專利名稱：3-羥基克拉霉素的純化方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種新的3—羥基克拉霉素的純化方法。以克拉霉素為 原料鹽酸水解得到3—羥基克拉霉素。通過對主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的物化性 質(zhì)的分析比較，分別采用一次沉淀法、兩次沉淀法和洗滌法純化3—羥 基克拉霉素。屬于藥物中間體的合成領域。
背景技術(shù)：
酮內(nèi)酯抗生素具有廣譜抗菌活性和較低的選擇耐藥性，以及與其他 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的交叉耐藥性，特別是對常見的呼吸道病原菌有強力 活性。泰利霉素作為首個臨床應用的酮內(nèi)酯抗生素已成功上市，但是由 于其生產(chǎn)工藝復雜、產(chǎn)率較低等原因，導致目前市場價錢很高，還沒得 到廣泛使用。酮內(nèi)酯抗生素的生產(chǎn)大部分是以克拉霉素為原料經(jīng)過水 解、保護、氧化和ll， 12位的甲?；频?。而3—羥基克拉霉素是酮內(nèi) 酯抗生素的重要中間體。目前3—羥基克拉霉素的制備和純化工藝復雜， 是酮內(nèi)酯抗生素價格較高的原因之一。目前水解克拉霉素都是甲醇/鹽 酸或乙醇/鹽酸常溫條件下水解，反應式為
但是這種水解方法產(chǎn)率低而且易生成副產(chǎn)物:
尤其對3—羥基克拉霉素的純化采用乙酸乙酯萃取，不僅產(chǎn)率會大大降 低而且乙酸乙酯對副產(chǎn)物也微溶，不能得到很純的水解產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于采用三種不同的純化方法得到高純度的3-羥基 克拉霉素。本路線反應時間短，產(chǎn)物收率高，且后處理簡單易操作，能 大大的提高酮內(nèi)酯抗生素的生產(chǎn)效率。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用酸解方法實現(xiàn)克拉霉素的水解反應。
所采用的酸包括鹽酸，乙酸，甲酸，苯磺酸，亞硫酸，稀硫酸等， 綜合考慮反應效果和經(jīng)濟因素，以鹽酸作為提供H+與克拉霉素成鹽效果 最佳。
本發(fā)明采取甲醇，乙醇，水，甲醇/水，乙醇/水等作為親核試劑。
克拉霉素主環(huán)和克拉定糖相連接的是醚鍵，在酸性條件下H+與克拉霉
素成鹽，甲醇，乙醇，水甲醇/水，乙醇/水等作為親核試劑進攻底物的 中心碳原子，從而促使克拉定糖水解。但以甲醇，乙醇，甲醇/水，乙醇 /水等作為親核試劑很容易生成副產(chǎn)物，產(chǎn)率低，所以水作為親核試劑效 果最佳。
本發(fā)明反應過程采用的pH值為l一7，綜合考慮反應效果，推薦反
應過程的pH值為3。
本發(fā)明所述的反應在10—4(TC之間反應，溫度低時開始反應較慢， 所以一開始時可以把溫度調(diào)的適當高一些。但溫度不宜超過4(TC，溫度 太高容易生成副產(chǎn)物。
本發(fā)明所述的反應時間在60min—180min之間進行，反應溫度較低 時需要較長的反應時間。
本發(fā)明后處理分別采用兩次沉淀法、 一次沉淀法、洗滌法。
a)兩次沉淀法
分別調(diào)到pl^7和p1^9。 pH值-7時有少量絮狀沉淀生成，有機溶 劑萃取，收集水溶液，調(diào)水溶液到pH=9，以有機溶劑萃取。有機溶劑 分別用飽和食鹽水，飽和氯化鉀，飽和碳酸氫鈉，飽和碳酸氫鉀等無機 鹽類飽和溶液洗滌，最后減壓蒸餾、重結(jié)晶得到白色針狀晶體。反應溫 度為20-5(TC，反應時間為3-5h。此方法處理過的產(chǎn)物純度很高。
本發(fā)明后處理采用有機萃取劑包括乙酸乙酯、二氯甲垸、正已烷、 正庚垸、三氯甲垸和乙醚等非水溶性有機溶劑等。
(2) —次沉淀法
調(diào)處理液到pH值》9，析出大量沉淀，過濾，用飽和食鹽水，飽和 氯化鉀，飽和碳酸氫鈉，飽和碳酸氫鉀等無機鹽類飽和溶液洗滌，重結(jié) 晶得到白色針狀晶體。該后處理過程簡單易行，收率高，純度滿足下一 步反應。
本發(fā)明后處理調(diào)pH值采用氨水，無水碳酸鈉，無水碳酸氫鈉，吡 啶，二甲基甲酰胺(DMF)等調(diào)節(jié)處理液pH值。
(3) 洗滌法
把第一次沉淀得到的產(chǎn)物，采用蒸餾水/正己垸或蒸餾水/正庚垸洗 滌。真空干燥，得到白色固體。該后處理過程避免了重結(jié)晶，操作簡單， 得到的產(chǎn)物純度滿足下一步反應。
一次沉淀后洗滌采用的溶劑包括蒸餾水，正庚烷，正己烷，石油 醚，乙醚等非水溶性有機溶劑。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明對比已有技術(shù)，具有反應時間短，產(chǎn)率 高，后處理過程簡單，純度高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的描述。
實施例l
3g克拉霉素、80ml水和2. 4ml38。/。濃鹽酸，25。C攪拌120min;滴加 氨水調(diào)pH值到9.0，加氯化鈉至溶液飽和，30mlX3乙酸乙酯萃取飽 和食鹽水洗滌；抽濾，減壓蒸餾；在丙酮/石油醚體系重結(jié)晶；過濾， 烘干最后得到白色針狀晶體2. 12g (產(chǎn)率89.7%，純度95%)
實施例2
3g克拉霉素、80ml水和2. 4ml的38%濃鹽酸，25'C攪拌120min; 滴加氨水調(diào)pH值到9.0，有白色絮狀沉淀析出；加氯化鈉至溶液飽和， 沉淀析出；抽濾，飽和食鹽水洗滌濾餅；烘干濾餅、乙酸乙酯溶解、抽 濾、無水硫酸鎂干燥12h;減壓蒸餾，4(TC烘干得到白色針狀晶體 1. 87g (產(chǎn)率79, 0%，純度96. 5%)
實施例3
將2.0g克拉霉素、53ml蒸餾水和l.Oml 38%的鹽酸，3(TC攪拌 90min;滴加氨水調(diào)pH值到7.0，用乙酸乙酯15ml萃??；再滴加氨水調(diào) 萃取后水相的pH值到8.0，加氯化鈉至飽和，乙酸乙酯15mlX3再次萃 ??；飽和碳酸氫鈉溶液沖洗兩次，飽和氯化鈉溶液沖洗兩次；無水硫酸 鎂干燥；抽濾，減壓蒸餾；在丙酮/石油醚體系重結(jié)晶；過濾，烘干最后 得到白色針狀晶體1.39g (產(chǎn)率88%，純度99.0%)
實施例4
2g克拉霉素、53ml蒸餾水和1.2ml38。/。的鹽酸，3(TC下攪拌85min; 滴加氨水調(diào)pH值到9.0，靜置析出白色固體，抽濾，蒸餾水洗滌固體； 在丙酮/石油醚體系重結(jié)晶；過濾，烘干最后得到白色針狀晶體L21g(產(chǎn) 率80%，純度97. 0%)
實施例5
2g克拉霉素加入53ml蒸餾水在28。C充分攪拌，加入1. 2ml38。/。的鹽 酸攪拌90min;在冰浴條件下滴加氨水調(diào)pH值到9.0，析出白色固體， 靜置，抽濾，干燥，在丙酮/石油醚體系重結(jié)晶；過濾，烘干得到白色 針狀晶體1.31§(產(chǎn)率83.4%，純度97. 5%)
實施例6
2 g克拉霉素加入53ml蒸餾水在22°〇攪拌5min，加入1. 2ml38G/o的 鹽酸在28。C水浴下攪拌80min;滴加氨水調(diào)pH值到9. 0，析出白色固體， 靜置，抽濾，洗滌，在丙酮/石油醚體系重結(jié)晶；過濾，烘干得到白色 針狀晶體1.34g(產(chǎn)率84.9y。，純度98.0%)
實施例7
2g克拉霉素加入53ml蒸餾水在28。C充分攪拌，加入1. 2ml38。/。的鹽 酸攪拌90min;在冰浴條件下滴加氨水調(diào)pH值到9.0，析出白色固體， 靜置，抽濾，采用正庚烷、蒸餾水依次洗滌，真空干燥，得到白色粉末 狀固體1.31g(產(chǎn)率83. 4%，純度95. 0%)
權(quán)利要求
1.3-羥基克拉霉素的純化方法，其特征在于主要包括兩次沉淀法、一次沉淀法、洗滌法；操作步驟如下(1)兩次沉淀法分別調(diào)到pH＝7和pH＝9；pH值＝7時有機溶劑萃取，收集水溶液，調(diào)水溶液到pH＝9時，以有機溶劑萃??；有機溶劑分別用包括飽和食鹽水，飽和氯化鉀，飽和碳酸氫鈉，飽和碳酸氫鉀等無機鹽類飽和溶液洗滌，最后減壓蒸餾、重結(jié)晶得到白色針狀晶體；反應溫度為20-50℃，反應時間為3-5h；(2)一次沉淀法調(diào)處理液到pH值≥9，析出大量沉淀，過濾，用包括飽和食鹽水，飽和氯化鉀，飽和碳酸氫鈉，飽和碳酸氫鉀等無機鹽類飽和溶液洗滌，重結(jié)晶得到白色針狀晶體；(3)洗滌法把第一次沉淀得到的產(chǎn)物，采用包括蒸餾水/正己烷或蒸餾水/正庚烷洗滌，真空干燥，得到白色固體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素脫克拉定糖酸水解反應的 后處理的方法，其特征在于后處理調(diào)pH值采用包括氨水，無水碳酸 鈉，無水碳酸氫鈉，吡啶，二甲基甲酰胺(DMF)等調(diào)節(jié)處理液pH值。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素脫克拉定糖酸水解反應的 后處理的方法，其特征在于后處理采用的萃取劑包括乙酸乙酯、二氯 甲垸、正已烷、正庚烷、三氯甲烷，乙醚等非水溶性有機溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素脫克拉定糖酸水解反應的 后處理的方法，其特征在于 一次沉淀后洗滌采用的溶劑包括蒸餾水， 正庚垸，正己垸，石油醚，乙醚等非水溶性有機溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的3-羥基克拉霉素的純化方法。屬于藥物中間體的合成領域。本發(fā)明以克拉霉素為原料鹽酸水解得到3-羥基克拉霉素。通過對主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的物化性質(zhì)的分析比較，分別采用一次沉淀法、兩次沉淀法、洗滌法純化3-羥基克拉霉素。本發(fā)明的優(yōu)點在于提供一種操作簡單，高產(chǎn)率，低成本的3-羥基克拉霉素的合成路線，本合成路線反應時間短，產(chǎn)物收率高，后處理簡單易操作，能大大的提高酮內(nèi)酯抗生素的生產(chǎn)效率。
文檔編號C07H17/08GK101168553SQ20071017846
公開日2008年4月30日 申請日期2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者于永忠, 龐思平, 張立敏, 翠 楊 申請人:北京理工大學