專利名稱：用于使羧酸脫羧的連續(xù)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于使羧酸脫羧的連續(xù)方法。
背景技術：
氨基酸脫羧是制備氨基化合物常用的方法。得到的氨基化合物又是 大量的工業(yè)中間體和藥物活性成分的起始化合物。
Chatelus在Bull. Soc. Chim. Fr. , 1964， 2523-2532中對氨基酸在存 在酮作為催化劑時脫羧的反應機理進行了描述。
<formula>formula see original document page 4</formula>Hashimoto等人在Chemistry Letters ( 1986) 893-896中對使用2-環(huán) 己烯-l-酮作為催化劑催化ot-氨基酸脫羧進行了描述。
JP 4010452 B也描述了氨基酸脫羧的方法，其中先將氨基酸預先置 于環(huán)己醇溶劑中，然后再加入催化劑2-環(huán)己烯-l-酮。
現(xiàn)有技術中描述的方法中使用純凈物形式的氨基酸。但是商業(yè)上常 常僅能得到水溶液形式的這些氨基酸。在個別情況，從水溶液中得到純 凈物的過程可以是極其困難和耗費成本的。此外，現(xiàn)有技術的方法都是 非連續(xù)的方法。
因此，本發(fā)明的一個任務是提供羧酸脫羧的方法，該方法使得可以 使用作為水溶液的羧酸，特別是氨基酸。特別地，本發(fā)明的任務是提供 連續(xù)的方法。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當在溶劑中預置入作為催化劑的羰基化合物 并且將水溶液計量添加到待脫羧的羧酸中去時，即可以在本發(fā)明方法中 使用水溶液形式的待脫羧的羧酸。根椐現(xiàn)有技術，脫羧的機理可通過 Schiff堿反應來解釋。越發(fā)令人驚奇的是，可以使用水溶液形式的待脫 羧的羧酸，因為眾所周知Schiff堿反應在除去水的條件下進行，從而實 現(xiàn)反應前進?，F(xiàn)在，借助本發(fā)明的方法，可以將主要從市場上獲得的水 溶液形式的氨基酸直接用于脫羧，而不必預先從水溶液通過昂貴的方法 獲得無水的羧酸，特別是氨基酸。在這樣的脫羧反應一般都能夠進行的
相應反應溫度下，脫羧反應產(chǎn)物可以與co2、溶劑和水一起作為蒸氣從
反應混合物中去除。以此方式即能提供連續(xù)的方法。期望的脫羧反應產(chǎn) 物可以以蒸氣形式從反應區(qū)去除并作為混合物形式(例如通過水分離 器)而簡單分離。溶劑通常形成有機相，而水相則具有期望的產(chǎn)物或期 望的產(chǎn)物的前體。此時水相可以通過例如熱分離方法進行處理。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主題是用于使根據(jù)式I的羧酸脫羧的連續(xù)方法
其中R!-氫、烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)，此處R,類型 的取代基為取代的或未取代的，且 R2=氫、烷基、環(huán)烷基， 該方法的特征在于
I. 在反應溫度下，在溶劑中預置入作為催化劑的羰基化合物，
II. 將根據(jù)式I的羧酸作為水溶液、水懸浮液或作為含水固體計量 加入到反應區(qū)的催化劑中，并且
ni.將由co2、溶劑、水以及根椐式n的期望反應產(chǎn)物和/或具有根 據(jù)式III的陰離子的鹽組成的混合物，
從反應混合物中作為蒸汽連續(xù)地除去。
作為本發(fā)明方法中的羧酸為根據(jù)式I的化合物:
其中R!-氫、烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)，并且R!類型 的取代基為取代的或未取代的，R2-氫、烷基、環(huán)烷基。作為Ri類型取 代基的更進一步的取代基可以具有如下官能團
-OH、 -COOH、 -CONH2、 -SH、 -S醫(yī)烷基、-NH2、 -NH-CH(NH2)2 、-
S-S-CH2-CH(NH2)-COOH、 -NH-CO-NH2、 -CO-NH-烷基、.S+(烷基)2、-
SO-CH2-CH=CH2、 -0-PO(OH)2。
特別優(yōu)選在本發(fā)明方法中使用天然來源的氨基酸。 在本發(fā)明方法的一個特殊實施方式中，R1和R2類型的取代基可以
形成環(huán)體系，這里特別優(yōu)選使用天然來源的氨基酸脯氨酸或脯氨酸的衍生物。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用式IV所示的a-氨基酸。<formula>formula see original document page 6</formula>IV然而，在本發(fā)明的方法中優(yōu)選使用式V所示的化合物:<formula>formula see original document page 6</formula> V此處B--烷基-、-芳烷基-、-芳基-、-環(huán)烷基-或-雜環(huán)-。但是，本發(fā)
明方法中特別優(yōu)選使用式VI所示的羧酸<formula>formula see original document page 6</formula>
此處n-l或5。在本發(fā)明的方法中，特別優(yōu)選使用選自賴氨酸和鳥 氨酸的oc-氨基酸。
在本發(fā)明方法中，待脫羧的羧酸可以作為水溶液、水懸浮液或作為 含水固體而使用。
在本發(fā)明的方法中，對于催化劑，優(yōu)選使用沸點為150C到390'C， 特別優(yōu)選180C到220C的溶劑。在本發(fā)明的方法中，催化劑的溶刑優(yōu) 選具有帶水(wasserschleppend)作用，這意味著在本發(fā)明的上下文中所述 溶劑為水的夾帶劑。在本發(fā)明方法中特別優(yōu)選使用選自2-乙基己醇、二 節(jié)基甲苯和異壬醇的溶劑。在本發(fā)明的方法中同樣可以使用多種合適的 溶劑的混合物作為溶劑。
通過使用具有高沸點的溶劑就可以在脫羧反應中計量加入羧酸水 溶液時采用高的反應溫度。由此，擾亂脫羧反應機理的且通過羧酸含水 制劑形式而引入到反應混合物或反應區(qū)中去的水就能快速地再次被從 反應器的反應區(qū)內(nèi)脫去。特別是當在本發(fā)明方法使用的溶劑還具有帶水 行為時，非常好地實施水的去除。
本發(fā)明方法中的脫羧反應優(yōu)選在14(TC到240'C的反應溫度下進 行，特別優(yōu)選在17(TC到210'C的反應溫度進行。
進行本發(fā)明方法的脫羧作用的壓力優(yōu)選在20毫巴至2000毫巴，更 優(yōu)選800到1200毫巴，特別優(yōu)選950到1100毫巴。本發(fā)明方法中脫羧 反應非常特別優(yōu)選在大氣壓下進行。
在本發(fā)明方法的脫羧反應中，作為催化劑優(yōu)選使用高沸點的羰基化 合物，特別是環(huán)狀或非環(huán)狀的酮或醛，然而特別優(yōu)選使用2-環(huán)己烯-1-酮或異佛爾酮。在本發(fā)明的上下文中，所謂高沸點羰基化合物理解為是 沸點高于150'C的羰基化合物。
在本發(fā)明的方法中，基于使用的羧酸量，優(yōu)選使用0.005到IO摩爾 當量，優(yōu)選0.007到1摩爾當量，特別優(yōu)選0.008到0.05摩爾當量，非 常特別優(yōu)選0.009到0.03摩爾當量的催化劑。
在另一個實施方式中，在本發(fā)明方法中，基于使用的羧酸量，優(yōu)選 使用0.09到4.5摩爾當量，更優(yōu)選O.l到1.5摩爾當量的催化劑。
由于在本發(fā)明方法的脫羧期間強烈產(chǎn)生C02，因此有利的是向反應 混合物中加入消泡劑。這里可以使用對脫羧反應呈惰性的且為本領域技 術人員所熟知的消泡劑。優(yōu)選使用硅油。例如，可以使用商業(yè)名稱為 SilikonOl AK 350或EXTRAN AP 81的消泡劑。
優(yōu)選首先將催化劑與溶劑一起導入到反應器的反應區(qū)。隨后，優(yōu)選 將催化劑溶液加溫或加熱到期望的反應溫度。只有當達到期望的反應溫 度時，才添加羧酸的含水制劑。為了防止由于強烈產(chǎn)生C02而導致的反 應混合物不受控制地起泡，優(yōu)選在向催化劑溶液加料羧酸之前就已添加 消泡劑。
從脫羧反應中釋放的且以等摩爾量形成的co2用作根椐式n的脫 羧產(chǎn)物和/或根椐式III的陰離子的鹽的汽提氣體。因此，這就使得這種脫 羧產(chǎn)物從反應區(qū)中排出成為可能。
co2、溶劑、水和脫羧產(chǎn)物從反應區(qū)中以蒸汽形式移出。這種產(chǎn)物
混合物此時可以分離成兩相，例如在水分離器中。通常是溶劑的有機相 可以特別地無需進一步后處理而返回到反應器中。含水相包含式n所示 的脫羧產(chǎn)物和/或根據(jù)式iii的陰離子的鹽。這種鹽由式n的脫羧產(chǎn)物和 co2在蒸汽相中形成。通常在冷凝后存在著由n的脫羧產(chǎn)物和根據(jù)式in 的陰離子的鹽組成的混合物。水相優(yōu)選通過熱處理的方法后處理，其中
可以除去水以及將含有根據(jù)式III的陰離子的鹽的脫羧產(chǎn)物分解成根據(jù)
式II的脫羧產(chǎn)物和co2。熱處理優(yōu)選在惰性氣體中進行。
水相優(yōu)選在蒸發(fā)器中，例如在降膜蒸發(fā)器、薄膜蒸發(fā)器或流膜蒸發(fā)
器(Rieselfilmverdampfer)中進行，其中水被蒸發(fā)并且在蒸發(fā)器的底部 已經(jīng)可以產(chǎn)生高純度的根據(jù)式II的脫羧產(chǎn)物，特別是GC純度〉99.0面 積％。在蒸發(fā)器的條件下，作為鹽或作為氨基曱酸鹽(酯)存在的脫羧 產(chǎn)物的一部分可以通過加熱再次分解成期望的式II的脫羧產(chǎn)物和C02。 為了防止再形成可由反應產(chǎn)物以及空氣中的C02中而形成的根據(jù)式ni 的氨基甲酸鹽，這個處理步驟合適地在惰性氣體中進行。
如果在熱方法之后脫羧產(chǎn)物不是以理想純度存在，則在本發(fā)明的方 法中為了獲得高純產(chǎn)物，可以進一步的蒸餾或精餾。所述進一步的蒸餾 或精餾步驟同樣地應當在惰性氣氛例如氮氣中進行。
具體實施例方式
以下實施例意在詳細說明根據(jù)本發(fā)明的用于使羧酸脫羧的方法，而 不是將本發(fā)明限制在此實施方案的范圍內(nèi)。 實施例1
將概0g 二節(jié)基甲苯，8.0g異佛爾酮(0.06mol)和4.0g消泡劑(來 自Wacker公司的Silikon6lAK350)預置入21裝有內(nèi)置溫度計，具有攪 拌頸和攪拌電機的槳葉式攪拌器，用于計量加入羧酸水溶液的1 1的 Telab泵，填有Raschig環(huán)的10cm長的鏡面處理的柱，水分離器，適于 塔頂溫度的附件和冷凝器的夾套圓柱形反應容器中，并且在攪拌條件下 加熱，其中在恒溫器的油進料溫度(Olvorlauftemperature)為240'C。 總共1195g50重量。/。的賴氨酸水溶液(對應于4.09molL-賴氨酸)經(jīng)泵 以199g/h的計量速度計量加入底部。
在水分離器上連續(xù)地得到作為水相的水和脫羧產(chǎn)物尸胺，而在水分 離器中得到作為有機相的二芐基曱苯。分離水相(783,5g)，該水相的 尸胺含量為14面積％ (通過GC法測定，HP 5柱和WLD檢測器)。水相 經(jīng)由薄膜蒸發(fā)器(高44cm，刮水器長38cm,直徑5.1cm,薄膜蒸發(fā)器面 積0.061m2，惰性氣體吹洗)在油進料溫度為185。C且計量速率為600ml/h 的條件下進行后處理。在薄膜蒸發(fā)器的底部，得到97.8g GC純度〉97.0 面積。/。(WLD檢測器)的尸胺。基于使用的L-賴氨酸，尸胺產(chǎn)率為23.4%。
權利要求
1.一種用于使根據(jù)式I的羧酸脫羧的連續(xù)方法，其中R1＝氫、烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)，此處R1類型的取代基為取代的或未取代的，且R2＝氫、烷基、環(huán)烷基，該方法的特征在于I.在反應溫度下，在溶劑中預置入作為催化劑的羰基化合物，II.將根據(jù)式I的羧酸作為水溶液、水懸浮液或作為含水固體計量加入該催化劑溶液中，和III.將由CO2、溶劑、水以及根據(jù)式II的期望反應產(chǎn)物和/或具有根據(jù)式III的陰離子的鹽組成的混合物從該反應混合物中作為蒸汽連續(xù)地移出
2. 權利要求l所述的方法，其特征在于，所述溶劑具有帶水作用。
3. 權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶劑具有150℃至390℃的沸點。
4. 權利要求1至3中至少一項所述的方法，其特征在于，基于所用羧酸量使用0.005至10摩爾當量的催化劑。
5. 權利要求4所述的方法，其特征在于，基于所用羧酸量使用0.008至0.05摩爾當量的催化劑。
6. 權利要求1至5中至少一項所述的方法，其特征在于，將消泡劑添加入反應混合物中。
7. 權利要求1至6中至少一項所述的方法，其特征在于，使用根據(jù)下式的羧酸，<formula>see original document page 2</formula>其中n=1至5。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于使根據(jù)式I的羧酸脫羧的連續(xù)方法，該方法的特征在于I.在反應溫度下，在溶劑中預置入作為催化劑的羰基化合物，II.將根據(jù)式I的羧酸作為水溶液、水懸浮液或作為含水固體計量加入反應區(qū)中的催化劑中，并且III.將由CO₂、溶劑、水以及根據(jù)式II的期望反應產(chǎn)物和/或具有根據(jù)式III的陰離子的鹽組成的混合物，從反應混合物中作為蒸汽連續(xù)地移出。
文檔編號C07B37/06GK101205160SQ20071016031
公開日2008年6月25日 申請日期2007年12月19日 優(yōu)先權日2006年12月20日
發(fā)明者G·科勒, M·奧梅斯, M·紐曼, T·庫貝爾巴克 申請人:德古薩有限責任公司