形xvm阿托伐他汀的x-射線粉末衍射圖在帶有CuK。輻射的島津衍射儀上測得267.79.39.912.216.818.5此外，下列以26值表示的晶形XVIII阿托伐他汀的X-射線粉末衍射圖用Inel(毛細管)衍射儀測定267.99.2(寬)9.8(寬)12.2(寬)16.7(寬)18.5在第十五方面，本發(fā)明涉及晶形XIX阿托伐他汀及其水合物，它們用下列X-射線粉末衍射圖表征，而該衍射圖以26及大于10%的相對強度表示，用帶有CuK。輻射的BrukerD5000衍射儀測定26相對強度(>10%)5,2326.3287.01008.67410.534U.6(寬)2612.7(寬)3514.01516.7(寬)3018.98620.89423.6(寬)3825.5(寬)32作為HMG-GoA還原酶抑制劑，阿托伐他汀的新穎晶形是血脂過高癥及血膽固醇過高癥的有用的治療劑，以及治療骨質(zhì)疏松癥和阿耳茨海默病的治療劑。本發(fā)明的又一實施方案是在上述治療方法中能以單位劑量形式給藥有效數(shù)量的晶形V、晶形VI、晶形VII、晶形VIII、晶形IX、晶形X、晶形xi、晶形xn、晶形xni、晶形xiv、晶形xv、晶形xvi、晶形xvn、晶形xm或晶形xix阿托伐他汀的藥物組合物。最后，本發(fā)明涉及生產(chǎn)晶形v、晶形vi、晶形vn、晶形vni、晶形ix、晶形x、晶形xi、晶形xn、晶形xm、晶形xiv、晶形xv、晶形xvi、晶形xvn、晶形xvm或/曰形xix阿托伐他汀的方法。附圖的簡要描述本發(fā)明用下列非限制性實施例進一步進行描述，這些實施例參考附圖1-35，它們的簡要i兌明如下。圖1在島津XRD-6000衍射儀上測定的晶形V阿托伐他汀的衍射圖。圖2在島津XRD-6000衍射儀上測定的晶形VI阿托伐他汀的衍射圖。圖3在島津XRD-6000衍射儀上測定的晶形VII阿托伐他汀的衍射圖。圖4在島津XRD-6000衍射儀上測定的晶形VIII阿托伐他汀的衍射圖。圖5在島津XRD-6000衍射儀上測定的晶形IX阿托伐他汀的衍射圖。圖6在島津XRD-6000衍射儀上測定的晶形X阿托伐他汀的衍射圖。圖7在島津XRD-6000衍射儀上測定的晶形XI阿托伐他汀的衍射圖。圖8在島津XRD-6000衍射儀上測定的晶形XII阿托伐他汀的衍射圖。圖9在島津XRD-6000衍射儀上測定的晶形XIII阿托伐他汀的衍射圖。圖10在BrukerD5000衍射儀上測定的晶形XIV阿托伐他汀的衍射圖。圖11在BrukerD5000衍射儀上測定的晶形XV阿托伐他汀的衍射圖。圖12在BmkerD5000衍射儀上測定的晶形XVI阿托伐他汀的衍射圖。圖13在BrukerD5000衍射儀上測定的晶形XVII阿托伐他汀的衍射辱。圖14在BmkerD5000衍射儀上測定的晶形XVIII阿托伐他汀的衍射圖。圖15在BrukerD5000衍射儀上測定的晶形XIX阿托伐他汀的衍射圖。圖16在InelXRG-3000衍射儀上測定的晶形V阿托伐他汀的衍射圖。圖17在InelXRG-3000衍射儀上測定的晶形VI阿托伐他汀的衍射圖。圖18在InelXRG-3000衍射儀上測定的晶形VII阿托伐他汀的衍射圖。圖19在InelXRG-3000衍射儀上測定的晶形VIII阿托伐他汀的衍射圖。圖20在InelXRG-3000衍射儀上測定的晶形IX阿托伐他汀的衍射圖。圖21在InelXRG-3000衍射儀上測定的晶形X阿托伐他汀的衍射圖。圖22在InelXRG-3000衍射儀上測定的晶形XII阿托伐他汀的衍射圖。圖23在InelXRG-3000衍射儀上測定的晶形XVI阿托伐他汀的衍射圖。圖24在InelXRG-3000衍射儀上測定的晶形XVIII阿托伐他汀的衍射圖。圖25用星號識別的晶形V阿托伐他汀的帶有旋轉(zhuǎn)邊帶的固態(tài)13C核磁共振圖26用星號識別的晶形VI阿托伐他汀的帶有旋轉(zhuǎn)邊帶的固態(tài)13C核磁共振圖27用星號識別的晶形VII阿托伐他汀的帶有旋轉(zhuǎn)邊帶的固態(tài)"C核磁共振圖28用星號識別的晶形VIII阿托伐他汀的帶有旋轉(zhuǎn)邊帶的固態(tài)"C核磁共振譜。圖29晶形X阿托伐他汀的固態(tài)13C核磁共振鐠。圖30晶形V的拉曼光譜。圖31晶形VI的拉曼光譜。圖32晶形VII的拉曼光譜。圖33晶形vni的拉曼光譜。圖34晶形X的拉曼光語。圖35晶形XII的拉曼光譜。本發(fā)明的詳細描述晶形v、晶形vi、晶形vn、晶形vm、晶形ix、晶形x、晶形xi、晶形xn、晶形xin、晶形xiv、晶形xv、晶形xvi、晶形xvn、晶形xvni及晶形xix可以用它們的x-射線粉末衍射圖、它們的固態(tài)核磁共振波譜(NMR)，和/或它們的拉曼光譜進行表征。x-射線粉末衍射晶形v,vi,vn,vin,ix,x,xi,xn,xni,xiv,xv,xvi,xvn,xvni和XIX晶形v,vi,vn,vin，ix，x，xi,xn，xni,xiv，xv,xvi，xvn，xvm或XIX阿托伐他汀用它們的X-射線粉末衍射圖進行表征。因此，晶形V,VI,VII,VIII,IX,X，XI,XII,或XIII用帶有CuKcc輻射的島津XRK-6000X-射線粉末衍射儀進行測定。此儀器裝有精細聚焦x-射線管。管的電壓和電流命別設(shè)置在40KV和40mA。發(fā)散和散射狹縫設(shè)置在1°，接收狹縫設(shè)置在0.15rhm。用Nal閃爍檢測器檢測已衍射的輻射。采用從2.5至40°26的6-26連續(xù)掃描，速度3°/分鐘(0.4秒/0,02°,每步)，每天分析硅標準以檢測儀器的對準。晶形XIV,XV,XVI,XVII,XVIII及XIX的X-射線衍射圖在BrukerD5000衍射儀上測定，此儀器采用銅輻射、固定狹縫(l.O,1.0,0.6mm)及Kevex固態(tài)檢測器。采用步長0.04度和步時1.0秒、以26從3.0至40.0度收集數(shù)據(jù)。應(yīng)該注意BrukerInstruments收購了Siemans;因此，BrukerD5000儀實際4i與SiemansD5000相同。晶形V，VI,VII,VIII,IX,X，XII，XVI和XVIII的X-射線衍射圖也在Inel衍射儀上進行測定。X-射線衍射分析在InelXRG-3000衍射儀上進行，它裝備帶有120度的26范圍的彎曲位置靈敏(CPS)撿測器。真實的時間數(shù)據(jù)用CuK。輻射收集，它起始于約4°26，分辨率為0.03°26，管子電壓和電流分別設(shè)置在40KV和30mA。將它們裝入薄壁玻璃毛細管而制備供分析的樣品。每個毛細管安裝在馬達驅(qū)動的測角儀頭上，使得在收取數(shù)據(jù)時毛細管能旋轉(zhuǎn)。每天用硅參考標準校正儀器?？商峁┚蔚腎nel衍射圖示于圖中，不進行基線減去。從這些衍射圖計算強度屬于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技藝，它包括采用基線減去法計算背景散射(例如由毛細管的散射)。為了在島津或Bruker儀器上進行像這里所報導的測定使用的儀器，典型地將樣品放入一個具有一個孔穴的固定器中。樣品粉末用玻璃滑板或相當物擠壓，以保證無規(guī)表面和合適的樣品高度。然后將樣品固定器放入儀器(島津或Bruker)中。X-射線束源安置在樣品之上，開始時相對于固定器平面成小角度，然后通過弧移動，使入射束與固定器平面之間的角度連續(xù)增大。與這種X-射線粉末分析相聯(lián)系的測量差異是由于一系列因素引起的，包括(a)樣品制備中的誤差(例如樣品高度)，(b)儀器誤差(例如平直樣品誤差)，(c)校正誤差，(d)操作者誤差(包括當測定峰位置時產(chǎn)生的那些誤差)，及(e)優(yōu)選的定向。校正誤差及樣品高度誤差經(jīng)常導致全部峰以相同方向移動，而且數(shù)量相同。在平直固定器頭上的樣品高度的細小差異，導致在XRPD峰位置上的大轉(zhuǎn)位。系統(tǒng)研究表明，使用島津XRD-6000在典型的Bragg-Brentano構(gòu)型中，lmm的樣品高度差異導致如1°26高的峰位移(Chen等人，J.PharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2001;26:63)這些位移可以以X-射線衍射圖識別，并可通過對位移進行補償(對全部的峰位置值使用系統(tǒng)改正因子)或通過再校正儀器而消除，與之相反，在這里使用的Inel儀器把樣品放在毛細管中，毛細管位于儀器的中心。這使樣品高度誤差(a')和優(yōu)選的定向(e)最少。因此，當使用毛細管時，不能用手建立樣品高度，來自Inel測量的峰定位，比得自島津或Bruker儀器的那些一般地更準確。如上所述，可以修正得自各種儀器的測量，方法是采用系統(tǒng)改正因子使峰位置達到符合。通常，這一改正因子將使峰位置從島津和Bruker帶到與Inel符合，而且將在0~0.2°26的范圍內(nèi)。表1列出了晶形V-XIV阿托伐他汀的相對強度>10o/。的樣品中的2e及全部衍射線的相對強度。表中所列的數(shù)字是全面的數(shù)字。表1晶形V~XIX的相對強度大于10%的全部衍射線的強度和峰位置(在島津衍射儀上測定)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*寬a晶形V的264.9(寬)的相對強度是9;晶形VI的2613.8的相對強度是9;晶形VIII的2312.8的相對強度是C，而2813.8的相對強度是4;以及晶形XII的2613.9(寬)的相對強度是9，而2627.1的相對強度是8。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>21.36421.655_22.045_晶形XIV，XV，XVI,XVII,XVIII及XIX在BruckerD-5000衍射儀上測定。a晶形V的264.9(寬)的相對強度是9;晶形VI的2S13.8的相對強度是9;晶形VIII的2612.8的相對強度是6,而2613.8的相對強度是4;以及晶形XII的2613.9(寬)的相對強度是9，而2627.1的相對強度是8。因為僅知道阿托伐他汀的19種晶形，所以每種晶形通過與其他晶形的X-射線粉末衍射不同的線或圖的綜合，而識別和區(qū)分。例如，表2列出晶形V-XIX阿托伐他汀的2e峰的綜合，即一組每種晶形獨特的X-射線衍射線，公開在美國專利5969156和6121461的晶形I-IV阿托伐他汀都被包括以作比較。表2:晶形IXIX的26峰的獨特綜合<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*寬晶形I-XIII在島津XRD-6000衍射儀上測定'晶形XIV~XIX在BmkerD50001衍射儀上測定。晶形II的26峰值來自美國專利5969156。200710159855.9轉(zhuǎn)溢齒被39/525t固態(tài)核磁共4泉(NMR)方法固態(tài)13CNMR波譜在270或360MHzTecmag儀器上獲得。帶魔角的高功率質(zhì)子去耦和交叉極化，在約4.7~4.2KHz或4.6~4.0KHz的自旋用于68MHz(13C頻率)數(shù)據(jù)收集，在約4.9-4.4KHz的自旋用于91Hz(13C頻率)數(shù)據(jù)收集。使用KBr的Br信號通過檢測側(cè)帶而調(diào)節(jié)魔角。將樣品裝入7mmDoty轉(zhuǎn)子中并用于每次實驗。除了其化學位移是不定的晶形X外，將化學位移外參比至金剛石。表3顯示晶形V,VI,VII,VIII和X阿托伐他汀的固態(tài)NMR波譜。表3晶形V,VI,VII,VIII及X阿托伐他汀的化學位移化學位移VVIvnVIEX185.7186.5186.1187.0183.3179.5176.8176.5176.8179.5166.9168.2166.5167.9165.5163.1161.0159.8159.2159.4138.7136.8137.6139.4137.9136.3132.9134.8133.0129.4128.4127.8128.3128.7127.9124.7123.2122.0122.3122.3121.8118.8119.2119.9117.0116.3116.6113.788.274.579.370.570.371.168.068.367.066.243.143.343.543.343.740.336,940.931.925.625.926.326.726.424.924.725.322.520.220.920.319.920.1^_18.3晶形V,VI,VII,VIII及X:這里列出了超過20的相對峰強度(4.5,4.6,4.7或4.9KHzCPMAS)。用兩種不同魔角自旋速度測定自旋邊帶而獲得波譜。晶形X:這里列出了超過20的相對峰強度(5.0KHzCPMAS)〕表4晶形I~VIII及X的獨特固態(tài)NMR峰<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>200710159855.9勢溫44立曼光i脊方法拉曼光i昝在與NicoletMagna860傅里葉變換紅外光譜儀接口的拉曼附件上獲得。此附件采用1064rnn的激發(fā)波長及約0.45W摻釹的釔鋁柘榴石(Nd:YAG)激光器功率。此光譜代表需要4cm-1分辨率的64或128共加掃描。為進行分析，通過將一部分放入5mm直徑玻璃管中和將此管安置入光譜儀中而準備好樣品。在使用時用硫和環(huán)己烷校準光譜儀(的波長)。表5表示晶形V,VI,VII,VIII,X和VII阿托伐他汀的拉曼光譜。表5晶形V，VI,VII,VIII,X及XII阿托伐他汀的拉曼峰<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>示出了超過20的相對峰強度。表6列出晶形V,VI,VII,VIII,X及XII阿托伐他汀的獨特拉曼光諍峰，即僅有一種其他晶形具有帶士4cm"的峰。在晶形VI和X的情況時，老是峰的獨特綜合。晶形I~IV阿托伐他汀被包括以便比較。表6晶形I~VIII,X和XII的獨特拉曼峰<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>本發(fā)明的晶形V~XIX阿托伐他汀可以以無水形式以及水合物形式和溶劑化物形式存在。通常，水合形式與非水合形式相當，將它包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。晶形XIV含有約6摩爾的水。優(yōu)選的是，晶形XIV含6摩爾的水。晶形V、X及XV阿托伐他汀含約3摩爾的水。優(yōu)選的是，晶形V、X及XV阿托伐他汀含3摩爾的水。晶形VII含約1.5摩爾的水。優(yōu)選的是，晶形VII阿托伐他汀含1.5摩爾的水。晶形VIII含約2摩爾的水。優(yōu)選的是，晶形VIII阿托伐他汀含2摩爾的水。晶形XVI~XIX可以以溶劑化物存在。本發(fā)明的阿托伐他汀的晶形，具有相當X-射線粉末衍射圖、ssNMR或拉曼光譜的，不論水合和/或溶劑化的程度，均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常，晶形物能具有優(yōu)越性能。多晶形物、溶劑化物或水合物以其晶體結(jié)構(gòu)和性能定義?？梢杂蒟-射線數(shù)據(jù)獲得晶體結(jié)構(gòu)或由其他數(shù)據(jù)推測其晶體結(jié)構(gòu)。通過試驗而測定其性能?；瘜W式和化學結(jié)構(gòu)并不描述或提出任何特別的多晶的或晶態(tài)的水合物形式的晶體結(jié)構(gòu)。人們由化學式不能查明任何具體晶形，化學式也不能告知如何鑒定任何特別結(jié)晶固態(tài)形式或描述其性能。鑒于化合物能以三種狀態(tài)-固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)存在，但晶狀固態(tài)僅以固態(tài)存在。一旦化合物被溶解或被熔化，則此固態(tài)結(jié)晶形狀被破壞，并且不再存在(WellsJ.I.,AultonM.E.Pharmaceutics.The'SsienceofDosageFormDesign.Reformulation,AultonM.E.ed.,ChurchillLivingstone.1988;13:237)。在這里描述的阿托伐他汀的新晶形具有優(yōu)越性能。晶形VII具有良好的化學穩(wěn)定性?？膳c晶形I相比擬(公開在美國專利5969156)。因為阿托伐他汀的非晶形不是化學穩(wěn)定劑，所以這是一種明顯優(yōu)點，這會轉(zhuǎn)變?yōu)楦叩馁A藏壽命及較長截止時間。晶形VII能由丙酮/水中制得，而晶形I由更毒的曱醇/水體系中制得。晶形VII是倍半水合物，含較少的水，這意味單位重量的晶形VII含有更多的阿托伐他汀分子，意味它有更高效力。材料以工業(yè)規(guī)模形成良好片劑的能力取決于各種藥物物理性能，如描述于HiestandH.及SmithD.,IndicesofTabletingPerformance,PowderTechnology,1984;38:145-159中的成片指數(shù)。這些指數(shù)用于鑒別具有優(yōu)異成片性能的阿托伐他汀鈣的晶形。這種指數(shù)中的一種是脆性破裂指數(shù)(BFI),形i的BFi值為o.81。因此，晶形vn比晶形i脆性小，這較低的脆性表明更易制造制成藥片。晶形VIII也比晶形I含較少的水(二水合物與三水合物比較)，因此1克晶形VIII含有更多的阿托伐他汀分子。晶形X的優(yōu)點在于，它能由較低毒性的異丙酮(IPA):水體系中制得，因而避免使用更毒的甲醇水體系。晶形XII具有最高熔點(210.6)。因為高熔點與在高溫下的穩(wěn)定性相關(guān)，這意味這一晶形在接近熔點的溫度下是最穩(wěn)定的。當采用包括高溫的制法時高熔點晶形會是優(yōu)越的。晶形XII也是由較小毒性的四氫呋喃(THF)/水體系中制得。晶形XIV采用較低毒性的THF/水體系制得。本發(fā)明提供制備晶形V-XIX阿托伐他汀的方法，此方法包括將阿托伐他汀在生成晶形V-XIX阿托伐他汀的條件下從在溶劑中的溶液結(jié)晶出來。生成晶形V-XIX阿托伐他汀的精確條件可以由實驗確定，它僅能給出許多在實踐中已發(fā)現(xiàn)適用的方法。本發(fā)明的化合物能夠制得，并能以眾多的口服和非腸道劑型給藥。因此，本發(fā)明的化合物能通過注射給藥，即靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、皮下注射、十二指腸內(nèi)注射，或腹膜內(nèi)注射。此外，本發(fā)明的化合物能通過吸入給藥，例如鼻內(nèi)給藥。另外，本發(fā)明的化合物能經(jīng)皮給藥。本領(lǐng)域技術(shù)熟物上可接受的鹽。為從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥物上可接受的載體可以是固態(tài)的，也可以是液態(tài)的。固態(tài)制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢劑、栓劑及可分散顆粒。固態(tài)載體可以是一種或多種起稀釋劑、芳香劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘結(jié)劑、防腐劑、藥片崩解劑或膠嚢化物作用的物質(zhì)。在粉末中，此載體是研細的固體，它存在于與研細的活性成份的混合物中。在片劑中，活性成份以合適比例與具有必需粘結(jié)性能的載體混合一并被壓制成所希望的形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選含有自2或10%至約70%的活性化合物。適用的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂、等等。術(shù)語"制劑"意指包括帶有膠嚢化物的活性化合物的配制物，膠嚢化合物作為載體，生成膠嚢，在膠嚢(帶有或者沒帶有其他載體)中活性組分^皮載體包圍，因此活性組分與載體互相聯(lián)系。扁嚢劑和錠劑相似地也包括在內(nèi)。片劑、粉末、膠嚢、丸劑、扁嚢劑和錠劑可用作適于口服的固態(tài)劑型。為制備栓劑，首先將低熔點蠟例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并將活性組分用例如攪拌方法均勻分散于其中。然后將熔融的均勻混合物倒入大小合適的模子中，使之冷卻，由此使其固化。液態(tài)形狀制劑包括溶液、懸浮液、滯留灌腸劑及乳劑，例如水或水-丙二醇熔液。為進行胃腸外的注射，液態(tài)制劑可制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。適于口服的水溶液可通過將活性組分溶于水中并在需要時加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑及增稠劑而制得。適用于口服的含水懸浮液可通過將研細的活性組分分散到含有粘稠物例如天然的或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉及其他公知懸浮劑的水中而制得。也包括那些欲僅在使用前把它們轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)口服制劑的那些固態(tài)制劑。這類液態(tài)劑型包括溶液、懸浮液及乳液。這些制劑除了活性組分外尚可含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造的或天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑，等等。藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。在這種劑型時，此制劑被再分為含適量活性組分的單位劑量。此單位劑型可以是已包裝制劑，此包裝物含有個別量的制劑，如已包裝的膠嚢、片劑，和小瓶或安瓿中的粉末。單位劑型也可以是膠嚢、片劑、扁嚢劑、或錠劑本身，或者它可以是任何這些已包裝劑型中適當?shù)膸讉€。在單位劑量制劑中活性組分的量，根據(jù)活性組分的具體應(yīng)用和效力，可以在從0.5mg到100mg，優(yōu)選在從2.5mg到80mg的范圍內(nèi)變化或調(diào)整。如果希望，此組合物也可含有其他相容的治療劑。在作為血脂過多癥和/或血膽固醇過多癥的治療劑使用和用作治療骨質(zhì)疏松癥及阿耳茨海默病的藥劑時，用于本發(fā)明治療方法中的晶形V-XIX阿托伐他汀在開始階段的給藥劑量為每天約2.5mg~約80mg。每天的劑量范圍約2.5ing-約20mg是優(yōu)選的。但是，該劑量可根據(jù)病人的需要、-故治療的病情的嚴重性及所采用的化合物而改變。對特殊情況其適合劑量的確定屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識。通常，治療以小于此化合物的最適劑量的較小劑量開始。然后，劑量以小增量而增大，直到達到在此情況下的最佳效果為止。如果希望，為了方便，在一天中每天的總劑量可再分為多^f分給藥。實施例1[R-(R*，11*)]-2-(4-氟苯基)-P，5-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸半鈣鹽(晶形V-XIX阿托伐他汀)晶形V阿托伐他汀方法A將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在乙腈/水(9:l)的混合物中制成淤漿，得到晶形V阿托伐他汀。方法B將晶形I阿托伐他汀(美國專利5969156)在乙腈/水(9:1)中于60。C下過夜，制成淤漿，過濾，空氣干燥，得晶形V阿托伐他汀。方法C在乙腈/水(9:l)的蒸汽下使無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)加壓(stress)，得到晶形V阿托伐他汀。方法D將乙腈加至無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在四氫呋喃/水(9:l)中的溶液中，冷卻，得到晶體V阿托伐他汀。方法E將乙腈加至無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在二曱基甲酰胺/水中的溶液中，快速蒸發(fā)，得到晶形V阿托伐他汀。方法F將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)擴散入乙腈/水(9:l)的蒸汽中，得到晶形V阿托伐他汀。晶形V阿托伐他汀，mpl71.4。C，三水合物?？栙M歇爾分析4.88%(3摩爾的水)晶形VI阿托伐他汀方法A將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)放入含二曱基甲酰胺/水(9:l)的蒸汽大口瓶中20天，得到晶形VI阿托伐他汀。方法B將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在二曱基曱酰胺/水中的溶液快速蒸發(fā)，得到晶形VI阿托伐他汀。方法C將用晶形VI接種的無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)的二曱基曱酰胺/水(飽和)溶液快速蒸發(fā)得到晶形VI阿托伐他汀。晶形VI阿托伐他汀，mpl45.9"C晶形vn阿托伐他汀方法A將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在丙S同/水(l:l)(5.8mg/ml)中的溶液攪拌過夜。將所形成的固化過濾，得到晶形VII阿托伐他汀。方法B將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在丙酮/水(l:l)中的溶液在50°C下蒸發(fā)，得到晶形VII阿托伐他汀。方法C將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在丙酮/水(l:l)中的飽和溶液用晶形VII阿托伐他汀接種，得到晶形VII阿托伐他汀。方法D將用晶形VII阿托伐他汀接種的無定形阿托伐他汀鉤(美國專利5273995)在丙酮/水(l:l)中的飽和溶液快速蒸發(fā)，得到晶形VII阿托伐他汀。晶形VII阿托伐他汀，mpl95.9'C,1.5水合物?？栙M歇爾分析2.34%(1.5摩爾的水)。晶形VIII阿托伐他汀方法A將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在二甲基曱酰胺/水(飽和)(9:1)中的溶液，用晶形VII接種并蒸發(fā)，得到晶形VIII阿托伐他汀。方法B將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在二曱基曱酰胺/水中的溶液快速蒸發(fā)，得到晶形VIII阿托伐他汀。晶形vm阿托伐他汀，mpl5rC，二水合物卡爾費歇爾分析2.98%(2摩爾的水)。晶形IX阿托伐他汀方法A將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利2"995)在丙酮/水(6:4)(3.4mg/ml)中的溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進行蒸發(fā)。得到晶形IX阿托伐他汀。方法B將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在丙酮/水(6:4)中的溶液過濾，用晶形IX接種，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，得到晶形IX阿托伐他汀。方法C將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在丙酮/水(6:4)中的溶液攪拌0.5小時，過濾，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)以濃縮此溶液，在真空爐中干燥，得到晶形IX阿托伐他汀。晶形X阿托伐他汀方法A將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在異丙醇/水(9:l)中的淤漿攪拌幾天，過濾，空氣干燥，得到晶形X阿托伐他汀。方法B將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在異丙醇/水(9:l)中的淤漿攪拌5天，過濾，空氣干燥，得到晶形X阿托伐他汀。方法C將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在異丙醇/水(9:l)中的飽和溶液攪拌2天，過濾，空氣干燥，得到晶形X阿托伐他汀。晶形X阿托伐他汀，mpl80.rc，三水合物卡爾費歇爾分析5.5%(3.5摩爾的水)。晶形XI阿托伐他汀將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)在乙腈/水(9:l)中的溶液過濾，使之慢慢蒸發(fā)，得到晶形XI阿托伐他汀。晶形XII阿托伐他汀將晶形I阿托伐他汀鈣(美國專利5969156)在四氫呋喃/水(2:8)中^90。C下攪拌5天，過濾，空氣干燥，得到晶形XII阿托伐他汀。晶形XII阿托伐他汀，mp210.6°C晶形xin阿托伐他汀將晶形I阿托伐他汀鈣(美國專利5969156)加至10ml2:8水:曱醇中，在小瓶的底部留下一層固體。將此淤漿在約7(TC加熱5天，除去上層清液，將固體空氣干燥，得到晶形XIII阿托伐他汀。晶形XIV阿托伐他汀將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)lg在環(huán)境溫度下在45ml異丙醇/5ml水(9:l)中制成淤漿放置3星期。把此混合物過濾，經(jīng)在環(huán)境溫度下千燥后得到晶形XIV阿托伐他汀。其差示掃描量熱法(DSC)表明，在約60。C(峰值)隨后又在約150。C下熔融，發(fā)生慢的去溶劑化。燃燒分析表明，此化合物是六水合物。熱重量分析-紅外光譜法(TG-IR)表明，此化合物含水，卡爾費歇爾分析表明，此化合物含5.8%的水。晶形XV阿托伐他汀將無定形阿托伐他汀鉤(美國專利5273995)lg在環(huán)境溫度下在45ml乙腈/5ml水(9:l)中制成淤漿放置3星期。把此混合物過濾，經(jīng)在環(huán)境溫度下干燥后得到晶形XV阿托伐他汀。其差示掃描量熱法(DSC)表明，在約78。C(峰值)隨后又在約165。C下熔融，發(fā)生慢的去溶劑化。燃燒分析表明，此化合物是三水合物。TG-IR表明，此化合物含水。晶形XVI阿托伐他汀將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)lg在室溫下在9:l的乙腈/水中制成淤漿放置約l天。把此混合物過濾，經(jīng)在環(huán)境溫度下干燥后得到晶形XVI阿托伐他汀。DSC表明，在72。C的峰值溫度下存在寬廣的吸熱，而且存在開始溫度為164。C的吸熱。熱重量分析(TGA)表明，在30。C-16(TC總重量損失約為7%。燃燒分析，TGA,和卡爾費歇爾分析(它說明含7.1%的水)表明，此化合物是四水合物/乙腈溶劑化物。晶形xvn阿托伐他汀將無定形阿托伐他汀鉀(美國專利5273995)0.5g在室溫下在含5ml9:;i二曱基甲酰胺(DMF)/水的25ml乙腈中制成淤漿放置約兩天。把此混合物過濾，經(jīng)在環(huán)境溫度下千燥后得到晶形XVII阿托伐他汀。DSC顯示多次寬廣吸熱，這表明此化合物是溶劑化物。晶形xvni阿托伐他汀將0.5g晶形xvi阿托伐他汀在室溫下干燥約i天，得到晶形xvin阿托伐他汀。DSC顯示在低溫下的寬廣吸熱，這表明此化合物是溶劑合物?？栙M歇爾分析表明此化合物含4.4%的水。晶形XIX阿托伐他汀將無定形阿托伐他汀鈣(美國專利5273995)0.4g在室溫下在4ml曱乙酮中制成淤漿放置7天。把此混合物過濾，經(jīng)在環(huán)境溫度下干燥后得到晶形XIX阿托伐他汀。DSC表明，在約50。C(峰值)隨后又在約125。C下熔融，發(fā)生慢的去溶劑化。TGA分析表明，此化合物是溶劑化物，此溶劑化物在低溫下去溶劑化。權(quán)利要求1.一種具有用CuKα輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形V阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列2θ值4.9(寬)、6.0、7.0、8.0(寬)、8.6、9.9、16.6、19.0及21.1。2.—種具有用CuKoc輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形VI阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值7.2、8.3、11.0、12.4、13.8、16.8、18.5、19.7(寬)、20,9及25.0。3.—種具有用CuK。輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形VIII阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值7.5、9.2、10.0、12.1、12.8、13.8、15.1、16.7(寬)、18.6(寬)、20.3(寬)、21.2、21.9、22.4、25.8、26.5、27.4(寬)及30.5。4.一種具有用CuK。輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形IX阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值8.8、9.4(寬)、11.2-11.7(寬)、16.7、17.5(寬)、19.3(寬)、21.4(寬)、22.4(寬)、23.2(寬)及29.0(寬)。5.—種具有用CuKa輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形X阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值4.7、5.2、5.8、6.9、7.9、9.2、9.5、10.3(寬)、11.8、16.1、16.9、19.1、19.8、21.4、22.3(寬)、23.7(寬)、24.4及28.7。6.—種具有用CuKa輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形XI阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值10.8(寬)、12.0、13.5、16.5、17.6-18.0(寬)、19.7、22.3、23.2、24.4、25.8、26.5、27.3、28.7、29.5、30.9(寬)、32.8(寬)、33.6(寬)、36.0(寬)及38.5(寬)。7.—種具有用CuK。輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形XII阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值:5.4、7.7、8.0、8.6、8.9、9.9、10.4(寬)、12.5、13.9(寬)、16.2、17.8、19.4、20.8、21.7、22.4-22.6(寬)、24.3、25.5、26.2及27.1。8.—種具有用CuKa輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形XIII阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值8.4、8.9、15.7(寬)、16.4(寬)、17.6(寬)、18.1(寬)、19.7(寬)、20.8(寬)及23.8(寬)。9.一種具有用CuK。輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形XIV阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值:5.4、6.7、7.7、8.1、9.0、16.5(寬)、17.6(寬)、18.0-18.7(寬)及19.5(寬)。10.—種具有用CuKa輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形XV阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值5.7、6.1、6.8、7.5、8.1、8.5、9.5、10.5(寬)及19.1-19.6(寬)。11.一種具有用CuK。輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形XVI阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值5.2、6.4、7.5、8.7、10.5(寬)、12,0(寬)、12,7(寬)、16.7、18.3(寬)、19.5、20.1隱20.4(寬)、21.2-21.9(寬)、22.9-23.3(寬)，及24.4-25.0(寬)。12.—種具有用CuKa輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形XVII阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值5.0、6.1、7.3、7,9、8.5、9.1、10.0、12.1(寬)、14.8、16.0-16.5(寬)、17.5(寬)、19.0(寬)、19.5、20.2(寬)、21.3、21.6及22.0。13.—種具有用CuKa輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形XVIII阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值8.0、9.2(寬)、9.7(寬)、12.1、16.6(寬)及18.5。14.一種具有用CuKa輻射測定的X-射線粉末衍射圖的晶形XIX阿托伐他汀或其水合物，此衍射具有下列26值5.2、6.3、7.0、8.6、10.5、1L6(寬)、12.7(寬)、14.0、16.7(寬)、18.9、20.8、23.6(寬)及25.5(寬)。全文摘要本發(fā)明描述了用X-射線粉末衍射、固態(tài)NMR和/或拉曼光譜表征的稱為晶形V、晶形VI、晶形VII、晶形VIII、晶形IX、晶形X、晶形XI、晶形XII、晶形XIII、晶形XIV、晶形XV、晶形XVI、晶形XVII、晶形XVIII及晶形XIX的[R-(R^*、R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽阿托伐他汀的新穎晶形，以及描述了它們的制備方法和它們的藥物組合物，這些新穎晶形用作治療血脂過多癥、血膽固醇過多癥、骨質(zhì)疏松癥及阿耳茨海默病的藥劑。文檔編號C07D207/34GK101215253SQ20071015985公開日2008年7月9日申請日期2002年5月21日優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日發(fā)明者亨利·G·莫里森第二,佩廷卡·I·弗拉霍瓦,卡倫·S·古舒斯特,埃里·帕克,戴維·A·科茨,斯蒂芬·R·伯恩,征李,約瑟夫·F·克齊扎尼亞克申請人:沃納-蘭伯特公司