專利名稱：：一種三嗪環(huán)衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種三嗪環(huán)衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
：2-苯基取代的1,2，4-三嗪-3，5-二酮，特別是2，6-二氯--(4一氯苯基)-4-[4，5-二氫-3，5-二氧-l,2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈，是一種高效、低毒的廣譜驅(qū)球蟲(chóng)藥?，F(xiàn)有技術(shù)有如下的合成方法EP170316公開(kāi)的方法中，以3，4，5-三氯硝基苯和對(duì)氯苯乙腈為初始原料，經(jīng)縮合、還原、重氮化，再與乙腈基乙酰氨基甲酸乙酯偶合、環(huán)化、水解、脫羧六步反應(yīng)得到粗品，再經(jīng)柱層析純化制得成品。其在關(guān)環(huán)后需要在強(qiáng)酸中進(jìn)行水解，然后再高溫脫羧才能得到目標(biāo)產(chǎn)物。強(qiáng)酸、高溫的反應(yīng)條件對(duì)設(shè)備、環(huán)境都是嚴(yán)峻考驗(yàn)。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32，439和2004，25，11中，盡管對(duì)上述工藝進(jìn)行了改進(jìn)，如將最后環(huán)合、水解、脫羧改用一鍋法，并用重結(jié)晶取代柱層析純化粗品，用丙二酰氨基甲酸乙酯直接和重氮化物進(jìn)行偶聯(lián)等。但是在關(guān)環(huán)反應(yīng)后仍需要在強(qiáng)酸中進(jìn)行水解，然后再高溫脫羧才能得到目標(biāo)產(chǎn)物。EP737672公開(kāi)了另一種合成路線以取代苯肼與苯甲醛成腙后與保護(hù)醛基的異氰酸酯反應(yīng)后再關(guān)環(huán)，然后氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物。其在反應(yīng)中采用了一種稀缺原料保護(hù)醛基的異氰酸酯，成本高昂；同時(shí)在關(guān)環(huán)反應(yīng)時(shí)有大量副產(chǎn)物產(chǎn)生，后續(xù)處理麻煩。綜上，現(xiàn)有技術(shù)尚無(wú)反應(yīng)條件溫和、原料易得的合成方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種原料易得，操作方便，反應(yīng)溫和的1,2,4-三嗪環(huán)衍生物的合成方法。本發(fā)明所述的1，2，4-三嗪環(huán)衍生物具有如下式(I)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(I)其中Ri選自氫，C"烷基或者是最多有三取代的苯基；R2，R3，R4分別選自氫，鹵素，三氟甲基，d.6垸基或d.6烷氧基；R5，116分別選自氫，鹵素，三氣甲基或Cl6院基。本發(fā)明提供的新的合成方法由原料式(VII)關(guān)環(huán)制備以式(VII)化合物為原料，在有機(jī)酸的鈉、鉀鹽或堿性無(wú)機(jī)鈉、鉀鹽催化下，環(huán)合得到式(I)，可用的溶劑包括醋酸，DMF，HMPA、DMSO等；所用的催化劑選自醋酸鈉、丙酸鈉、醋酸鉀、丙酸鉀、醋酸銨、丙酸銨等、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選醋酸鈉。式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(I)其中R1，R2，R3,R4，R5，W與上同，L為易離去基團(tuán)，如CL6烷氧基，鹵素等-在本發(fā)明給出的實(shí)例中，式(VII)可用如下方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>具體合成方法如下1)將原料(II)用保險(xiǎn)粉還原為(III)。原料(II)的制備方法見(jiàn)US4005218;2)(III)與亞硝酸鹽重氮化后用還原劑還原得到(IV)，可用的溶劑包括醋酸，丙酸等;所述還原劑選自氯化亞錫，亞硫酸鹽類等；3)(IV)可以不經(jīng)純化，直接在反應(yīng)液中加入高濃度乙醛酸等得到(V);4)(V)與(VI)反應(yīng)得到(VII)，其中(VI)中的L定義如前。下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式實(shí)施例1制備式(II)lL三口燒瓶中加入80g2，6-二氯-4-硝基苯甲醚、53g對(duì)氯苯乙氰、350ml丁酮、5g芐基三乙基氯化銨，攪拌下，緩慢滴加38ml50%NaOH溶液，升溫至53。C反應(yīng)6-9h。反應(yīng)完畢，用乙酸乙酯萃取，酸水洗滌，飽和鹽水洗滌，干燥，除溶劑后用異丙醚結(jié)晶得100g2,6-二氯-a-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，含量97%，熔點(diǎn)113°C(M+2:342;IR(cm"):3086，1539，1493,1346;UV(nm):262，221，201)。用同樣的方法也可以制備以下中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例2制備式(III)2L三口燒瓶中加入530ml自來(lái)水，227g保險(xiǎn)粉，35。C攪拌活化10-20min，將100g2-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯-4-硝基苯基)乙腈溶于200ml乙酸乙酯中緩慢滴入，顏色變?yōu)槌赛S色。滴畢，TLC判斷反應(yīng)完畢后。靜置，分層。有機(jī)相用4N鹽酸約200ml洗滌至PH53，鹽水洗滌2次，再用濃氨水10ml洗滌至PH=5-6。有機(jī)相轉(zhuǎn)入1L三口燒瓶中，加熱至63°C，攪拌下緩慢滴入30%i-PrOH/HCl70ml。滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh，降溫，10。C攪拌4小時(shí)。過(guò)濾，用丙酮洗滌3次，乙酸乙酯洗滌l次。干燥，得類白色粉末狀固體4-氨基-2，6-二氯-a-(4-氯苯基)苯乙腈鹽酸鹽約100g，HPLC含量>98%，收率約80%。熔點(diǎn)179°C。(M":311;IR(cm"):3087，2610，1570，1511;UV(腿)256，218)用同樣的方法也可以制備以下中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例3制備式(IV)、式(V)250ml三口燒瓶中加入10g4-氨基-2，6-二氯-a-(4-氯苯基)苯乙腈鹽酸鹽，80ml乙酸，20ml丙酸，4.9ml濃鹽酸。冰水浴冷卻，將3g亞硝酸鈉溶入10ml水中緩慢滴入，控制內(nèi)溫5'C以下。滴畢再反應(yīng)40-60min。緩慢將19.7g/20ml氯化亞錫/濃鹽酸液滴入反應(yīng)液中，控制內(nèi)溫5。C以下，再反應(yīng)20-40min。完畢后，將反應(yīng)液傾入100ml冰水中，用400ml乙酸乙酯提取，棄去水層，有機(jī)層用自來(lái)水及鹽水洗滌3次，再用稀K2C03堿水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥。另一500ml三口燒瓶中裝入4.5g乙醛酸鈣，20ml乙酸乙酯，滴入lml濃硫酸。將上述干燥好的反應(yīng)液過(guò)濾后加入反應(yīng)瓶中。反應(yīng)完全后，用自來(lái)水及鹽水洗滌3次，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮至干加入30ml二氯甲烷析晶。過(guò)濾，干燥后得淺黃色固體4-(4-氯-a-氰芐基)-3,5-二氯苯基乙醛酸腙7.5g，HPL095。/。,收率約70%。熔點(diǎn)181°C。(M+1:382;'H畫(huà)R(CDCl3，500MHz,S,ppm):6.12，6.78，6.90，7.20，7.21，7.36，7.39，7.75，7.90,11.45;IR(cm"):3267，3090，1744，1701，1609，1566;UV(nm):327，303，222，201)用同樣的方法也可以制備以下中間體:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例4制備式(VII)配有干燥管的250ml三口燒瓶中加入4-(4-氯-a-氰芐基)-3,5-二氯苯基乙醛酸腙10g，氨基甲酸乙酯11.6g，四氯化碳150ml，攪拌下滴入二氯亞砜9.4ml?；鞚釕腋◇w系。升溫至回流反應(yīng)，當(dāng)加熱至內(nèi)溫5(TC左右時(shí)即有大量酸性氣體冒出。TLC判斷反應(yīng)終點(diǎn)后，降溫，過(guò)濾，干燥后得黃色固體[2-[[3,5-二氯-4-[(4-氯苯萄氰甲萄苯基]-腙基]-1-乙酰萄氨基甲酸乙酯12g左右，收率約95%。熔點(diǎn)183°C。(M:452;'HNMR(CDC13，500MHz,5,ppm):1.53，4.55，6.15，6.82，6.93，7.13，7.21，7.41，7.42，7.80，7.92，11.75;IR(cm"):3244，3090，1771，1686，1604，1558，1493;UV(nm):336，221，201)用同樣的方法也可以制備以下中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例5制備2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4,5-二氫-3,5-二氧-l，2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈250ml三口燒瓶中加入10g[2-[[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-l-乙?；鵠氨基甲酸乙酯，110mlDMSO，1.5g碳酸鉀。升溫至內(nèi)溫110。C左右反應(yīng)1.5h，TLC判斷反應(yīng)終點(diǎn)。完畢后，加入200ml水，100ml乙醇，冷卻后過(guò)濾，得粗品2,6-二氯--(4-氯苯基)-4-[4,5-二氫-3，5-二氧-l,2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈約7.5g。熔點(diǎn)291。C。(M":405;'HNMR(DMSO-d，500MHz,S，ppm):6.53，7.27，7.29，7.48，7.50，7.71，7.84，12.49;IR(cm-1)3026，2246，1728,1689，1597，1575,1488;UV(nm)277，220)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例6制備2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4,5-二氫-3,5-二氧-l，2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈250ml三口燒瓶中加入10g[2-[[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-l-乙酰基]氨基甲酸乙酯，150ml醋酸，0.9g醋酸銨。升溫至內(nèi)溫ll(TC左右反應(yīng)1.5h,TLC判斷反應(yīng)終點(diǎn)。完畢后，加入200ml水，100ml乙醇，冷卻后過(guò)濾，得粗品2,6-二氯--(4-氯苯基)-4-[4,5-二氫-3,5-二氧-l,2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈約6g。熔點(diǎn)292°C。實(shí)施例7制備2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4,5-二氫-3,5-二氧-l，2，4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈250ml三口燒瓶中加入10g[2-[[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-l-乙?；鵠氨基甲酸乙酯，130mlDMF，1.2g醋酸鈉。升溫至內(nèi)溫110。C左右反應(yīng)1.5h，TLC判斷反應(yīng)終點(diǎn)。完畢后，加入200ml水，100ml乙醇，冷卻后過(guò)濾，得粗品2，6-二氯--(4-氯苯基)-4-[4,5-二氫-3,5-二氧-l,2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈約7.2g。熔點(diǎn)290.5°C。實(shí)施例8制備2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4，5-二氫-3，5-二氧-l，2，4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈250ml三口燒瓶中加入10g[2-[[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-l-乙?；鵠氨基甲酸乙酯，100m舊MPA，l.Og丙酸鉀、0.5g丙酸銨。升溫至內(nèi)溫ll(TC左右反應(yīng)1.5h，TLC判斷反應(yīng)終點(diǎn)。完畢后，加入200ml水，100ml乙醇，冷卻后過(guò)濾，得粗品2,6-二氯--(4-氯苯基)-4-[4,5-二氫-3,5-二氧-1，2,4-三嗪-2-(3印基]苯乙腈約8g。熔點(diǎn)291。C。權(quán)利要求1、式(I)化合物的制備方法以式(VII)化合物為原料，在有機(jī)酸的鈉、鉀鹽或堿性無(wú)機(jī)鈉、鉀鹽催化下，環(huán)合得到式(I)式(VII)式(I)其中，R1選自氫，C1-6烷基或者最多有三取代的苯基；R2，R3，R4分別選自氫，鹵素，三氟甲基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5，R6分別選自氫，鹵素，三氟甲基或C1-6烷基；L為易離去基團(tuán)，選自C1-6烷氧基或鹵素。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的式(I)化合物的制備方法，所用的催化劑選自醋酸鈉、丙酸鈉、醋酸鉀、丙酸鉀、醋酸銨、丙酸銨等、碳酸鈉或碳酸鉀中的一種或兩種以上的混合物。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物的制備方法，所用的溶劑選自醋酸，DMF，謹(jǐn)PA或DMSO。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的式(I)化合物的制備方法，其中式(VII)的合成方法如下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>具體合成方法是1)將原料(II)用保險(xiǎn)粉還原為(III);2)(III)與亞硝酸鹽重氮化后用還原劑還原得到(IV)，可用的溶劑包括醋酸，丙酸等；3)(IV)可以不經(jīng)純化，直接在反應(yīng)液中加入高濃度乙醛酸等得到(V);4)(v)與(vi)反應(yīng)得到(vn)，其中(VI)中的L為易離去基團(tuán)，選自QV烷氧基或鹵素。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的式(I)化合物的制備方法，所述(III)與亞硝酸鹽重氮化后用還原劑還原得到(IV)，所用的還原劑是氯化亞錫或亞硫酸鹽。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法以式(VII)化合物為原料，在有機(jī)酸的鈉、鉀鹽或堿性無(wú)機(jī)鈉、鉀鹽催化下，環(huán)合得到式(I)式(VII)。文檔編號(hào)C07D253/00GK101265238SQ200710179289公開(kāi)日2008年9月17日申請(qǐng)日期2007年12月12日優(yōu)先權(quán)日2007年12月12日發(fā)明者覃仁輝申請(qǐng)人:重慶天極旅業(yè)有限公司