專利名稱：：含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，本發(fā)明還涉及含有該類化合物的藥物組合物以及該類化合物的制備方法，本發(fā)明化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，從而可應(yīng)用于男性勃起功能障礙等多種血管障礙性疾病的治療。
背景技術(shù)：
：輝瑞公司推出的西地那非(WO94/28902)是第一種用于治療男性勃起障礙的口服PDE5抑制劑。它通過抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的V型磷酸二酯酶，使得該酶的底物cGMP水平升高，引起平滑肌的松弛與血管舒張，從而增加該處的血液流量而導(dǎo)致勃起。其后各大制藥公司和研究小組開發(fā)了大量其他結(jié)構(gòu)的PDE5抑制劑。W098/49166、W099/54333、WO01/87888公開了另一系列吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮衍生物；WO2004/096810/>開了一系列5,7-二胺吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物；WO2004/108726公開了一系列二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮化合物；WO2004/101567公開了一系列咪唑并[l，5-a]-l,3,5-三嗪4(3H)-酮化合物；WO2006/126081、WO2006/126083、WO2007/020521、CA02339677中公開了一系列吡啶并吡嗪酮化合物；WO2005089752公開了一系列四環(huán)咔淋化合物；WO2005/012303和WO2007/002125公開了一系列黃噤呤類化合物；WO03/0207242公開了一系列多環(huán)胍黃嘌呤化合物，它們也都顯示出較強(qiáng)的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。研發(fā)中的PDE5抑制劑還用于糖尿病消化道癥狀、胰島素耐受和高血脂。盡管西地那非取得了較顯著的臨床療效，但由于其對PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，臨床表現(xiàn)出頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞、視物模糊、光敏、視物色淡等毒副作用。一方面，這些副作用與劑量相關(guān)，因此發(fā)現(xiàn)作用更強(qiáng)的PDE5抑制劑，才有可能減低劑量、降低毒副作用；另一方面，視覺紊亂癥狀是西地那非對存在于視網(wǎng)膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的結(jié)果，所以提高選擇性，尤其相對于PDE6的選擇性，是尋找新的PDE5抑制劑的又一目標(biāo)。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于提供一類如下通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍^f汙生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；本發(fā)明的另一目的是提供含有上述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的藥物組合物；方法；本發(fā)明的再一目的是提供上述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物作為V型磷酸二酯酶抑制劑在制備治療男性勃起功能障礙等多種血管障礙性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明人設(shè)計和合成了一系列新的如下面通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物其中，Rt代表H、d-C6烷基、CrC6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、CrC3卣代烷基或被CVC6環(huán)烷基取代的Cj-C3烷基；R"代表CrC6烷基、CrC6鏈烯基、CVC6環(huán)烷基、d-C3卣代烷基或被CrQ環(huán)烷基取代的d-C3烷基；R3代表C廣C6烷基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C廣C3卣代烷基、被d-C3烷氧基取代的CrC3烷基或被CrC6環(huán)烷基取代的CVC3烷基；R"和RS各自獨(dú)立地代表H、芳基、CH2R"或取代或未取代的C廣C3烷基，其中所述的取代基選自O(shè)H、d-C4烷氧基和卣素；R6和R7各自獨(dú)立地代表H、C,-C6烷基、Q-C6鏈烯基、Q-C6環(huán)烷基、OH、OR10、CN、N02、NR8R9、CONR8r9、COR10、芳基、Het或被取代基取代的d-C3烷基，所述的取代基選自O(shè)H、d-C4烷氧基、CVC6環(huán)烷基、鹵素、NR8R9、芳基和Het;未取代或選擇性地被一個或者多個取代基取代的脒基，所述的取代基選自Q-C6烷基、CVC6環(huán)烷基、芳基和Het;或者W和R可以與它們相連的氮原子共同構(gòu)成48元雜環(huán)基，該雜環(huán)基為嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，上述雜環(huán)基并且可以選擇性地被選自O(shè)H、CrCe烷基、d-C4烷氧基、CVC6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個或者多個取代基取代；或者W和116或者W和116與其相連的兩個氮原子能夠形成5-7元環(huán)；rS和r9各自獨(dú)立地代表H、C廣C6烷基、芳基、Het或被取代基取代的d-C3烷基，所述的取代基選自C,-C4烷氧基、CrC6環(huán)烷基、芳基和Het,或者118和119可以與它們所連接的氮原子共同構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；R^代表d-C6烷基、C3-Q鏈烯基、CrQ環(huán)烷基、芳基、Het或被取代基取代的C,-Q烷基，所述的取代基選自O(shè)H、C,-C4烷氧基、C3-Q環(huán)烷基、芳基和Het;R"代表CrC6烷基、C3-Q鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基或芳基；卣素代表F、Cl、Br或I;芳基代表取代或未取代的苯基，所述的取代為選自卣素、C「C3烷基、CrC3烷氧基、CF3、CN和n02中的一個或多個取代基所取代；Het代表含有1~4個雜原子的芳香5~6元雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和O，且該雜環(huán)基可以選擇性地被選自卣素、C廣C3烷基、C廣C3烷氧基、CF3、CN和N02中的一個或多個取代基取代。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中R1代表d-Q烷基或CrC6環(huán)烷基；R2代表CrC4烷基或CrC6環(huán)烷基；R3代表CVC3烷基或被CrC3烷氧基取代的CrC3烷基;R4和R5各自獨(dú)立地代表H、芳基或ch2r";16W和R卩各自獨(dú)立地代表H、Q-C6烷基、CrC6環(huán)烷基、芳基或被取代基取代的Q-C3烷基，所述的取代基選自O(shè)H、Q-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、NR8R9和芳基；取代或未被取代的脒基，所述的取代基選自C!-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、NRSrS和芳基；或者116和r可以與它們相連的氮原子共同構(gòu)成4~8元雜環(huán)基，該雜環(huán)基為嗎啉基、硫嗎啉基、哌咬基、吡咯基或哌溱基；或者R5、W與其相連的兩個氮原子共同形成二氫咪唑基；rS和r9各自獨(dú)立地代表H、C,-C6烷基、芳基、Het或被取代基取代的d-C3烷基，所述的取代基選自C,-C4烷氧基、CVC6環(huán)烷基、芳基和Het,或者W和119可以與它們所連接的氮原子共同構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；R"代表d-C6烷基或苯基；Het代表吡咬基。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案R"代表曱基；W代表乙基或正丙基；W代表甲基、乙基或正丙基；W為H、乙基或芐基；RS為H、乙基或苯基；W和R各自獨(dú)立地代表H、曱基、乙基、苯基、芐基、3-吡啶甲基或者被取代基取代的C2-C3烷基，所述的取代基選自羥基和N，N-二曱胺基；未取代的或被苯基取代的脒基；或者當(dāng)116和117同時不為H時，116和117可以與它們相連的氮原子共同構(gòu)成嗎啉基、哌咬基、N-曱基哌嗪基或吡咯烷基；或者r5、116與其相連的兩個氮原子共同形成二氫咪唑基。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物選自如下化合物1)^[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N'-曱基胍；2)N-[3-(6，7-二氬-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基〗-N'-曱基胍；3)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-乙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-曱基胍；4)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-J]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基-N"-甲基胍；5)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基〗-N'-苯基-N"-曱基胍；6)!^[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-N"-甲基胍；7)N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N，N'-二乙基-N"-甲基胍；8)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基胍；9)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基〗-N'-乙基胍；.10)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'，N"-二乙基胍；11)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基〗-N'-苯基-N"-乙基胍；12)N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-N"-乙基胍；13)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N,N'，N"-三乙基胍；14)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l樂吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N,N',N"-三乙基胍；15，-芐基-^43-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'，N〃-二乙基胍；16)^[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-^嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基〗-N'，N'-二乙基胍；17)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/f-吡唑并[4，3-J]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N',N'-二乙基胍；18)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3基]-N'，N'-二乙基胍；19)N-[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3基]-N'，N'，N"-三乙基胍；20)N-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3基]-N'-苯基-N〃，N"-二乙基胍；21)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3基]-N'-苯基-N〃，N"-二乙基胍；22)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3基]-N,N'，N"，N"-四乙基胍；23)N-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3基]-吡咯烷基-l-曱脒；24)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3基]-吡咯烷基-l-曱脒；25)N-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3基]-吡咯烷基-l-曱脒；26)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3基]-N'-乙基-吡咯烷基-l-甲脒；27)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代基]-N'-乙基-吡咯烷基-l-曱脒；28)N-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3基]-N'-苯基-吡咯烷基-1-曱脒；29)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3基]-N'-苯基-吡咯烷基-l-曱脒；30)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3基]-哌咬基-l-曱脒；31)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3基]-哌咬基-l-曱脒；32)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3乙基-1//-吡唑并[4，3-^]嘧咬-5-基>4-丙氧苯-丙基-1//-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯丙基-177-吡唑并[4,3-d]嘧咬-5-基)-4-乙氧苯-丙基-1TZ-p比唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯丙基-l/7-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯乙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯-丙基-1//-吡唑并[4，3-(1]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯丙基-1//-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯乙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基>4-丙氧苯基]-哌咬基-l-曱脒；33)N-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-(1]嘧啶--5-基〕-4-乙氧苯基]-N'-乙基-哌咬基-1-曱脒；34)N-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-(1]嘧啶--5-基〕-4-丙氧苯基]-N'-乙基-哌啶基-l-曱脒；35)N-[3-(6,7-二氬-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-(1]嘧啶-.5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基-哌啶基-l-甲脒；36)N-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-(1]嘧啶--5-基〕-4-丙氧苯基]-N'-苯基—-哌^:基、-1=曱脒；37)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶.-5-基〕-4-乙氧苯基]-4-曱基哌。秦基-1-曱脒；38)N-|>(6，7-二氬-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-.5-基)-4-丙氧苯基]-4-曱基哌溱基-1-曱脒；39)N-|:3-(6，7-二氬-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基-4-甲基哌溱基-1-甲脒；40)N-|>(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1樂吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]一N'-苯基-4-曱基哌嗪基-1-曱脒；41)N-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-(1]嘧啶--5-朞〕-4-丙氧苯基]-;^'-苯基-4-甲基哌嗪基-1-曱脒；42)N-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶--5-基〕-4-乙氧苯基]-嗎啉基-l-曱脒；43)N-|:3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-(1]嘧啶-一4-丙氧苯基]-嗎啉基-l-甲脒；44)N曙[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-乙基-1//-吡唑并[4，3-(1]嘧啶--5-基〕-4-丙氧苯基]-嗎啉基-l-曱脒；45)N-[3-(6,7-二氪-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶.-5-基〕卜4-乙氧苯基]-N'-苯基-嗎啉基-l-甲脒；46)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-d]嘧啶.卜4-丙氧苯基:-N'-苯基-嗎啉基-l-曱脒；47)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶.-5-基;M-乙氧苯基:卜N'-芐基胍；48)N-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶--5-基〕-4-丙氧苯基:l-N'-節(jié)基胍；49)N-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶--5-基〕-4-乙氧苯基:卜N'-乙基-N〃-千基胍；50)N-[3-(6，7-二氫-卜曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶--5-基〕卜4-乙氧苯基:卜N'-苯基-N"-千基胍；51)N-[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-(1]嘧啶--5-基〕-4-丙氧苯基:-N'-苯基，N"-節(jié)基胍；52)N-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3<1嘧啶--5-基〕-4-乙氧苯基]曙N,N'-二乙基-N〃-卡基胍；53)N-[3-(6，7-二氬-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶--5-基〕-4-丙氧苯基]-N'-乙基-N'-(2-羥乙基)-胍；54)N-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶--5-基)-4-乙氧苯基]-N'-曱基-N'-(N，N-二曱基-2-胺乙基)-胍；55)N-|:3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-^嘧啶--5-基)-4-乙氧苯基]-N'-甲基-N'-(2-羥乙基)-胍；56)N-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-17/-吡唑并[4，3-《嘧啶--5-基〕-4-丙氧苯基]-N'-曱基-N'-(2-羥乙基)-胍；57)N-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-乙基-17^吡唑并[4,3-《嘧啶--5-基〕-4-丙氧苯基]-N'-曱基-N'-(2-羥乙基)-胍；58)N-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶--5-基〕-4-丙氧苯基]-N'-(3-吡啶甲基)-胍；59)N-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶--5誦基〕,-4-乙氧苯基:卜N'-(3-吡啶曱基)-胍；60)l-[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-.5-基〕-4-乙氧苯基:61)1畫[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶--5-基〕-4-丙氧苯基:i-雙胍；62)1-乙基-1-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-雙胍；63)1-乙基-1-[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]畫雙胍；64)N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-^l嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-(3-羥丙基)-胍；65)1-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-(3-羥丙基)-胍；66)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/f-吡唑并[4,3-^]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基W-(3-羥丙基)-胍；67)1^-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-^1嗜啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基胍；68)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-^]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基胍；69)^[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'，N'-二(2-羥基乙基)-胍；70)2-{2-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]胺基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-乙醇；71)2-{2-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]胺基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-乙醇；72)2-{2-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]胺基-4，5-二氫-咪唑-1-基}-乙醇；73)1-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-^]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-5-苯基雙胍；在上述定義中，除非特別說明，含三個或多個碳原子的烷基或烷氧基可以是直鏈或支鏈的。通式I的化合物可含有一個或多個手性中心，因此可存在立體異構(gòu)體，即對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物。若通式I化合物中含有鏈烯基或亞烯基，則還可以存在順式(E)和反式(Z)異構(gòu)現(xiàn)象。因此，本發(fā)明化合物可以為單個異構(gòu)體或各異構(gòu)體的混合物。順/反異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)(例如，色鐠法和分步結(jié)晶)來分離。用于制備/分離單獨(dú)的對映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的光學(xué)純前體進(jìn)行手性合成，或者采用諸如手性高效液相色譜(HPLC)對外消旋化合物(或鹽或衍生物的外消旋化合物)進(jìn)行拆分。另外可選地，可以使外消旋體(或外消旋的前體)與合適的光學(xué)活性化合或酸(如l-苯基乙胺或酒石酸)反應(yīng)。得到的非對映異構(gòu)混合物可以通過色譜和/或分步結(jié)晶分離，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式將非對映異構(gòu)體中的一種或兩種轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純的對映異構(gòu)體。通式I的化合物可存在互變異構(gòu)體的形式，而本發(fā)明包括了其混合物和單一的互變異構(gòu)體。本發(fā)明包括通式I的化合物的放射標(biāo)記衍生物，這些衍生物適用于生物學(xué)nt々研九。本發(fā)明提供的通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物含有堿性中心，因此通式I所示的^f汙生物可以與酸形成酸加成鹽，例如，該^f汙生物與無枳j酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，或與有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸形成的無毒酸加成鹽。通式I的衍生物還可與堿反應(yīng)形成藥用金屬鹽，特別是無毒堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是曱磺酸鹽和鹽酸鹽。本發(fā)明包括通式I的化合物的任何前藥形式。本發(fā)明還包括通式I的化合物的可藥用溶劑化物(例如水合物)。本發(fā)明還包括通式I的化合物和各種鹽的多種晶型。本發(fā)明提供了制備通式I所示化合物的方法。本發(fā)明還包括制備過程中的新的中間體及其制備方法，例如下述的通式II、IV、VI、VII的化合物及其制備方法。根據(jù)R6、W取代基的不同，通式I化合物可以分為三類不同的制備方法(i)通式I化合物(R6、R"都不為H,也不為取代或未取代脒基)可從通式II所示吡唑并嘧啶酮的苯基硫脲衍生物(其中R1、R2、R3、R4、RS如前述定義和優(yōu)選)和通式III化合物(其中R6、W如前述定義)發(fā)生親核取代反應(yīng)制備。通式II化合物，通常在50-150。C下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?優(yōu)選曱醇、乙醇、乙腈、乙二醇單甲醚、N,N-二甲基曱酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮等極性溶劑)，或不使用溶劑，加入或不加有機(jī)堿(優(yōu)選三乙胺)，反應(yīng)時間為0.1小時-1天，與1-10倍量的通式III化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式I化合物(ii)通式I化合物(W為H，R為未取代脒基)可從通式IV所示吡啶并嘧咬酮衍生物(其中R1、R2、R3、W如前述定義和優(yōu)選)和通式V化合物通過親核加成反應(yīng)制備。通式IV化合物，通常在0-50。C下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?優(yōu)選乙醇、丁醇、乙腈、乙二醇單曱醚、N,N-二甲基曱酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二氧六環(huán)、二曱亞砜或水)，加入等摩爾量無機(jī)或有機(jī)酸(優(yōu)選鹽酸)成鹽后，再在50-200。C下，反應(yīng)時間為l小時-2天，與等摩爾量的通式V化合物通過親核加成反應(yīng)得到通式I化合物。(iii)通式I化合物(W為H,R〒為取代脒基)可從通式IV化合物(其中R1、R2、R3、W如前述定義和優(yōu)選)與NaN(CN)2得到通式VI,再與通式III通過親核加成反應(yīng)制備。第一步，通式IV化合物，通常在0-50。C下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?優(yōu)選乙醇、丁醇、乙腈、乙二醇單曱醚、N，N-二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二氧六環(huán)、二曱亞砜或水)，加入等摩爾量無機(jī)或有機(jī)酸(優(yōu)選鹽酸)成鹽后，再在50-200。C下，反應(yīng)時間為l小時-2天，與等摩爾量的二氰胺鈉親核加成得到通式VI化合物；第二步，通式VI化合物，通常在50-200。C下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?優(yōu)選乙醇、丁醇、乙腈、乙二醇單甲醚、N，N-二曱基曱酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二氧六環(huán)、二曱亞砜或水)，反應(yīng)時間為l小時-2天，與等摩爾量通式III化合物的無機(jī)或有機(jī)酸(優(yōu)選鹽酸)鹽，親核加成得到通式I化合物。運(yùn)用成熟的有機(jī)化學(xué)合成方法，通式II化合物可從通式VII化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5如前述定義)制備viiii通式VII化合物，通常在0-80。C下，在適當(dāng).的溶劑中(優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、曱醇、乙醇、乙腈、乙二醇單曱醚、N，N-二甲基曱酰胺、二氧六環(huán))，反應(yīng)0.1-12小時，與碘曱烷親核加成得到通式II化合物。運(yùn)用成熟的有機(jī)化學(xué)合成方法，通式VII化合物可從通式IV化合物(其中R1、R2、R3、R4如前述定義)制備。SVII通式IV化合物，通常在0-120。C下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?優(yōu)選水、甲醇、乙醇、乙腈、二氯曱烷、氯仿、乙二醇單曱醚、N,N-二曱基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜)，當(dāng)R5為H時在酸性條件下(優(yōu)選醋酸和硫酸)，與通式VIII化合物反應(yīng)0.1-12小時，親核加成得到通式VII化合物；運(yùn)用成熟的有機(jī)化學(xué)合成方法，通式IV化合物可從通式IX化合物(其中R1、R2、R3、R4如前述定義)制備。通式III、V、VIII、X、XI化合物從國藥試劑公司購買得到，IX根據(jù)文獻(xiàn)制備(方法參見Bioorg,Med.Chem.;9;7;2001;1895-1900.)。同時，本發(fā)明也提供了含有所述通式I化合物的可藥用的組合物。該組合物由一種或多種通式I化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽，或它們的可藥用溶劑化物)與至少一種可藥用輔料組成。藥用輔料的選擇因給藥途徑和作用特點而異，通常是填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑等。本發(fā)明的組合物可以口服、注射(靜脈、肌肉、皮下和冠狀動脈內(nèi))、舌下、經(jīng)頰、經(jīng)直腸、經(jīng)尿道、經(jīng)陰道、經(jīng)鼻、吸入或局部途徑給藥。優(yōu)選的途徑是口服。通式I化合物在上述組合物中的所占的比例為總重量的0.1%~99.9%，優(yōu)選1%~99%。本發(fā)明還提供了通式I化合物的可藥用的組合物的制備方法。通常將通式I化合物與可藥用輔料相混合，經(jīng)常規(guī)的制備方法制成適于一定途徑給藥的形式(劑型)。劑型包括片劑、膠嚢劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、軟膏、膜劑、霜劑、氣霧劑、注射劑、栓劑等。優(yōu)選片劑和膠嚢劑。片劑和膠嚢劑的組方可含有一種或多種通式I化合物，以及一種或多種常用輔料，例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、甘露糖等填充劑；羧曱基纖維素、明膠、海藻酸鹽和聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；甘油等潤濕劑；瓊脂、乙基纖維素、羧曱基淀粉鈉、碳酸鈣等崩解劑；硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇等潤滑劑。本發(fā)明化合物的使用劑量一般為每天1500mg，優(yōu)選10100mg,分單次或多次使用。但在必要時，可適當(dāng)偏離上述劑量。專業(yè)人員可根據(jù)具體情況和專業(yè)知識，確定最佳劑量。這些情況包括疾病的嚴(yán)重程度、患者的個體差異、制劑的特性和給藥途徑等。此外，本發(fā)明還提供了通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或它們的可藥用溶劑化物，或其可藥用的組合物作為人用藥物的用途。本發(fā)明還提供了通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或它們的可藥用溶劑化物，在制備治療或預(yù)防需要使用cGMPPDE5抑制劑的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明也提供了通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或它們的可藥用溶劑化物，或其可藥用的組合物，在制備用來治療或預(yù)防男性勃起功能障礙、良性前列腺增生、女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏'性啤喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動障礙的疾病(例如應(yīng)激性腸綜合癥)的人用藥物中的用途。通式I所示化合物具有比西地那非更強(qiáng)的PDE5抑制活性，且相對于分布在視網(wǎng)膜的PDE6有更高的選擇性。因此本發(fā)明提供的化合物可望在臨床上表現(xiàn)出更佳的安全性和有效性，臨床應(yīng)用前景廣闊。具體實施例方式制備例和實施例下列實施例進(jìn)一步解釋了本發(fā)明的化合物及其中間體的合成方法，但并不限制本發(fā)明的范圍。^NMR在Mercury-400或Mercury-300核》茲共振波譜儀(Varian公司)上完成。常規(guī)縮寫如下s,單峰；d,雙峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br，寬峰。室溫指20-25°C制備例15-(5-乙胺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-7(6^>酮H3C、《J將5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-曱基-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-7(6//)-酮(制備方法參見Bioorg.Med.Chem.;9;7;2001;1895-1900.)(2.4g，7.3mmol)溶于50ml80%的乙腈水溶液，加入0.14g5%Pd/C和5g曱酸銨，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫攪拌20h。濾去鈀炭，蒸干溶劑，用50mlCH2Cl2溶解，分別用水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，無水Na2S04干燥，濃縮至干，得到白色固體粗品。以硅膠柱層析純化(洗脫劑10%石油醚-乙酸乙酯)，得標(biāo)題化合物2.4g,產(chǎn)率92.1%。iHNMR(CDCl3)5:8.31(1H，d)，7.35(1H,dd)，7.13(1H，d)，4.27(3H，s),4.21(2H，q),4.01(2H,q),2.92(2H，t)，1.85(2H，m),1.36(3H,t),1.18(3H,t),1.02(3H，t)。制備例25-(5-乙胺基-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-^]嘧啶-7(6//)-酮H3qS按照制備例1相同的方法，以5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-7(6//)-酮(制備方法參見Bioorg.Med.Chem.;9;7;2001;1895-1900.)為原料。產(chǎn)物粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，產(chǎn)率90.3%。^NMR(CDC13)&8.31(1H,d),7.35(1H，dd)，7.13(1H，d)，4.27(3H，s)，4.21(2H，t)，4.01(2H,q)，2.92(2H，t),2.03(2H,m),1.85(2H，m)，1.36(3H,t),1.18(3H，t),1.02(3H，t)。制備例35-(5-節(jié)胺基-2-丙氧基苯基)-1-曱基-3-丙基-17/-吡唑并[4，3-《嘧啶-7(6//)-酮h《"i將5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-l-曱基-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-^l嘧啶-7(6H)-酮(l.Og,3.0mmo1)溶于100ml甲醇，緩慢滴加苯曱醛(0.33g，3.1mmo1),TLC顯示反應(yīng)結(jié)束后，用水浴冷卻，分批加入NaBH4(0.1lg，3.lmmol)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干乙醇，二氯甲烷(30ml)溶解，用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04千燥，濃縮，用曱醇/二氯甲烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物1.05g,產(chǎn)率82.3°/。。'HNMR(CDC13)S:7.55(1H，d),7.45-7.36(6H，m),7.20(1H,d),4.99(2H，s),4.16(3H，s),4.11(2H，q)，2.75(2H,t),1.72(2H,m)，1.31(3H,t)，0,93(3H,t)。制備例4!^-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-硫脲5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-曱基-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-7(6//)-酮(40g，0.12mol)和NH4SCN(80g，1.05mol)溶解在500ml醋酸和500ml水的混合液中，加熱回流5h，將反應(yīng)液倒入1升冰水中，濾出固體，用冰水洗滌，DMF/H20重結(jié)晶得到純品31.4g,產(chǎn)率66.5%。]HNMR(DMSO-c4)S:7.55(1H，d),7,35(1H,dd),7.24(IH，d),4.17(3H,s)，4.10(2H,q),2.78(2H，t)，1.73(2H,m)，1.17(3H,t)，1.02(3H，t)。制備例5N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-J]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯按照制備例4相同的方法，以5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-曱基-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-7(6//>酮和NH4SCN反應(yīng)，重結(jié)晶溶劑為DMF/H20。產(chǎn)率61,8%。'H畫R(DMSO-^)S:7.53(1H,d)，7.33(1H，dd),7.23(1H,d),4.17(3H，s):4.09(2H，t),2.78(2H,t)，1.73(4H，m)，1.17(3H，t),1.02(3H,t)。制備例6N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-乙基-l/7-吡唑并[4,3-^嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-硫脲按照制備例4相同的方法，以5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-曱基-3-乙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧咬-7(6巧-酮(制備方法參見Bioorg.Med.Chem.;9;7;2001;1895-1900.)和NH4SCN反應(yīng)，重結(jié)晶溶劑為DMF/H20。產(chǎn)率67.7%。^NMR(函S0-4)5:7.53(1H,d),7.33(1H,dd),7.23(1H,d)，4.17(3H,s),4.06(2H,t),2.78(2H，q),1.74(4H，m)，1.17(3H，t),丄OO(3H,t)。制備例7N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-177-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N'-乙基硫脲基]-硫脲5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-l-曱基-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-7(6//>酮(6g，18.3mmo1)和異碌b氰酸乙酯(2.5g，28.7mmo1)在無水乙醇中回流3h,濾出生產(chǎn)的白色固體，曱醇洗滌固體，干燥得到純品6.8g,產(chǎn)率90.4。/oJHNMR(DMSO-4)S:7.53(1H,d),7.33(1H,dd)，7.15(1H,d),4.17(3H,s)，4.10(2H，q)，3.19(2H,q)，2.77(2H，t)，1.74(2H，m),1.34(3H,t),1.11(3H，t)，0.93(3H，t)。制備例8N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N'-乙基硫脲按照制備例7相同的方法，以5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-曱基-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-7(6//)-酮和異硫氰酸乙酯反應(yīng)，產(chǎn)率89.6%。NMR(DMS0-4)3:7.53(1H,d),7.33(1H,dd)，7.15(1H,d)，4.17(3H,s),4.10(2H,t),3,19(2H,q)，2.77(2H，t)，1.75(4H,m),1.34(3H，t)，1.12(3H，t)，0.93(3H，t)。制備例9N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N'-苯基硫脲按照制備例7相同的方法，以5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-1-曱基-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-7(6//)-酮和異硫氰酸苯酯反應(yīng)，產(chǎn)率86.4%。'HNMR(畫SO-^)S:7.63(1H，d)，7.43(3H,m),7.36-7.19(4H,m),4.16(3H，s)，4.10(2H，q)，2.78(2H，t)，1.74(2H,m),1.35(3H，t)，0.93(3H,t)。制備例10N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4，3-^]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N'-苯基硫脲按照制備例7相同的方法，以5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-1-曱基-3-丙基-1/7-吡唑并[4,3-《嘧咬-7(6//)-酮和異硫氰酸苯酯反應(yīng)，產(chǎn)率88.3%。NMR(DMSO-^)S:7.63(1H,d)，7.43(3H，m),7.36-7.19(4H,m)，4.16(3H，s),4.10(2H,t)，2.78(2H，t),1.74(4H,m),1.35(3H,t),0.93(3H,t)。制備例11N,N'-二乙基-]^-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)_4-乙氧基苯基]-硫脲按照制備例7相同的方法，以制備例1化合物為原料。產(chǎn)率92.0%。^NMR(DMSO-40S:7.75(1H，d)，7.61(1H,dd),7.25(1H,d)，4.17(3H,s)，4.15(2H,q),4.01(2H，q)，3.19(2H,t),2.79(2H,t),1.76(2H,m)，1.32(3H，t)，1.19(3H，t)，1.11(3H,t)，0.95(3H，t)。制備例121^,;^'-二乙基-:^-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-^]嘧啶-5-基)_4-丙氧基苯基]-硫脲按照制備例7相同的方法，以制備例2化合物為原料。產(chǎn)率91.5%。HNMR(DMS(X)S:7.75(1H，d)，7.61(1H，dd),7.25(1H,d),4.17(3H,s),4.15(2H，t)，4.01(2H,q),3.19(2H，t),2.79(2H,t)，1.76(4H，m),1.32(3H,t),1.19(3H，t),1.11(3H,t),0.95(3H,t)。制備例13N-千基-N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4，3-J]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N'-乙基硫脲按照制備例7相同的方法，以制備例3化合物為原料。產(chǎn)率93%。'HNMR(DMSO扁c4)5:7.71(1H，d)，7.51(1H,dd),7.44-7.20(5H,m)，7.13(1H，d),5.32(2H，s)，4.15(3H,s),4.08(2H，q),3.19(2H，q),2.76(2H,t),1.74(2H,m),1.35(3H,t),U0(3H,t)，0.93(3H，t)。制備例14N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-J]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-S-甲基異硫脲氫碘酸鹽將制備例4化合物10g懸浮于500ml曱醇中，加入5.5g石典甲烷，回流至溶液澄清，繼續(xù)反應(yīng)lh。停止加熱，蒸干甲醇，得到淡黃色油狀物，冷卻固化，用乙酸乙酯-乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色固體14.3g,產(chǎn)率92,3%。'HNMR(DMSO-4)S:7.61(1H,d)，7.47(1H，dd)，7.28(1H，d),4.17(3H,s),4.14(2H,q)，2.78(2H,t)，2.49(3H，s),1.74(2H,m),1.35(3H，t)，0.93(3H,t)。制備例15N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-^]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-S-曱基異硫脲氫碘酸鹽.按照制備例14相同的方法，以制備例5化合物為原料。重結(jié)晶溶劑是乙酸乙酯-乙醇。產(chǎn)率93%。。畫R(DMSO-t4)S:7.59(1H,d)，7.46(1H，dd)，7.28(1H,d),4.16(3H，s),4.10(2H,t)，2.78(2H，t),2.48(3H,s)，1.74(4H，m)，1.34(3H,t)，0.96(3H，t)。制備例16N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-乙基-l/Z-吡唑并[4，3-J]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-S-甲基異疏脲氫缺酸鹽按照制備例H相同的方法，以制備例6化合物為原料。重結(jié)晶溶劑是乙酸乙酯-乙醇。產(chǎn)率92.5°/。。NMR(DMSO畫4)&7.59(1H，d)，7.47(1H,dd)，7.28(1H，d),4,17(3H，s)，4.14(2H,t),2.78(2H，t)，2.45(3H，s),1.74(4H，m),1.35(3H,t)，0.93(3H，t)。制備例17N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l界吡唑并[4，3-cf]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N'-乙基-S-甲基異硫脲氫碘酸鹽按照制備例14相同的方法，以制備例7化合物為原料。重結(jié)晶溶劑是乙酸乙酯—乙醇。產(chǎn)率94%。！HNMR(DMSO-c4)S:7.59(1H,d),7.47(1H，dd),7.28(1H,d),4.17(3H，s),4.10(2H,q)，3.19(2H,q),2.78(2H，t)，2.43(3H,s),1.74(2H,m)，1.35(3H,t)，1.12(3H,t),0.93(3H,t)。制備例18^[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-17/-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N'-乙基-S-曱基異硫脲氫碘酸鹽，以制備例8化合物為原料。重結(jié)晶溶劑是乙酸乙酯-乙醇。產(chǎn)率93.6%。NMR(DMSO-^)S:7.62(1H，d)，7.49(1H,dd),7.26(1H，d)，4.15(3H,s),4.07(2H,t),3.53(2H,q),2.76(2H，t),2.56(3H,s),1.74(4H，m),1.27(3H,t)，0.95(3H,t)，0.92(3H，t)。制備例19N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l仏吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N'-苯基-S-甲基異硫脲氬硪酸鹽按照制備例14相同的方法，以制備例9化合物為原料。重結(jié)晶溶劑是乙酸乙酯-乙醇。產(chǎn)率93.6%。&畫R(DMSOOS:7.72(1H，d)，7.52(1H，dd),7.44-7.20(5H，m),7.14(1H,d),4.15(3H,s)，4.10(2H,q)，2.78(2H，t),2.45(3H,s),1.75(2H,m)，1.30(3H,t),0.95(3H,t)。制備例20>1-[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-^嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-N'-苯基-S-曱基異硫脲氬碘酸鹽按照制備例14相同的方法，以制備例10化合物為原料。重結(jié)晶溶劑是乙酸乙酯-乙醇。產(chǎn)率92.5%。!H麗R(DMSO,S:7.72(1H，d)，7.52(lH,dd),7.44-7.20(5H,m),7.14(1H，d),4.15(3H，s),4.10(2H，t)，2.78(2H,t)，2.43(3H,s),1.75(4H,m),1.30(3H,t)，0.95(3H，t)。制備例21N，N'-二乙基-N-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-S-曱基異硫脲氫碘酸鹽C2H5按照制備例14相同的方法，以制備例11化合物為原料。重結(jié)晶溶劑是乙酸乙酯-乙醇。產(chǎn)率94.1%。'HNMR(DMS0-4)S:7.68(1H,d),7.58(1H，dd),7.28(1H，d),4.17(2H，q),4.15(3H，s),3.99(2H,q)，3.48(2H,q)，2.76(2H，t),2.41(3H,s)，1.73(2H，m)，1.32(3H,t)，1.21(3H,t)，1.15(3H,t)，0.92(3H,t)。制備例22凡1^'-二乙基-:^-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]-S-曱基異硫脲氫碘酸鹽按照制備例14相同的方法，以制備例12化合物為原料。重結(jié)晶溶劑是乙酸乙酯-乙醇。產(chǎn)率94%。tHNMR(DMSO-^)S:7.69(1H,d)，7.58(1H，dd)，7.28(1H，d)，4.17(3H,s)，4.06(2H，t)，4.00(2H，q),3.48(2H,q),2.75(2H,t),2,42(3H,s)，1.73(4H，m),1.21(3H,t)，1.15(3H,t),0.94(3H，t),0.92(3H，t)。制備例23N-爺基-N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基M-丙氧基苯基]-N'-乙基-S-甲基異硫脲氫碘酸鹽按照制備例14相同的方法，以制備例13化合物為原料。重結(jié)晶溶劑是乙酸乙酯-乙醇。產(chǎn)率93.6o/oHNMR(DMSO-^)S:7.51(1H,d)，7.47-7.28(6H,m)，7.24(1H,d)，4.51(2H,s)，4.17(3H,s),4.10(2H，q)，3.30(2H，q),2.78(2H，t),2.45(3H,s)，1.75(2H,m)，1.36(3H,t),1.13(3H,t),0,93(3H，t)。制備例24^[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N'-氰基胍5-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-1-曱基-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧咬-7(6印-酉同(lg,3mmo1)溶于乙二醇單甲醚，加入濃鹽酸0.25ml，常溫攪拌20分鐘，加入NaN(CN)2(0.27g，3mmo1)在回流溫度下，攪拌8小時。蒸干溶劑，用水(20ml)和乙醇(20ml)分別洗滌固體。烘千得到標(biāo)題化合物0.84g。產(chǎn)率69.7%。&NMR(函SO-40S:7.78(1H,d),7.30(1H,dd)，7.15(1H,d),4.25(2H，q)，4.23(3H,s),2.84(2H，t)，1.80(2H,m),1.22(3H，t),0.99(3H，t)。實施例1>4-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-^嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N'-曱基胍NHCH3將制備例14化合物(500mg,0.95mmol)加入到20ml曱胺醇溶液中，在回流溫度下攪拌10小時，減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)液。得到的膏狀固體用4ml乙酸乙酯洗滌后，溶于CH2C12(100ml),用10%NaOH(20ml),飽和食鹽水(40ml)洗滌，無水Na2S04干燥，濃縮。用乙酸乙酯-曱醇重結(jié)晶，得到白色固體(300mg),產(chǎn)率83%。'H畫R(DMSO-^)S:7.78(1H,d)，7.51(1H,dd),7.13(1H，d),4,16(3H:s)，4.10(2H，q)，2.89(3H，s),2.78(2H,t),1.74(2H,m),1.34(3H,t)，0.93(3H,t)。實施例2-7按照實施例l的相同方法，從制備例化合物15、16、17、19、20、21與甲胺醇溶液反應(yīng)，分別制備實施例2~7的化合物。實施例結(jié)構(gòu)式命名和^-NMR數(shù)據(jù)(S)02H3C、O,N^y^NHOC3H7vX丄義C3H7HN丫NHNHCH3N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/f-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-曱基胍(DMSO-a)S:7.85(1H,d),7.79(1H,dd)，7.28(1H,d)，4.13(3H，s),楊(2H,t),3.08(3H,s),2.73(2H,t),1.71(4H,m),0.95(3H,t),0.91(3H,t)03H3C、i,n~v^NHOC3H7C2H5HN丫NHNHCH3N-[3-(6,7-二氫-1-曱基墨7陽氧代畫3-乙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-曱基胍(CD3OD)S:7.86(1H,d)，7.46(1H，dd),7.28(1H,d),4.23(3H,s),4.16(2H,t),3.01(3H，s),2.92(2H,q),1.88(4H,m),1.34(3H,t),1.06(3H，t)3904巧i/N""^]f^^NHOC2H5廠，C3H7[[^^HNY、C2H5N-[3-(6,7-二氳-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基-N"-甲基胍(DMSO-A)5:7.78(1H,d),7.30(1H，dd)，7.15(1H,d),4.25(2H，q)，4.23(3H，s),3.31(2H,q),2.89(3H,s)，2.84(2H,t)，1.80(2H,m),1.50(3H，t)，1.22(3H，t),0.99(3H,t)05H巧艾N"^lf^^NHC2H5C3H71[^JN-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基-N"-曱基胍(DMSOOS:7.63(1H,s),7.43(3H,m),7.36-7.19(4H,m)，4.16(3H,s),4.14(2H,q),2.92(3H,s),2.75(2H,t),1.71(2H,m),1.35(3H，t),0.90(3H,t)06巧JHNV、CH3》N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-N"-甲基胍(DMSO-^)5:8.02(1H，s),7.41(3H，m)，7.29(3H，m)，7.11(1H,d)，4.26(3H，s),4.19(2H,t),3.03(3H，s)，2.87(2H,t),1.94(2H,m),1.81(2H,m)，Ul(3H,t),1.00(3H,t)07H3C、JC3H7l/、,、W丫\CH3、C2H5N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N,N'-二乙基-N"-曱基胍(CDC13)5:11.05(1H,br),8.28(1H,d),7.34(1H,dd),7.12(m,d),4.32(2H,q)，4.26(3H，s)，4.03(2H,q)，3.30(2H,q),2.98(3H，d),2.93(2H,t),1.84(2H，m),1.61(3H,t),1.34(3H，t)，1.26(3H，t),1.00(3H,t)實施例8N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基胍40nhc2h5將制備例14化合物(150mg，0.28mmo1)加入到15ml乙胺醇溶液中，在回流溫度下攪拌10小時，減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)液。得到的膏狀固體用4ml乙酸乙酯洗滌后，溶于CH2C12(100ml)，用10%NaOH(20ml),飽和食鹽水(40ml)洗滌，無水Na2S04干燥，濃縮。用乙酸乙酉旨-甲醇重結(jié)晶，得到白色固體(97mg),產(chǎn)率86%。'H醒R(DMSO-^)S:7,53(1H，d)，7.35(1H,dd)，7.22(1H，d)，4.17(3H，s),4.14(2H,q),3.20(2H，q),2.77(2H，t),1.74(2H，m),1.34(3H，t),1.14(3H，t),0.93(3H，t)。實施例9-15按照實施例8的相同方法，從制備例化合物15、17、19、20、21、22、23與乙胺醇溶液反應(yīng)，分別制備實施例9~15的化合物。實施例結(jié)構(gòu)式命名和'H-NMR數(shù)據(jù)(5)09h3c、J,N^/"^nhoc3h7C3H7、>HNR、Tc2h5nhN-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-乙基胍(DMS0陽t4)S:7.55(1H，d)，7.35(1H,dd)，7.24(1H,d),4.17(3H,s),4.07(2H，t),3.48(2H，q),2.78(2H,t),1.75(4H,m),1.18(3H，t)，0.98(3H,t)，0.93(3H,t)10h3c、義n""lT^nhoc2h5C3H7、>hn、c2h5N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N',N"-二乙基胍(DMS0-4)S:7.39(1H,d),7,15(2H,dd)，4.15(3H，s),4.12(2H，q),3.19(4H,q),2.77(2H,t),1.74(2H，m),1.34(3H,t),Ul(6H,t),0.93(3H,t)11h3c、且n/N"lT^nhoc2h5c3h7、一H、C2H5N"0N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d〗嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基-N"-乙基胍(CDC13)S:11.33(1H,br),7.81(1H,d),7.42-7.24(5H，m)，6.88(1H,dd)，6.75(1H，d),4.25(3H,s)，4.16(2H，q)，3.47(2H，q),2.90(2H,t),1.85(2H,m),1.52(3H，t),1.11(3H,t)，0.93(3H，t)4112巧1HNV、c2Hs》N-[3-(6,7-二氬-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-N"-乙基胍(CDC13)S:8.12(1H,d)，7.37-7.16(6H，m),7.04(1H,dd),4.26(3H,s),4.13(2H,t),3.47(2H,q),2.90(2H，t),1.95(2H,m),1.83(2H，m),1.32(3H,t)，1.12(3H，t),1.01(3H,t)13H3C、iC3H7C2H5C2H5HN、C2H5N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N，N'，N"-三乙基胍(CDC13)S:11.06(1H,br),8.31(1H，d)，7.37(1H,dd),7.13(1H，d),4.34(2H，q),4.28(3H，s),4.02(2H,q),3.33(4H,q),2.92(2H,t),1.87(2H,m)，1.64(3H，t)，1.36(3H,t),1.30(6H，t)，1.02(3H，t)14H《9""Tf^NHOC3H7C3H7C2H5"^T^"C2H5HN、C2H5N-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1iZ-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N,N',N"-三乙基胍(CDC3)S:8.31(1H，d),7.35(1H,dd),7.13(1H,d),4.27(3H，s)，4.21(2H,t)，4.01(2H，q),3.31(4H，q),2.92(2H,t),2.03(2H,m)，1.85(2H,m)，1.36(3H，t)，1.30(6H,t)，U8(3H，t)，1.02(3H,t)15C、H3iN/N"ir^^NH0C2H511C2H5C2H5N-千基-N-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-司嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N',N"-二乙基胍(CDCI3)S:7.55(1H，d),7.45-7.36(6H，m)，7.20(1H，d)，4.99(2H，s),4.14(3H，s),4.11(2H，q)，3.07(4H,q)，2.75(2H，t)，1.73(2H，m)，1.31(3H,t),0.93(9H,t)實施例16沖[3-(6，7-二氬-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-^]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N',N'-二乙基胍NH42將制備例14化合物(500mg,0.95mmol)加入到20ml乙醇溶液中，加入二乙胺(0.2g，2.7mmol),在回流溫度下攪拌10小時，減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)液。得到的膏狀固體用4ml乙酸乙酯洗滌后，溶于CH2Cl2(100ml)，用10%NaOH(20ml)，飽和食鹽水(40ml)洗滌，無水Na2S04干燥，濃縮。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到白色固體(290mg),產(chǎn)率72%。'HNMR(DMSO-^)S:7,15(IH，d),7.05(1H,dd),6.90(IH，d),4.15(3H,s)，4.08(2H,q),3.34(4H，q),2.78(2H,t),1.74(2H，m)，1.32(3H,t)，1.10(6H，t),0.93(3H,t)。實施例17-22按照實施例16的相同方法，從制備例化合物15、16、18、19、20、22與乙二胺反應(yīng)，分別制備實施例1722的化合物。實施例結(jié)構(gòu)式命名和'H-NMR凄t據(jù)(§)17H《IN，"Y^NHOC3H7C3H7VMsTC2H5N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N',N'-二乙基胍(DMSOO5:7.15(1H，d)，7.05(1H，dd)，6.90(1H,d),4.15(3H，s)，4.08(2H,t)，3.34(4H,q),2.78(2H，t)，1.74(4H,m),1.32(3H,t),L10(6H,t),0.93(3H,t)18,N~^i^NHOC3H7N\Jl工JCC2H5HN丫NH/N人C2H5C2H5N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-乙基-liZ-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N',N'-二乙基胍(CD3OD)5:7.81(1H，d),7.42(1H,dd)，7.26(IH，d),4.20(3H，s),4.13(2H,t)，3.51(4H，q)，2.89(2H,q),1.85(4H，m)，1.32(3H,t),1.27(6H,t),1.03(3H,t)19H3C、義n,N^|^NHOC3H7C3H7丫C2H5,N、C2H5N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N',N",N"-三乙基胍(DMSO-a^3:7.46(IH，d),7.23(1H，dd)，6.93(1H,d),4.15(3H,s)，4.04(2H，t),3.38(4H,q),3.15(2H,q),2.76(2H,t),1.73(4H，m),1.13(9H,t)，0.95(6H，t)43<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>醇重結(jié)晶，得到白色固體(212mg)，產(chǎn)率66%。'HNMR(DMSO-^)5:7.50(1H，d),7.29(1H，dd)，7.21(1H，d),4.16(3H，s),4.14(2H，q)，3.45(4H，br)，2.78(2H,t)，1.95(4H,br)，1.74(2H，m)，1.35(3H,t),0.93(3H，t)。實施例24-29按照實施例23的相同方法，從制備例化合物15、16、17、18、19、20與吡咯烷反應(yīng)，分別制備實施例2429的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例30]^-[3-(6,7-二氬-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-(1]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-哌啶基-l-甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將制備例14化合物(350mg,0.66mmo1)加入到20ml乙醇溶液中，加入旅咬(0.25g，2.9mmo1)，在回流溫度下攪拌10小時，減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)液。得到的膏狀固體用4ml乙酸乙酯洗滌后，溶于CH2C12(100ml)，分別用1M鹽酸、10%NaOH(20ml)和飽和食鹽水(40ml)洗滌，有機(jī)相用無水Na2S04千燥，減壓濃縮。用乙酸乙酯-曱醇重結(jié)晶，得到白色固體U87mg),產(chǎn)率75%。'H薩R(DMSO-t4)S:7.53(1H,d),7.33(1H,dd),7.22(1H,d),4.17(3H,s),4.12(2H，q)，3.48(4H,br),2.78(2H,t),1.74(2H,m),1.63(6H,br),1.36(3H，t),0.94(3H,t)。實施例31-36按照實施例30的相同方法，從制備例化合物15、16、17、18、19、20與哌啶反應(yīng)，分別制備實施例31~36的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實施例37N-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)4=乙氧苯基]-4-曱基旅喚基小曱脒將制備例14化合物(200mg,0.38mtno1)力。入到10ml正丁醇中，加入N-甲基p泉，秦(0.15g,1.5mmo1)在回流溫度下攪拌6小時。減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)液，得到的油狀物溶于CH2C12(100ml),分別用1M鹽酸、10%NaOH(20ml)和々包和食鹽水(40ml)洗滌，有機(jī)相用無水Na2S04干燥，減壓濃縮。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到白色固體(74mg),產(chǎn)率43%。'HNMR(DMSO-40S:7,14(1H，d),7.04(1H，dd)，6.87(1H，d),4.16(3H,s),4.10(2H，q)，3.47(4H,t)，2.78(2H，t)，2.34(4H，t)，2.20(3H，s),1.74(2H，m),1.33(3H，t)，0,94(3H,t)。實施例38-41按照實施例37的相同方法，從制備例化合物15、17、19、20與N-曱基哌。秦反應(yīng)，分別制備實施例38~41的化合物。實施例結(jié)構(gòu)式命名和'H-NMR數(shù)據(jù)(S)38n,N^|^NHOC3H7fNYNHN-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氡代-3-丙基吡唑并[4，3-￡/]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-4-甲基哌溱基-1-甲脒(DMS(Mi)S:7.16(1H,d)，7.04(1H,dd)，6.92(1H,d),4.15(3H,s),4.08(2H,t),3.47(4H,t),2.78(2H,t)，2.34(4H，t)，2.20(3H，s)，1.74(4H，m),1.30(3H，t)，0.94諷t)39H3C、JN"^lT^^NHOC2H5,Y廣N角、C2H5N-[3-(6,7-二氬-1-曱基-7-氧代-3-丙基吡唑并[4,3-(1]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基-4-曱基哌嗪基-l-曱脒(CDC13)S:11.16(1H,br)，8.11(1H,d),7.62(1H，dd),7.08(1H,d),4.30(2H,q)，4.26(3H，s),3.61(2H，q),3.47(4H,t),2.90(2H,t),2.51(4H,t),2.25(3H，s),1.84(2H，q),1.62(3H，t),1.44(3H，t),1.02(3H,t)48<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>將制備例14化合物(150mg，0.28mmo1)加入到20ml乙醇溶液中，加入節(jié)胺(0.15g，1.4mmo1),在回流溫度下攪拌10小時。減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)液，得到的油狀物溶于CH2C12(100ml),分別用1M鹽酸、10%NaOH(20ml)和飽和食鹽水(40ml)洗滌，有機(jī)相用無水Na2S04干燥，減壓濃縮。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到白色固體(77mg),產(chǎn)率59%。&NMR(DMSO-A)S:7.40-7.15(6H，m)，7.02(1H,dd)，6.90(1H,d)，4.37(2H,s),4.15(3H，s)，4.08(2H，q)，2.78(2H，t),1.74(2H,m)，1.32(3H,t),0.93(3H,t)。實施例48-52按照實施例47的相同方法，從制備例化合物15、17、19、20、21與千胺反應(yīng)，分別制備實施例48~52的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>實施例53N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-^]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-乙基-N'-(2-輕乙基)-胍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將制備例15化合物(250mg，0.57mmol)加入到20ml乙醇中，加入2-(乙胺基)-乙醇(0.25g,2.3mmo1)在回流溫度下，攪拌15小時，將反應(yīng)液濃縮至干，得到的固體溶于CH2C12(100ml)，用10%NaOH(20ml),水(30mlx2)飽和食鹽水(40ml)洗滌，無水Na2S04千燥，濃縮。用乙酸乙酯和乙醇重結(jié)晶，得到白色固體(112mg),產(chǎn)率51.5%。'H畫R(CDCl3)5:8.16(lH,d),7.15(lH,dd)，7.03(1H，d)，4.37(2H，t)，4.27(3H，s)，4.22(2H,t)，3.59(2H，t)，3.16(2H，q),2.91(2H,t)，1.78(4H,m)，1.56(3H，t)，U8(3H，t)，1.03(3H，t)。實施例54^43-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-甲基-N'-(N,N-二曱基-2-胺乙基)-胍將制備例14化合物(250mg,0.57mmol)力口入到20ml乙醇中，加入N,N,N，-三曱基乙二胺(0.20g，2.0mmo1)在回流溫度下，攪拌15小時，將反應(yīng)液濃縮至干，得到的固體溶于CH2C12(100ml),用10%NaOH(20ml),水(30mlx2)飽和食鹽水(40ml)洗滌，無水Na2S04干燥，濃縮。用乙酸乙酯和乙醇重結(jié)晶，得到白色固體(112mg),產(chǎn)率51.5°/。。'HNMR(D20)5:7.56(1H，d)，7.42(IH，dd),7.20(1H,d),4.15(2H,q),4.09(3H,s),3.87(2H,t)，3.47(2H，t)，3.16(3H,s),2.91(6H,s)，2.77(2H,t),1.67(2H,m)，1.32(3H，t),0.84(3H,t)。實施例55N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-li7-吡唑并[4，3-^l嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-曱基-N'-(2-羥乙基)-胍將制備例14化合物(250mg，0.57mmol)加入到20ml乙醇中，加入2-(曱胺基)-乙醇(0.25g,2.3mmo1)在回流溫度下，攪拌15小時，將反應(yīng)液濃縮至干，得到的固體溶于CH2C12(100ml),用10%NaOH(20ml)，水(30mlx2)飽和食鹽水(40ml)洗滌，無水Na2S04干燥，濃縮。用乙酸乙酯和乙醇重結(jié)晶，得到白色固體(112mg)，產(chǎn)率51.5%。'HNMR(CDCl3)S:8.19(lH，d)，7.18(lH，dd)，6.93(1H，d),4.39(2H，t)，4.27(3H,s),4.22(2H,t),3.59(2H,t),3.06(3H,s)，2.91(2H，t)，1.87(2H,m),1.56(3H,t),1.03(3H，t)。實施例56-57按照實施例55的相同方法，從制備例化合物15、16與2-甲胺基乙醇反應(yīng),分別制備實施例5657的化合物。53<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>N-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-(3-吡啶甲基)-胍按照實施例58的相同方法，從制備例化合物14與3-氨曱基吡咬反應(yīng)，制備實施例59的化合物。&NMR(DMSO-c4)S:8.63(1H,d),8.55(1H,dd),7.80(3H:m)，7.42-7.30(2H，m)，7.17(1H，d),4.58(2H，s)，4.26(3H,s)，4.24(2H，q),2.86(2H:t)，1.81(2H,m)，1.51(3H，t)，1,00(3H,t)。實施例601-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧咬-5-基)-4-乙氧苯基]-雙胍5-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-l-甲基-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-7(6//>酮(100mg,0.3mmo1)溶于10ml甲醇，加入濃鹽酸25pL,冰浴冷卻下攪拌0.5小時，蒸干甲醇得到的白色固體溶于正丁醇，加入二氰二胺(25mg,0.3mmo1)在回流溫度下，攪拌6小時，將反應(yīng)液濃縮至干。得到的膏狀固體用乙醇(10ml)洗滌后，加入到10ml含有NaOCH3(14mg)的曱醇溶液中，室溫下攪拌0.5小時。蒸干曱醇，用蒸餾水(30mlx2)洗滌固體。40°C下干燥，得到白色固體(50mg)，產(chǎn)率36,5%。HNMR(DMSO-d6)5:7.69(1H,d),7.46(1H，dd)，7.14(1H,d),4,16(3H，s)，4.12(2H，q)，2.79(2H，t),1.75(2H,m),1.34(3H,t)，0.94(3H，t)。實施例61-63按照實施例60的相同方法，從5-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-l-甲基-3-丙基-l/f-吡唑并[4，3-司嘧啶-7(6用-酮、制備例化合物1和2與二氰二胺反應(yīng)，分別制備實施例61-63的化合物。55<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-^]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基胍按照實施例67的相同方法，制備例15化合物與苯胺反應(yīng)，得到實施例68的化合物，產(chǎn)率31%。畫R(CDC13)5:7.64(1H,d)，7.50-7.27(6H,m)，7.23(1H,d)，4.16(3H,s),4.05(2H,t)，2.75(2H，t),1.71(4H,m),0.93(6H，t)。實施例69N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N',N'-二(2-羥基乙基)-胍將制備例14化合物(150mg，0.28mmo1)加入到20ml乙醇中，加入二乙醇胺(84mg，0.8mmo1)在7(TC下攪拌15小時。減壓濃縮冷卻后的反應(yīng)液。得到的膏狀固體用4ml乙酸乙酯洗滌后，溶于CH2C12(100ml),分別用水(30mlx2)、10%NaOH(20ml)和飽和食鹽水(40ml)洗滌。有機(jī)相用無水Na2S04干燥，減壓濃縮。用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到白色固體(75mg),產(chǎn)率56%。^NMR(DMSO-^)5:7.65(1H，d),7.49(1H,dd),7.06(1H，d),4.16(3H，s),4.09(2H,q)，3.58(4H,t),3.43(4H，t),2.78(2H，t)，1.74(2H,m),1.30(3H,t)，0.94(3H，t)。實施例702-{2-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-^]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]胺基_4，5-二氫-咪唑-1-基}-乙醇<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>1-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-￡/]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-5-苯基雙胍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將制備例24化合物(200mg,0.57mmol)加入到10ml正丁醇中，加入苯胺鹽酸鹽(0.25g，2.3mmol)在回流溫度下，攪拌6小時。反應(yīng)液濃縮至干，用乙酸乙酯和乙醇分別洗滌得到的固體。將固體加入到10ml含有NaOCH3(30mg)的曱醇溶液中，室溫下攪拌0.5小時。蒸干曱醇，用蒸餾水(30mlx2)洗滌固體。4(TC下干燥，得到白色固體(112mg)，產(chǎn)率51.5%。&NMR(DMSO-^)5:7.86(1H，d)，7.42(1H,dd)，7.30(5H,m),7.15(1H,d),4.24(3H，s)，4.20(2H,q)，2.85(2H，t)，1.79(2H，m),1.45(3H,t),0.97(3H,t)。實施例74膠嚢劑處方含有吡唑并嘧i定酮的笨基胍^"生物20.0g淀粉80.0g乳糖60.0g微晶纖維素35g10°/聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂_0.5g共制1000粒將含含有吡唑并嘧咬酮的苯基胍衍生物及各種輔料過80目篩，按處方量稱取,以10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液為粘合劑，用16目篩制成適宜的顆粒，65。C千燥，14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，測顆粒含量，計算裝量，裝入膠嚢，即得。實施例75片劑(濕制粒法)處方含有吡唑并嘧咬酮的苯基胍衍生物20.Og乳糖120.Og微晶纖維素40.Og8%淀粉漿適量羧曱基淀粉鈉10.Og硬脂酸鎂_1.0g共制1000片將含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、微晶纖維素、乳糖、羧曱基淀粉鈉過80目篩，混勻，用8%淀粉漿制軟材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸鎂混合均勻，測定顆粒含量，計算片重，壓片，即得。實施例76片劑(粉末壓片法)處方含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍^"生物20.0g微晶纖維素30.0g無水乳糖45.0g聚乙烯吡咯烷酮3.0g微粉硅膠0.2g硬脂酸鎂_^共制1000片61將含含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物與微晶纖維素、無水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠于混合機(jī)中混勻，然后加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得?；衔锘钚詼y定酶抑制活性試驗酶抑制活性測試所用的酶是采用類似于文獻(xiàn)報道的方法(ThrombosisRes.1991,62,3l和J.Biol.Chem.1997,272,2714),把不同組織經(jīng)適當(dāng)處理，用FPLC分離出試驗所需的酶。確切的說，從人的血小板中獲得PDE5，從牛的視網(wǎng)膜中分離出PDE6。酶一經(jīng)分離立即進(jìn)行酶的抑制活性試驗，酶的抑制試-險是采用TRKQ7100和TRKQ70卯試劑盒，直接檢測AMP/GMP的閃爍接近測定，大致是這樣進(jìn)行的，在不同抑制劑濃度和少量底物存在下，加入l(HU的緩沖液(50mMTris/HC1PH7.5,8.3mMMgCl2,1.7mMEGTA),水至最終體積為100^1，用固定量的酶引發(fā)反應(yīng)，30。C保溫30分鐘，然后用50[il含有硫酸鋅的硅酸釔珠終止反應(yīng)，搖動20分鐘后，暗處沉降30分鐘，在BECKMANLS6500MULTI-PURPOSESCINTILLATIONCOUNTER上計數(shù)，然后根據(jù)計數(shù)值算出本發(fā)明化合物對酶的半數(shù)抑制率(IC50)。PDE5抑制活性實驗按照上述方法，測定了本發(fā)明的通式1部分化合物對人血小板PDE5的抑制活性，測定結(jié)果如下表所示測試化合物PDE5IC50(nM)測試化合物PDE5IC50(nM)西;也那非6.48186.8332.2021U241.97225.7663.03377.2381.55504.9192,815510.3112.316217.3122.00667.03151.66673.8462由上表化合物對PDE5的抑制活性(ICso)可知，本發(fā)明中的大多數(shù)化合物具有比西地那非更強(qiáng)PDE5抑制活性，因此，口月l給藥所需劑量比西地那非更少，引起副反應(yīng)的幾率也相對較小。PDE6抑制活性實驗考慮到本發(fā)明化合物可能對分布于視網(wǎng)膜的PDE6抑制作用，進(jìn)而引起^L覺障礙作用，我們按上述方法，測定了本發(fā)明的通式1部分化合物對牛視網(wǎng)膜PDE6的抑制活性，測定結(jié)果如下表所示測試4b合物PDE6IC50(nM)PDE5IC50(nM)PDE6IC50/PDE5IC50西地那非65.06.4810.0888.81.5557.31273.12.0036.6151051.6663.32136.41.1232.52295.35.7616.5661653.2950.267533.8413.8本發(fā)明采用IC5。PDE6/IC5oPDE5的比值來判斷本專利化合物對于PDE6和PDE5的選擇性，計算結(jié)果表明大部分實施例化合物具有比西地那非更強(qiáng)的選擇性，因此，相對西地那非本發(fā)明化合物引起視覺障礙的可能性更小。6權(quán)利要求1、一種由下述通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物其中，R1代表H、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3鹵代烷基或被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C3烷基；R2代表C2-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3鹵代烷基或被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C3烷基；R3代表C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C1-C3鹵代烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C3烷基；R4和R5各自獨(dú)立地代表H、芳基、CH2R11或取代或未取代的C1-C3烷基，其中所述的取代基選自O(shè)H、C1-C4烷氧基和鹵素；R6和R7各自獨(dú)立地代表H、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、OH、OR10、CN、NO2、NR8R9、CONR8R9、COR10、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基選自O(shè)H、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、NR8R9、芳基和Het；未取代或選擇性地被一個或者多個取代基取代的脒基，所述的取代基選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het；或者R6和R7可以與它們相連的氮原子共同構(gòu)成4～8元雜環(huán)基，該雜環(huán)基為嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，上述雜環(huán)基并且可以選擇性地被選自O(shè)H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het中的一個或者多個取代基取代；或者R4和R6或者R5和R6與其相連的兩個氮原子能夠形成5-7元環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地代表H、C1-C6烷基、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基選自C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het，或者R8和R9可以與它們所連接的氮原子共同構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；R10代表C1-C6烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、Het或被取代基取代的C1-C3烷基，所述的取代基選自O(shè)H、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和Het；R11代表C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基或芳基；鹵素代表F、Cl、Br或I；芳基代表取代或未取代的苯基，所述的取代為選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一個或多個取代基所取代；Het代表含有1～4個雜原子的芳香5～6元雜環(huán)基，所述的雜原子選自N、S和O，且該雜環(huán)基可以選擇性地被選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3、CN和NO2中的一個或多個取代基取代；在通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物含有一個或多個手性中心的情況下，所述衍生物可以為對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物；在通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物中含有鏈烯基或亞烯基的情況下，所述衍生物可以為順式或反式異構(gòu)的單個異構(gòu)體或者兩種異構(gòu)體的混合物；在通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物存在互變異構(gòu)體的形式的情況下，所述衍生物可以為單一的互變異構(gòu)體或其混合物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其特征在于r1代表crc4烷基或crc6環(huán)烷基；R2代表CrC4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R3代表CrC3烷基或被C,-C3烷氧基取代的CrC3烷基；!^和rS各自獨(dú)立地代表H、芳基或CH2RH;r6和r7各自獨(dú)立地代表h、d-Q烷基、(VC6環(huán)烷基、芳基或被取代基取代的C,-C3烷基，所述的取代基選自O(shè)H、C廣C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、NR8R9和芳基；取代或未被取代的脒基，所述的取代基選自Q-C4烷基、(VC6環(huán)烷基、NR8R9和芳基；或者R6和R7可以與它們相連的氮原子共同構(gòu)成4~8元雜環(huán)基，該雜環(huán)基為嗎啉基、硫嗎啉基、哌咬基、吡咯基或哌。秦基；或者R5、116與其相連的兩個氮原子共同形成二氫咪唑基；RS和W各自獨(dú)立地代表H、d-Q烷基、芳基、Het或被取代基取代的C廣Q3烷基，所述的取代基選自CrQ烷氧基、CrC6環(huán)烷基、芳基和Het，或者118和W可以與它們所連接的氮原子共同構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；R"代表d-C6烷基或苯基；Het代表吡啶基。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍^f汙生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其特征在于W代表曱基；W代表乙基或正丙基；R"代表曱基、乙基或正丙基；W為H、乙基或千基；RS為H、乙基或苯基；W和R各自獨(dú)立地代表H、曱基、乙基、苯基、千基、3-吡啶曱基或者被取代基取代的C2-C3烷基，所述的取代基選自羥基和N，N-二曱胺基；未取代的或被苯基取代的脒基；或者當(dāng)RS和R同時不為H時，116和117可以與它們相連的氮原子共同構(gòu)成嗎啉基、哌啶基、N-曱基艱，秦基或吡咯烷基；或者R5、116與其相連的兩個氮原子共同形成二氫咪唑基。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有吡唑并嗜啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其特征在于，所述衍生物選自如下化合物之一1)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-J]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]-N'-曱基胍；2)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)斗丙氧苯基]-N'-曱基胍；3)]\[-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-乙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-曱基胍；4)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-^]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基-N"-甲基胍；5)仆[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基-N"-甲基胍；6)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-t/]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-N"-甲基胍；7)^[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N，N'-二乙基-N"-甲基胍；8)1^-[3-(6，7-二氫-;1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基胍；9)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-乙基胍；10)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-lF-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'，N"-二乙基胍；U)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/f-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基-N"-乙基胍；12)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-N"-乙基胍；13)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N,N'，N"-三乙基胍；14)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N，N',N"-三乙基胍；15)!^爺基-^[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-01]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'，N"-二乙基胍；16)>^-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-^]嘧啶-5-基)-4-乙氧笨基]-N',N'-二乙基胍；17)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'，N'-二乙基胍；18):^-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-乙基-1//-吡唑并[4，3-(1]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N',N'-二乙基胍；19)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'，N',N〃-三乙基胍；20)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基-N"，N"-二乙基胍；21)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-N"，N"-二乙基胍；22)1^-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N，N'，N",N"-四乙基胍；23)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-吡咯烷基-l-曱脒；24)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-吡咯烷基-l-曱脒；25)N-[3-(6,7-二氳-l-曱基-7-氧代-3-乙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-吡咯烷基-l-曱脒；26)^[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-€1]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基-吡咯烷基-1-曱脒；27)N-[3-(6,7-二氬-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-乙基-吡咯烷基-l-甲脒；28)^[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)斗乙氧苯基]-N'-苯基-吡咯烷基-1-甲脒；29)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-lif-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-吡咯烷基-1-甲脒；30)N-[3-(6，7-二氬-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-哌啶基-l-曱脒；31)^[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-17/-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-哌啶基-l-曱脒；32)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-乙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-哌啶基-l-甲脒；33)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基-哌啶基-1-曱脒；34)N-[3-(6，7-二氬-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-乙基-哌啶基-l-甲脒；35)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基-哌啶基-1-甲脒；36)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-哌咬基-l-曱脒；37)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-liZ-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]_4-甲基哌溱基-1-甲脒；38)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]_4-甲基艱嗪基-1-甲脒；39)N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基-4-曱基哌嗪基-1-曱脒；40)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基-4-甲基哌嗪基-1-甲脒；41)1\43-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3^]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-4-甲基哌。秦基-1-曱脒；42)N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-aG嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-嗎啉基-l-曱脒；43)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-嗎啉基-l-甲脒；44)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-乙基-l樂吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-嗎啉基-l-曱脒；45)N-[3-(6,7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基-嗎啉基-1-曱脒；46)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-嗎啉基-1-曱脒；47)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-千基胍；48)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/f-吡唑并[4,3-oG嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-千基胍；49)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-乙基-N"-節(jié)基胍；50)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/f-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基-N"-芐基胍；51)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基-N"-爺基胍；52)沖[3-(6，7-二氬-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-刮嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N,N'-二乙基-N"-節(jié)基胍；53)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3^]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-乙基-N'-(2-羥乙基)-胍；54)>1-[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-^]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-曱基-N'-(N，N-二曱基-2-胺乙基)-胍；55)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基〗-N'-甲基-N'-(2-羥乙基)-胍；56)N-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/7-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-曱基-N'-(2-羥乙基)-胍；57)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-乙基-l/Z-吡唑并[4,3-c(l嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-甲基-N'-(2-羥乙基)-胍；58)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/f-吡唑并[4，3-cT]嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-(3-吡啶甲基)-胍；59)^[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-司嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-(3-吡啶甲基)-胍；60)1-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-雙胍；61)l-[3-(6，7-二氬-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/f-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-雙胍；62)1-乙基-1-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-雙胍；63)1-乙基-1-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-雙胍；64)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-^]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基〗-N'-(3-羥丙基)-胍；65)l-[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/f-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-(3-羥丙基)-胍；66)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-177-吡唑并[4,3-Jl嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基〗-N'-苯基-N"-(3-羥丙基)-胍；67)N-[3-(6，7-二氫-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/f-吡唑并[4，3-^嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'-苯基胍；68)N-[3-(6，7-二氬-l-曱基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]-N'-苯基胍；69)N-[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-l/Z-吡唑并[4，3-J]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-N'，N'-二(2-羥基乙基)-胍；70)2-{2-[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]胺基-4，5-二氫-咪唑-1-基}-乙醇；71)2-{2-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1//-吡唑并[4,3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]胺基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-乙醇；72)2-{2-[3-(6,7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-乙基-1//-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-4-丙氧苯基]胺基-4，5-二氫-咪唑-1-基}-乙醇；73)1-[3-(6，7-二氫-1-曱基-7-氧代-3-丙基-17/-吡唑并[4，3-司嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]-5-苯基雙胍。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為所述含有吡唑并嘧咬酮的苯基胍衍生物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸形成的酸加成鹽，或者與》威形成的鈉鹽或鉀鹽。6、根據(jù)權(quán)利要求1所迷的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其特征在于，所述溶劑化物為所述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物的水合物。7、由通式IV所示的吡。定并嘧，定酮衍生物其中，W代表H、C廣C6烷基、C3-Q鏈烯基、C3-Q環(huán)烷基、C,-C3卣代烷基或被C3-C6環(huán)烷基取代的CrC3烷基；112代表(:2-(:6烷基、C3-C6鏈烯基、CrC6環(huán)烷基、crc3囟代烷基或被<23-<:6環(huán)烷基取代的d-C3烷基；R3代表d-C6烷基、Q-C6環(huán)烷基、CrC6鏈烯基、CrC3囟代烷基、被C廣C3烷氧基取代的d-C3烷基或被CVC6環(huán)烷基取代的d-C3烷基；W代表H、芳基、CH2R"或取代或未取代的C,-Q烷基，其中所述的取代基選自O(shè)H、C,-C4烷氧基和鹵素，鹵素代表F、Cl、Br或I;芳基代表取代或未取代的苯基，所述的取代為選自卣素、Q-C3烷基、Q-C3烷氧基、CF3、CN和N02中的一個或多個取代基所取代。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的吡啶并嘧啶酮衍生物，其特征在于R1代表CVd烷基或CrC6環(huán)烷基；R2代表C2-C4烷基或CrC6環(huán)烷基；R3代表CrC3烷基或被CrC3烷氧基取代的d-C3烷基；R4代表H、芳基或CH2R11。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的吡啶并嘧啶酮衍生物，其特征在于W代表曱基；W代表乙基或正丙基；R"代表甲基、乙基或正丙基；R4為H、乙基或千基。10、由通式II所示的吡唑并嘧啶酮的苯基石危脲衍生物R1ft其中，W代表H、C廣C6烷基、C3-Q鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C廣C3囟代烷基或被C3-Q環(huán)烷基取代的d-C3烷基；RS代表CVC6烷基、CrC6鏈烯基、C3-Q環(huán)烷基、CVC3卣代烷基或被CrC6環(huán)烷基取代的d-C3烷基；RS代表C廣C6烷基、CVC6環(huán)烷基、CrC6鏈烯基、Q-C3卣代烷基、被d-Q烷氧基取代的d-C3烷基或被C3-C6環(huán)烷基取代的d-Q烷基；!^和rS各代表H、芳基、CH2R"或取代或未取代的d-C3烷基，其中所述的取代基選自O(shè)H、C廣Q烷氧基和鹵素，卣素代表F、Cl、Br或I;芳基代表取代或未取代的苯基，所述的取代為選自卣素、d-C3烷基、CrC3烷氧基、CF3、CN和N02中的一個或多個取代基所取代。11、根據(jù)權(quán)利要求10所述的吡唑并嘧啶酮的苯基碌u脲衍生物，其特征在于R1代表CrC4烷基或CrC6環(huán)烷基；112代表C2-d烷基或CVC6環(huán)烷基；R3代表CrC3烷基或被CrC3烷氧基取代的CrC3烷基；R4和R5代表H、芳基或CH2R"。12、根據(jù)權(quán)利要求11所迷的吡唑并嘧啶酮的苯基疏脲衍生物，其特征在于R'代表曱基；f代表乙基或正丙基；W代表曱基、乙基或正丙基；R"為H、乙基或節(jié)基；R5為H、乙基或苯基。13、一種4又利要求1所述的通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物的制備方法，其特征在于(i)當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如權(quán)利要求1定義，且R6、R都不為H、取代或未取代脒基時，所述制備方法包括如下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>由通式II所示化合物與通式III所示化合物通過親核取代反應(yīng)制得通式I所示化合物；(ii)當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5如權(quán)利要求l定義，116為H，117為未取代的脒基時，所述制備方法包括如下步驟由通式IV所示化合物與通式V所示化合物通過親核加成反應(yīng)制得通式I所示衍生物；當(dāng)R1、R2、R3、R4、115如權(quán)利要求1定義，W為H,R為取代的脒基時，制備方法包括如下步驟由通式IV所示化合物與NaN(CN)2通過親核加成反應(yīng)制得通式VI所示化合物，通式VI所示化合物再與通式III所示化合物通過親核加成反應(yīng)制得通式I所示衍生物。14、一種抑制V型磷酸二酯酶的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1~6所述的吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，并包含至少一種可藥用輔料。15、權(quán)利要求1至6中任意一項所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備治療或預(yù)防需要使用cGMPPDE5抑制劑的疾病的藥物中的用途。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，所述的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備治療或預(yù)防男性勃起功能障礙、良性前列腺增生、女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性津喘、過敏性嗜喘、過^:性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動障礙的疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
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，具體涉及一類通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，本發(fā)明還涉及含有該類化合物的藥物組合物以及該類化合物的制備方法。這些化合物具有比西地那非更強(qiáng)的PDE5抑制活性，且相對于分布在視網(wǎng)膜的PDE6有更高的選擇性，從而可應(yīng)用于男性勃起功能障礙等多種血管障礙性疾病的治療。文檔編號C07D487/00GK101456862SQ20071017212公開日2009年6月17日申請日期2007年12月12日優(yōu)先權(quán)日2007年12月12日發(fā)明者正劉,張金鳳,毅朱,沈敬山,沈競康,震王,田廣輝,頡辛申請人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司;中國科學(xué)院上海藥物研究所