專利名稱：：γ-胺基丁酸類似物及其醫(yī)藥組成物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明是關于新穎的Y-胺基丁酸類似物、其醫(yī)藥組成及合成方法。
背景技術：
：Y-胺基丁酸(Gama-aminobutyricacid，簡稱GABA)是一種非必需脂肪酸，主要存在人體的腦部，為中樞神經系統(tǒng)的抑制性神經傳遞物質，其透過結合特定膜蛋白(即Y-胺基丁酸-A型受體(GABAArec印tor))造成離子通道的開啟進而調控神經興奮的程度。當Y-胺基丁酸的濃度偏低或調節(jié)功能失效時，會有癲癇、運動失調(例如多發(fā)性硬化癥、動作性顫抖、遲發(fā)性運動障礙)、恐慌、焦慮、憂郁、酗酒和狂躁癥等癥狀；因此，發(fā)展優(yōu)于Y-胺基丁酸的醫(yī)藥類似物對于相關疾病治療將有莫大助益。目前已有許多具藥理活性的Y-胺基丁酸類似物(GABAanalogs)被合成出來(如美國專利證書號4024175、5563175與6028214;美國專利公開號20040077553與20050209319;國際專利申請?zhí)?WIP0)WOOO/31020、W002/00209、W005/027850與W004/089289所揭示)；除了上述Y-胺基丁酸類似物外，加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、氨己烯酸(vigabatrin)與貝可分(baclofen)都已用來治療不同疾??；例如，加巴噴丁和普瑞巴林用來治療癲癇、神經性疼痛等；前者的銷售金額已經超過二千萬美金。臨床研究顯示，Y-胺基丁酸類似物容易被身體清除；許多Y-胺基丁酸類似物往往來不及代謝便被排出，導致必須經常性服藥以達治療或預防目的(Bryansetal.,Med.Res.Rev.，1999，19，149-177);舉例來說，加巴噴丁用于抗痙攣治療一天至少服藥三次，每次300-600毫克；若用于神經性疼痛，每日劑量可達1800-3600毫克。緩釋劑型是制藥上常用的方法，可用來解決Y-胺基丁酸類似物易被清除的問題；但大多胺基丁酸類似物，包括加巴噴丁和普瑞巴林，在大腸直腸的吸收并不如小腸理想，且無法借助轉運蛋白一largeneutralaminoacidtransporter(Jezyketal，Pharm.Res.，1999，16，519-526)吸收。對大多數Y-胺基丁酸類似物而言，緩釋劑型的應用還是受限制的。因此提供一種在腸道(包含大腸與小腸)可以被有效吸收的Y-胺基丁酸類似物或其前驅藥物是必要的，且該化合物適用緩釋劑型，以解決前述問題。
發(fā)明內容本發(fā)明系關于新穎的Y-胺基丁酸類似物、其醫(yī)藥組成及合成方法。首先，本發(fā)明揭示了一種具有通式(I)的化合物(I)Ri,"丫》;、糊2dxy或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中，Cr.■、OR3o，11.1,R,為0.、或R4o;R2，R3分別選自氫原子或烴基(alkyl);&為d-C6烴基(alkylgroup)、C6-C8芳香族烴基(arylgroup)或d-"垸氧基(alkoxylgroup);X，Y分別選自氫原子、氯苯基(chlorophenyl)、2-甲基丙基(2-methylpropyl)、或選擇性地借助碳原子與X，Y鍵合形成環(huán)己基(cyclohexyl)。其次，本發(fā)明也揭示一醫(yī)藥組成物，它包含一個或多個本發(fā)明的化合物及一個醫(yī)藥上可接受的載體(carrier)。本發(fā)明也提供一種醫(yī)藥組成物可用來治療或預防癲癇、憂郁癥、焦慮、精神病、昏眩、運動減退、顱骨疾病、神經退化疾病、恐慌、疼痛(尤其是神經性疼痛、肌肉與骨胳疼痛)、發(fā)炎反應(即關節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或酒精戒斷癥候群；將合適劑量的醫(yī)藥組成物施用于具上述癥狀的病人，以達到預防或治療的目的。本發(fā)明的化合物具有一個無毒性的保護基(promoiety),與Y-胺基丁酸類似物的胺基或羧基相接；此保護基可借助酶或化學反應被除去進而產生胺基丁酸類似物。本發(fā)明的化合物可在活體中被代謝成Y-胺基丁酸類似物，進而作為Y-胺基丁酸類似物的前驅藥物(prodrug)。定義:"烴基(Alkyl)"單獨或作為一取代基的部分是指一飽和或不飽和，分支、直鏈或環(huán)狀的氫氧基。典型的烴基團包含下列但不限于此甲基(methyl);乙基(ethyl)如乙烷基(ethanyl)、乙烯基(ethenyl)、乙炔基(ethynyl);丙基(propyl)如正丙垸基(pr叩an-l-yl)、異丙烷基(propan-2_yl)、環(huán)丙垸基(cyclopropan-1-yl)、正丙烯基(prop-1-en-1-yl)、異丙烯基(prop-1-en-2-yl)、第二正丙烯基(prop-2-en-l-yl，烯丙基(Allyl))、1-環(huán)丙烯基(cycloprop-1-en-1-yl)、2-環(huán)丙烯基(cycloprop-2-en-l-yl)、1-丙炔基(prop-1-yn-l-yl)、2-丙炔基(prop-2_yn-1-yl)等。丁基(butyl)如正丁垸基(butan-1-yl)、第二丁垸基(butan-2-yl)、異丁烷基(2-methyl-propan-1-yl)、第三丁烷基(2-methyl-propan-2-yl)、環(huán)丁烷基(cyclobutan-l-yl)、1-丁烯基(but-1-en-1-yl)、第二_1-丁烯基(but-1-en-2-yl)、異丁烯基(2-methyl-pr叩-1-en-1-yl)、2_丁烯基(but-2-en-1-yl)、第二-2-丁烯基(but-2-en-2-yl)、1，3-丁二烯基(buta-1,3-dien-l-yl)、2-1，3-丁二烯基(buta-1，3-dien-2-yl)、環(huán)丁烯基(cyclobut-1-en-1-yl)、3-環(huán)丁烯基(cyclobut-1-en-3-yl)、環(huán)丁二烯基(cyclobuta-1,3-dien-1-yl)、1-丁炔基(but-1-yn-1-yl)、3-1-丁炔基(but-1-yn-3-yl)、1-3-丁炔基(but-3-yn-l-yl)等；及其他烴基類。"垸氧基(Alkoxy)"單獨或作為一取代基的部分是指一基團-0R，其中0為氧原子，R表示烴基或環(huán)烴基如本發(fā)明所定義；代表性例子包含下述但不限于此甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、丙氧基(propoxy)、丁氧基(butoxy)、環(huán)己氧基(cyclohexyloxy)及其他烷氧類。"環(huán)烴基(Cycloalky)"單獨或作為一取代基的部分是指飽和或不飽和的環(huán)狀烴基；依據飽和程度不同，可命名為環(huán)垸類(cycloalkanyl)或環(huán)烯類(cycloalkenyl)。常見環(huán)烴基包括下述但不限于此由環(huán)丙烷(cyclopr叩ane)、環(huán)丁烷(cyclobutane)、環(huán)戊烷(cyclopentane)、環(huán)己烷(cyclohexane)及其他環(huán)烴類衍生的基團。"芳香烴基(Aryl)"單獨或作為一取代基的部分是指一價芳香氫氧基，其衍生自原芳香環(huán)的單一碳原子上的一個氫原子被取代。典型芳香烴基包含下述但不限于此衍生自醋蔥烯(aceanthrylene)、苊(acenaphthylene)、醋菲烯(ac印henanthrylene)、蒽(anthracene)、奠(azulene)、苯(benzene)、蓆(chrysene)、蔻(coronene)、螢蒽(fluoranthene)、荷(fluorine)、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、不對稱引達省(as-indacene)、對稱引達省(s-indacene)、二氫化茚(indane)、茚(indene)、萘(naphthalene)、卵苯(聯十苯)(ovalene)、并五苯(pentacene)、并環(huán)戊二烯(pentalene)、戊芬(pentaphene)、二萘嵌苯(perylene)、非那烯(pherialene)、菲(phenanthrene)、起(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、卩比蒽(pyranthrene)、玉紅省(rubicene)、三亞苯(triphenylene)、trinaphthalene、hexalene、octacene、octaphene、octalene、penta-2，4-diene與其他芳香烴基類。理想的芳香烴基含有6-20個碳原子，以6-8個碳原子為更佳。"藥學上可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的鹽類，其不僅為藥學上可接受也具有原化合物的活性。這些鹽類包含(l)酸式鹽(acidadditionsalts),可由無機酸形成，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸與其他無機酸；或者來自有機酸，如乙酸(aceticacid)、丙酸(propionicacid)、己酸(hexanoicacid)、環(huán)戊基丙酸(cyclopent肌epropionicacid)、甘醇酸(glycolicacid)、丙嗣酸(pyruvicacid)、乳酸(lacticacid)、丙二酸(malonicacid)、琉王白酸(succinicacid)、蘋果酸(malicacid)、馬來酸(maleicacid)、富馬酸(f咖aricacid)、酒石酸(tartaricacid)、擰檬酸(citricacid)、苯甲酸(benzoicacid)、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸(3-(4-hydroxybenzoyl)benzoicacid)、肉桂酸(cinnamicacid)、扁杉fe酸(mandelicacid)、甲磺酸(methanesulfonicacid)、乙磺酸(ethanesulfonicacid)、1,2-乙基二磺酸(1，2-ethane-disulfcmicacid)、2-羥基乙磺酸(2-hydroxyethanesulfonicacid)、苯磺酸(benzenesulfonicacid)、4-氯苯磺酸(4-chlorobenzenesulfonicacid)、2-萘磺酸(2-naphthalenesulfonicacid)、對甲苯磺酸(4-toluenesulfonicacid)、樟腦磺酸(camphorsulfonicacid)、葡庚糖酸(glucoh印tonicacid)、3-苯丙酸(3-phenylpropionicacid)、三甲基乙酸(trimethylaceticacid)、3，3-二甲基-l-丁酸(tertiarybutylaceticacid)、月桂硫酸(laurylsulfuricacid)、葡萄糖酸(gluconicacid)、谷氨酸(glutamicacid)、羥基萘胺酸(hydroxynaphthoicacid)、水楊酸(salicylicacid)、硬月旨酸(stearicacid)、已二烯二酸(muconicacid)、4-methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-ene-:1-carboxylicacid及其他有機酸；或(2)原化合物中的酸性質子被金屬離子取代所形成的鹽類，如堿金屬離子(alkalimetalion)、堿土金屬(alkalineearthion)或鋁離子；或者以有機分子如乙醇月安(ethanolamine)、二乙醇胺(diethanolatnine)、三乙醇胺(triethanolamine)、葡甲胺(N-methylglucamine)禾口其他有機分子取代。"前驅藥物(prodrug)"是指一個藥物分子的衍生物，其在生物體內需經過轉化后方可釋出活性分子；前驅藥物通常不具活性除非轉換成有效藥物，但并非絕對。"保護基(Promoiety)"是為一保護基團(protectinggro叩)，用來遮蔽藥物中的功能基，將藥物轉變成前驅藥物；保護基以鍵合形式連接在藥物分子上，在生物體內此鍵合可借助酶或非酶方式消除。"保護基團(protectinggroup)"是指一群原子，當其接在一個分子的功能基上可以達到遮蔽、減少或預防功能基的活性。"醫(yī)藥上可接受的載體(pharmaceuticallyacceptablecarrier)"是指稀釋劑、輔助劑、賦形劑或載體，可與本發(fā)明的化合物一同施用于病人。"化合物"是指本發(fā)明合成制備的化合物，或將一不同的化合物施用于生物體后產生的化合物?；衔锊话嗡?parentdrug)的代謝產物。本發(fā)明的化合物本發(fā)明化合物是為通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或；R2，R3分別選自氫原子或烴基(alkyl);&為d-C6烴基(alkylgroup)、C6-C8芳香族烴基(arylgroup)或d-"垸氧基(alkoxylgroup);X，Y分別選自氫原子、氯苯基(chlor叩henyl)、2_甲基丙基(2-methylpr叩yl)、或選擇性地借助碳原子與X，Y鍵合形成環(huán)己基(cyclohexyl)。在一實施例中，通式(I)的化合物可為通式(II)、(III)、(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(iv)或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R2，R3分別選自氫原子或烴基(alkyl);&為C,-Cs烴基(alkylgro叩)、C6_C8芳香族烴基(arylgro叩)或d-。6烷氧基(alkoxylgroup)<>在通式(II)中一較佳實施例，為通式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中，R2代表一個氫原子或烴基(alkyl);較合適的R2是甲基。通式(II)中另一較佳實施例，為通式(VI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中，R3獨立選自氫原子或烴基(alkyl);&系為d-Cs烴基(alkylgro叩)、C6-C8芳香族烴基(arylgroup)或C,-Ce烷氧基(alkoxylgroup)。本發(fā)明中化合物的使用本發(fā)明的化合物可與藥學上可接受的賦形劑或載體混合，形成醫(yī)藥組成物提供哺乳類使用；此醫(yī)藥組成物包含一種本發(fā)明的化合物與至少一種藥學上可接受的載體，其劑型可為溶液、懸浮液、乳化液、錠劑、顆粒小球、膠囊、粉末、緩釋劑型、栓劑或其他適用的劑型。發(fā)明中所指的醫(yī)藥組成物可利用任何文獻中常見方法制造。本發(fā)明中所指化合物和/或醫(yī)藥組成適合哺乳類使用，以治療或預防與Y-氨基丁酸相關疾病，例如癲癇、神經性疼痛、帶狀皰疹后神經痛、睡眠腳動癥、憂郁癥、焦慮、精神病、顱骨疾病、神經退化疾病、疼痛、發(fā)炎反應與腸胃疾病等。適合的劑量范圍取決于化合物的效力，本發(fā)明的化合物一般約為每公斤體重給予0.001毫克到200毫克；任何熟悉本
技術領域：
的人士皆可輕易以各種方法確定劑量范圍?；衔锏乃巹?pharmacokinetic)或藥效(pharmacodynamic)性質可禾J用動物實驗得知，任何本領域技術人員都可輕易設計執(zhí)行實驗。例如，為了解化合物的藥動性質，先將化合物溶于有Tween80或PEG400當助溶劑的溶液中，直接喂食大鼠適量的化合物；在固定時間點收集血液樣品，除去血中大分子蛋白，接著以液相層析串聯質譜儀(LC/MS/MS)或其他方式分析血樣。本發(fā)明化合物的血中最大平均濃度(Cmax)，曲線下面積(areaunderthecurve;AUC)及半衰期(half-life;Tl/2)可利用專業(yè)軟件計算得知。具體實施例方式表一概述本發(fā)明的實施例，所列實施例是用于說明本發(fā)明，并非限制本發(fā)明。本發(fā)明其他實施例與其合成方法己于說明書中敘述或顯而易見于本領域技術人員。表一<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例一合成PGB-02(3-胺基甲基-5-甲基-己酸-卜乙氧碳酸-乙酯(3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoicacid1-ethoxycarbonyloxy-ethylester)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>過程將碘化鈉(3.93克，26.2毫摩爾)溶于20毫升無水甲基氰(CH3CN)，接著加入預溶于8毫升無水甲基氰的化合物1(1.00克，6.55毫摩爾)并于60'C反應6小時。過濾濃縮后的殘余物以乙醚稀釋并再次濃縮得到1.04克的化合物2:碳酸乙酉旨一l一鵬一乙酉旨(Carbonicacidethylesterl—iodo—ethylester;產率64%);'HNMR(CDCU500MHz)S1.32(t，/=7.0Hz，3H)，2.22(d，/=6.0Hz，3H)，4.25(q，/=7.0Hz，2H)，6.75(q，/=6.0Hz，1H);13CNMR(CDC13，125MHz)S14.14，30.10，52.34，152.48。0.319克碳酸銫溶于7毫升甲醇，再加入S-form化合物3(0.924克，3.57毫摩爾)，于室溫攪拌4小時后過濾濃縮至干燥；干燥產物加入甲基氰(7毫升)與化合物2(1.74克，7.04毫摩爾)的混合液在室溫攪拌一晚；過濾濃縮后的殘留物以硅膠管柱(70-230mesh，溶液EA/hexane=l:4)層析純化得0.815克微棕油狀的化合物4:3-(三級丁氧羰基胺基-甲基)-5-甲基-己酸-1-乙氧碳酸-乙酉旨(3-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-5-methyl-hexanoicacid1-ethyloxycarbonyloxy-ethylester;產率23%);'HNMR(CDCU500MHz)50.87~0.90(m，6H)，1.ll1.20(m，2H)，l,33(t，/=7.OHz，3H)，1.44(s，9H)，1.52(d，/=5.5Hz,3H)，1.601.68(m，IH)，2.032.13(m，IH)，2.322.38(m，2H)'2.963.08(m，IH)，3.133.22(m，IH)，4.23(q，/=7.OHz，2H)，4.7廣4.75(m，1H),6.76(q./=5.5Hz，1H);13CNMR(CDC13，125MHz)514.08，19.50'22.52，22.62'22.66，22.72,25.09，28.35，33.42，33.61,36.90，37.10，41.23，41.25，43.74，43.81，64.23，79.12，91.23'153.05，156.06，171.01。0.407克(1.08毫摩爾)化合物4與2.85毫升二氯甲垸(CH2C12)的混合溶液放置于冰水，再加入6.5毫升三氟醋酸(Trifluoroaceticacid)后冰浴30分鐘；將溶液回溫到室溫并攪拌4.5小時，此反應溶液經濃縮干燥后可得0.50克化合物5:3-胺基甲基-5-甲基-己酸-l-乙氧碳酸-乙酯三氟醋酸鹽(3-Aminomethy1-6-methyl-hexanoicacidl-ethoxycarbonyloxy-ethylesterTFAsalt;產率99%);'HN服(CDC13，500MHz)50.870.91(m，6H),1.231.39(m，6H)，1.51(6rs，3H)，1.61(S，1H),2.202.38(m,1H)，2.402.61(m'2H)，2.983.21(m，2H)，4.2(brs,2H),6.75(brs1H)，7.517.80(brs'2H),9.359.80(brs,1H);'3CNMR(CDC13，125MHz)513.8613.87，19.16，19.19，21.70，21.74，22.38，22.40'24.83，30.95,31.02，36.48,36.69，41.07,41.32，44.25，44.36，64.82，91.41,91.45，153.38,153.40,171.87，172.08。實施例二合成PGB-03(3-胺基甲基-5-甲基-己酸-1-環(huán)己氧碳酸-乙酯(3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoicacidl-cyclohexyloxycarbonyloxy-ethylester)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>過程在(T-5t:的氮氣處理下，將1.4克環(huán)己醇(Cyclohexyalcohol)溶于15毫升二氯甲烷(CH2C12)中，然后緩緩加入1-氯乙基氯甲酸酯(l-chloroethylchloroformate，2.0克)與二氯甲烷(10毫升)的混合液，攪拌15分鐘；接著慢慢滴入吡啶(pyridine,1.22克)與二氯甲垸(2毫升)的混合液，室溫反應一晚；反應溶液加入20毫升二氯甲烷與20毫升純水，產物經二氯甲烷萃取及三次20毫升純水清洗，殘留物在干燥濃縮后可得2.64克化合物6:碳酸環(huán)己酯-l-氯-乙酯(Carbonicacidcyclohexylesterl-chloro-ethylester;產率94%);HNMR(CDC13，500MHz)S1.22-1.30(m，1H)，1.32-1.41(m，2H)，1.42—1.58(m，3H)，1.71—1.80(m，2H)，1.83(d，/=6.0Hz，3H)，1.89—2.00(m,2H)，4.65-4.72(m，1H),6.43(q,戶6.0Hz，1H)。將4.48克碘化鈉溶于30毫升無水甲基氰(CH3CN)，然后加入預溶于3毫升無水甲基氰的化合物6(1.20克，5.98毫摩爾)并于50'C反應5.5小時。過濾濃縮后的殘余物以乙醚稀釋并再次濃縮可得到1.21克化合物7:碳酸環(huán)己酯-1-碘-乙酉旨(Carbonicacidcyclohexylester1-iodo-ethylester;產率69%);'HNMR(CDCU500MHz)S1.25-1.40(m，3H)，1.41—1.58(m，3H)，1.70-1.78(m，2H)'1.85—1.95(m，2H)，2.22(d',7.0Hz，3H)'4.66—4.71(m，1H)，6.77(q'd=7.0Hz，1H)。0.319克碳酸銫溶于5毫升甲醇，再加入0.5克(1.28毫摩爾)的S-form化合物3，溶液于室溫攪拌4小時后過濾濃縮至干燥；干燥產物加入5毫升甲基氰與1.0克(3.39毫摩爾)化合物IO在室溫混合一晚；反應溶液過濾濃縮后，殘留物以硅膠管柱(70-230mesh，溶液EA/he扁e:l:4)層析純化得0.339克化合物8:3-(三級丁氧羰基胺基-甲基)-5-甲基-己酸-1-環(huán)己氧碳酸-乙酯(3-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-5-methyl-hexanoicacid1-cyclohexyloxycarbonyloxy-ethylester;產率23%);!HNMR(CDCU500MHz)50.87—0.90，(m，6H)，1.10—1.21(m，2H)，1.25—1.42(m，3H)，2.04(s，9H)，1.55(d，/=5.0Hz，3H)，1.41-1.56(m，3H)，1.60-1.64(ra，1H)，1.72-1.78(m，2H),1.88—1.92(m,2H),2.04—2.15(m，IH)，2.23—2.34(m，2H)，2.95—3.08(m，IH)，3.11-3.23(m，IH)，4.61—4.75(ra，2H),6.75(q，/=5.0Hz，1H);13CNMR(CDC13，125MHz)S14.17，19.56，20.99，22.57，22.64,22.69，22.74，23.56:25.15,28.38，31.38，31.39，33.53,33.73'37.01,37.16,41.28，41.32，43.86，60.35，77.44，79.13，91.18，91.19，152.55，156.07，170.97。0.172克(0.40毫摩爾)化合物8與2.85毫升二氯甲垸的混合溶液置于冰水浴中，加入2.85毫升三氟醋酸后冰浴30分鐘；將溶液回溫到室溫并攪拌5小時，此反應溶液經濃縮干燥后可得0.165克化合物5:3-胺基甲基-5-甲基-己酸-l-環(huán)己氧碳酸-乙酯三氟醋酸鹽(3-Aminomethy1-6-methyl-hexanoicacidl-cyclohexyloxycarbonyloxy-ethylesterTFAsalt;產率93%);'麗MR(CDCU500MHz)S0.87—0.91(m，6H)，1.21—1.40(m,6H),1.41-1.56(m，6H)，1.60-1.63(m，IH)，1.70-1.78(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，2.23-2.64(m，3H)，3.01-3.31(m，2H)，4.58-4.63(brs'1H)，6.77(brs'IH)'8.00(brs，2H);13CNMR(CDC13，125MHz)S19.01，21.52,21.58，22.19，23.16，24.67，24.82，30.89，31.03，36.68，36.87'41.07，41.30'44.20，65.51，77.76，91.32,91.36，152.63，152.69，172.02,172.08;LC/MS:ESIpositivemode(M+H):330.36。實施例三合成PGB-04(3-胺基甲基-5-甲基-己酸-2，2-二甲基-丙氧甲酯(3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoicacid2,2-dimethyl-propionyloxymethylester)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>過程將2.5克碘化鈉溶于13毫升丙酮，然后加入氯甲基三級丁酯(Chloromethyltert-butylester,1.0克)與丙酮(2毫升)混合液，氮處理下于5055'C反應5.5小時。過濾濃縮后的殘余物以10毫升乙醚稀釋并再濃縮得1.354克的棕色液狀化合物10:2，2-二甲基-丙酸碘甲酯(2，2-Dimethyl-propionicacidiodomethylester;產率83%);'匪R(CDC13，500MHz)S1.19(s.9H)，5.93(s，2H)。0.344克碳酸銫溶于5毫升甲醇，再加入0.50克的S-form化合物3，于室溫混合4小時后過濾濃縮至干燥，干燥產物溶于5毫升甲基氰，再加入含有0.948克化合物10與5毫升甲基氰的溶液，室溫攪拌一晚；過濾濃縮后，殘留物以硅膠管柱(70-230mesh，溶液EA/hexane=l:4)純化得0.689克黏稠液狀化合物11:3-(三級丁氧羰基胺基-甲基)-5-甲基-己酸-2,2-二甲基-丙氧甲酯(3-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-5-methyl-hexanoicacid2.2-dimethyl-propionyloxymethylester;產率95%);'HNMR(CDC13，500MHz)S2.87—0.91(m,6H)，1.06—1.23(m，2H)，1.19(S，9H)，1.43(S，9H)，1.63-1.68(m,2H)，2.12-2.17(m，1H),2.30-2.38(m,2H)，2.96-3.06(m,1H),3.16-3.22(m，1H),4.62-4.70(m，IH)，5.73,5.76(dd，力4.5，9.0Hz,2H);"C麗R(CDC13，125MHz)S14.16,22.59'22.69，25.15，26.85，28.37'33.63，36.95，38.74，41.29，43.82'60.58，79.20，79.57，156.05，171.67'177.12。0.345克的化合物11溶于6毫升二氯甲垸中，再緩緩加入2.8毫升三氟醋酸后冰浴30分鐘；將溶液回溫到室溫并攪拌4.5小時，此反應溶液經濃縮干燥后可得0.220克微黃固體化合物12:3-胺基甲基-5-甲基-己酸-2,2-二甲基-丙氧甲酉旨三氟醋酸鹽(3-Arainomethy1-5-methyl-hexanoicacid2,2-dimethyl-propionyloxymethylesterTFAsalt;產率93%);力鍾(CDC:U500MHz)S0.98—1.OO(m，6H)，1.26(s，9H),1.32(t，,7.5，2H)，1.70-1.79(m，1H)，2.28-2.35(m，1H)，2.53-3.02(m，2H)，3.03(d，/=8.0Hz，2H)，3.07(s，2H)'5.82，5.84(dd'/=2.0，7.0Hz,2H);13CNMR(CDC13，125MHz)521.86,22.43,24.92,26.73，27.02,31.18，36.23，38.76,41.05，43.84，79.84，171.94'177.44.LC/MS:ESIpositivemode(M+H):274.30。實施例四合成PGB-05(3-胺基甲基-5-甲基-己酸-1-異丁烯氧乙酯(3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoicacid1-isobutyryloxy-ethylester)131431516過程將2.40克乙醛加入5.94克氯化異丁烯(isobutyrylchloride)在(T-5°C氮處理下保持30分鐘；移至室溫攪拌4小時后，在35-4(TC真空狀態(tài)下蒸餾可得1.91克無色液狀化合物13:異丁烯酸-1-氯-乙酯(Isobutyricacidl-chloro-ethylester;產率23%);'HNMR(CDC13，500MHz)S1.19(t，/=6.0Hz'6H)，1.79(d，,5.5Hz，3H)，2.55-2.60(m，1H)，6.54(q，/=5.5Hz，1H);13HNMR(CDC13，125MHz)S18.14，18.22，24.85，33.55，80.41，171.31。將4.5克碘化鈉溶于13毫升甲基氰(CH3CN),然后加入預溶于5毫升甲基氰的化合物13(2.16克，14.4毫摩爾)并混合6.5小時。過濾濃縮后的殘余物用10毫升乙醚稀釋并再次濃縮得到1.597克的化合物14:異丁烯酸-l-碘-乙酯(Isobutyricacid1-iodo-ethylester;產率46%);'HNMR(CDC13，500MHz)S1.16-1.21(m，6H)，2.20(d,/=5.5Hz，3H)，2.45-2.61(m，1H)，6.86(q，/=6.0Hz，1H)。0.365克碳酸銫溶于5毫升甲醇，再加入0.5克(1.28毫摩爾)的S-form化合物4，于室溫混合4小時后過濾濃縮至干燥；干燥產物以7.5毫升甲基氰稀釋，再加入化合物14(0.945克，3.56毫摩爾)與甲基氰(5毫升)的混合液，在室溫反應一晚；過濾濃縮后得到l克混合物，接著以硅膠管柱(70-230mesh，溶液EA/hexane=l:4)層析純化得0.13克化合物15:3-(三級丁氧羰基胺基-甲基)_5-甲基-己酸-1-異丁烯氧-乙酯(3_(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-5-methy1-hexanoicacid1-isobutyryloxy-ethylester;產率27%);'HNMR(CDC13，500MHz)S0.87-0.92(m，6H)，1.10-1.21(m'2H)，1.55(d,,5Hz，6H)，1.44(s,9H)，1.48(d,/=5.5Hz，3H)，1.52—1.59(m，2H)，2.06—2.12(m，IH)，2.28-2.35(m，2H)，2.49—2.57(m，IH)，2.93—3.06(m，IH)，3.12—3.22(m，1H)，4.62—4.73(m，IH)，6.84(q，/=5.5Hz，1H。0.13克(O.35毫摩爾)化合物15溶于2.5毫升二氯甲垸，加入1.83毫升三氟醋酸后冰浴l小時；將溶液回溫到室溫并再攪拌5小時，此反應溶液經濃縮干燥后可得0.12克化合物16:3-胺基甲基-5-甲基-己酸-1-異丁烯氧乙酯三氟醋酸鹽(3-Aminomethy1-5-methyl-hexanoicacidl-isobutyryloxy-ethylesterTFAsalt;產率62%);'HNMR(CDCU500MHz)50.87-0.91(m，6H)'1.14—1.16(m，6H)，1.21—1.29(m,2H)，1.46—1.48(m，3H),1.51—1.63(m,1H)，2.20-2.33(m，1H)，2.39-2.46(m，1H),2.50-2.60(m，2H)，2.96-3.06(m，IH)，3.08—3.10(m，IH)，5.67(brs，2H),6.83(brs'1H);13CNMR(CDC13，125MHz)S18.44'18.46，19.16，19.19,21.82,22.46,24.93，31.09，31.14，33.82，33.84，36.75，37.02'41.23，41.51，44.40，44.57，88.82，88.90，172.11,172.21，175.96.LC/MS:ESIpositivemode(M+H):274.30。實施例五合成PGB-06(3-胺基甲基-5-甲基-己酸-2-甲基-1-丙氧丙酯(3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoicacid2-methyl-l-propionyloxy-propylester)HCs2C031819過程將3克異丁醛(Isobutylaldehyde)加入3.85克氯丙酰(propionylchloride)中，以(T-5。C氮處理并混合4小時，接著置于5(TC真空蒸餾可得2.59克無色液狀化合物17:丙酸-1-氯-2-甲基丙酯(propionicacid1-chloro-2-methyl-propylester;產率38%);'HNMR(CDCU500MHz)S1.06(t:/=7.0Hz，6H)，7.60(t，/=7.5Hz，3H)，2.13-2.17(m，1H),2.39(q，/=7.5Hz，2H)，6.31(d，/=4.5Hz，1H);13CNMR(CDC13，125MHz)58.66，17.25，17.36,27.49，35.19,88.61，172.16。0.348克碳酸銫溶于5毫升甲醇，而后加入S-form化合物3(0.5克，1.28毫摩爾)，溶液于室溫攪動4小時后過濾濃縮至干燥；干燥產物加入0.68克丙酸-1-氯_2-甲基丙酉旨(propionicacidl-chloro-2-methyl-propylester)與3毫升二甲基酰胺(DMF)的混合液，5(TC攪拌混合5小時；過濾后，過濾物以乙酸乙酯(Et0Ac)與純水萃取三次。將有機層濃縮后的混合物以硅膠管柱(70-230mesh，溶液EA/hexane=l:4)層析純化得0.196克微黃粘稠液狀化合物18:3-(三級丁氧羰基胺基-甲基)-5-甲基-己酸-2-甲基-1-丙氧丙酯(3-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-5-methyl-hexanoicacid2-methyl-l-propionyloxy-propylester;產率40%);'H藤(CDCU500MHz)S0.86—0.94(m，9H)，0.96(d，/=7.0Hz，3H)，1.10—1.22(m，3H)，1.44(s，9H)1.56—1.60(m，1H)，1.61—1.70(m，1H),1.98—2.14(m，2H)，2.31(q，戶7.0Hz，1H)，2.35(q，,7.5Hz，1H)，2.96-3.06(m，1H)，3.16-3.25(m，1H)，4.26—4.71(m'1H),6.65(d，/=5.5Hz,1H)。0.196克(O.51毫摩爾)化合物18溶于2毫升二氯甲垸，加入3.25毫升三氟醋酸后冰浴30分鐘；將溶液回溫到室溫并攪拌5小時，此反應溶液經濃縮干燥后可得0.194克化合物19:3-胺基甲基-5-甲基-己酸-2-甲基-1-丙氧丙酯三氟醋酸鹽(3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoicacid2-methyl-l-propionyloxy-propylesterTFAsalt;產率95%);,MR(CD30D，500MHz)S0.88-0.92(m，6H)，0.94(d，/=6.5Hz，3H)，1.08(t，戶7.5Hz'2H)'1.20—1.28(m，2H)，1.60—1.69(m，1H),1.95—2.02(m,1H)，2.16—2.23(m，1H)，2.29—2.46(m'3H),2.89-2.98(m，2H)，3.27(s，lH)，6.59(d,/=5Hz，1H);13CNMR(CDC13，125MHz)S9.29，9.31，16.74,16.84，16.86，22.58，22.59，23.25,23.27,23.31，26.28，26.32,28.28，32.83,32.90，32.95，36.85，36.93,37.28'41.80,41.89，42.24，44.31，44.34，44.71，49.66,94.54，94.57，172.16，172.18,174.46.LC/MS:ESIpositivemode(M+H):288.30。實施例六合成PGB-07(3-胺基甲基-5-甲基-己酸-5-甲基-2-氧-(1，3)二氧-4甲酯(3-Aminomethyl-5國methyl-hexanoicacid5-methyl-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylmethylester)過程化合物20依Sakamoto等人發(fā)表文獻中所揭示的步驟制備(Chem.Pharm.Bull,1984，32，2241)。0.20克碳酸銫溶于甲醇，再加入O.32克的S-form化合物3，于室溫攪拌2小時，接著利用減壓方式除去溶劑；殘余物以3.8毫升N，N-二甲基乙胺(N,N-dimethylacetamide)稀釋，再加入化合物20(0.2克，0.0032毫摩爾)與1毫升N，N-二甲基乙胺的混合液，反應一晚。反應溶液以50毫升純水稀釋后，以乙酸乙酯萃取，然后以鹽水清洗，最后減壓濃縮可得油狀混合物0.63克。將此混合物以硅膠管柱(70-230mesh，溶液EA/hexane=l:4)層析純化得0.33克化合物21:3-(三級丁氧羰基胺基-甲基)-5-甲基-己酸-2-甲基-2-氧-(l，3)二氧-4-甲酉旨3-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-5-methyl-hexanoicacid5-methyl-2-oxo-[1，3]dioxol-4-ylmethylester;產率72%);'醒R(CDCU500MHz)S0.87—0.91(m，6H)，1.07—1.15(m，1H)，1.16-1.21(m,1H)'1.43(s，9H)，1.59—1.67(m'1H)，2.09—2.12(m，1H),2.18(s，3H)，2.23—2.36(m，2H),2.96—3.03(m'1H),3.17—3.23(m，1H),4.68(brs，1H),4.85(s'2H).;13HNMR(CDC13，125MHz)59.25，22.57，22.60，25.13，28,29'29.59，33.626.2，4.3843.79，53.56，79.7,13.51，13.9,152.00，5.02，172.38。150毫克化合物21溶于2.5毫升二氯甲烷，加入2毫升4M鹽酸/二氧二乙烯(dioxane)混合液，室溫混合5小時；以減壓濃縮除去溶劑可得110毫克微黃液狀化合物22:3-胺基甲基-5-甲基-己酸-5-甲基-2-氧-(1，3)二氧-4甲酉旨(3-Aminomethyl-5-methy1-hexanoicacid5-methyl-2-oxo-[l'3]dioxol-4-ylmethylesterTFAsalt;產率89%);'HNMR(CDC13，500MHz)S0.88-0.92(m,6H)，1.18-1.29(m，1H),1.31—1.40(m，IH)，1.58—1.68(m，IH)，2.19(s，3H),2.37(brs,IH)，2.50—2.69(m，2H)，3.01-3.18(m,2H)，4,89(s，2H)，8.22(brs，2H)，.;"CNMR(CDC13，125MHz)S9.34，22.38，22.46，25.04，29.61,31.21,36.02，40.92，42.98,53.99，133.34，140.21，152.14，171.76.LC/MS:ESIpositivemode(M+H):272.20。實施例七合成PGB-08(3-胺基甲基-5-甲基-己酸-l-異丁烯氧丙酯(3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoicacidl-isobutyryloxy-propylester)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>過程將丙醛(Propionaldehyde，1.60克)與氯化異丁烯(isobutyrlchloride,3.0克)混合，在5(TC下攪拌4小時；反應后溶液以15毫升二氯甲垸稀釋，接著以飽合的碳酸氫鈉(15毫升兩次)和純水清洗。利用減壓蒸餾在真空(4托耳(torr))及4045。C下揮去溶劑，可得1.22克無色液狀化合物23:異丁烯酸-1-氯-丙酯(Isobutyricacid1-chloro-ethylester;產率27%);'HNMR(CDCU500MHz)S1.06(1:，/=7.5Hz，3H)，1.20-1.22(m，6H)，2.04-2.07(m，2H),2.59-2.63(m，1H)，6.40(t，/=5.5Hz，1H)。0.5克碳酸銫溶于8毫升甲醇，再加入O.8克S-form化合物3，室溫攪拌75分鐘。反應后溶液加入預溶于6.5毫升N，N-二甲基乙胺的液狀化合物23(1.1克，6.68毫摩爾)，5(TC攪拌5小時。反應溶液經過濾，再以25毫升EA稀釋，接著用25毫升純水清洗三次，最后濃縮至干燥；產物1.39克以硅膠管柱(70-230mesh，溶液EA/hexane=l:4)層析純化得0.71克化合物24:3-(三級丁氧羰基胺基_甲基)-5-甲基-己酸-l-異丁烯氧-丙酯(3-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)_5-methyl-hexanoicacid1-isobutyryloxy-propylester;產率89%);'HNMR(CDCU500MHz)S0.87-0.95(m，6H),0.98(t,/=5.0Hz,3H),1.15-1.21(ra'8H)，1.26(s，9H)1.61—1.69(m，IH)，1.78-1.82(m,2H)，2.06—2.13(m，1H)，2.22-2.35(m，2H)，2.51-2.60(m，1H),2.90-3.05(m，1H)，3.16-3.23(m，IH)，4.63-4.73(brs，1H),6.73(t,,5.5Hz'1H);13CNMR(CDC13,125MHz)S7.58，7.60'18.65，18.68，22.56，22.59，22.68，25.12，26.39,28.35，33.52，33.68'33.86,36.98，37.12，41.24，43.87，79.09,91.24，156.07，171.11，175.09。0.3克(O.77毫摩爾)化合物24溶于5毫升二氯甲烷與4.5毫升三氟醋酸后冰浴30分鐘；將溶液回溫到室溫并攪拌5小時，此反應溶液經濃縮干燥后可得0.25克化合物25:3-胺基甲基-5-甲基-己酸-l-異丁烯氧丙酯三氟醋酸鹽(3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoicacidl-isobutyryloxy-propylesterTFAsalt;產率80%);'H麗R(CDCU500MHz)S0.87-0.95(m，6H)，1.15-1.65(m，4H)，1.18—1.28(m，2H)，1.52—1.67(m，IH)，1.71—1.82(m，2H)，2.18—2.31(m，IH)，2.39-2.46(m,IH)，2.51-2.62(ra,2H)，3.02(brs，IH)'3.19(brs，1H)，6.89(t,戶5.5Hz'1H),7.48(brs，2H);13CNMR(CDC13，125MHz)S7.29，7.35'14.69'18.39，18.42,18.48，18.52'21.70，21.73，22.43,24.90'26.18,31.05'31.13,33.93，36.92，37.08，41.26，41.47，44.73，44.79，66.05，91.73，91.83，172.58'172.69'176.43。實施例八藥物動力學試驗將受測化合物PGB-03、PGB-05、PGB-06、PGB-07與普瑞巴林(pregabalin)溶于2%Tween80，得到最終濃度分別為1.25、3.45、30.5、31.5、與2.4mg/ml;雄性SD大鼠(280-320克，3只/組)以灌食方式給予上述化合物，其劑量依序為34.5、30.5、31.5、24與12.5mg/kg(等同于12.5mg/kg的普瑞巴林);喂食后分別于0、0.25、0.5、0.75、1、2、5、8、12與24小時采血，并且立即以甲基氰/甲醇(50/50)處理保存于4'C。最后以LC/MS/MS檢測血樣中上述受測化合物與普瑞巴林的濃度。結果所有血樣皆無法檢測到上述受測化合物的存在。給予受測化合物后，普瑞巴林的生物利用度(Bioavailability)、平均最大血中濃度比(Cmaxratio)與到達平均最大濃度的時間(Tmax)經過計算列于表二。如表二所示，給予PGB-03后，其生物利用度與平均最大血中濃度相比于普瑞巴林為56.6°/。與0.785;PGB-05為62.7%與0.625;PGB-06為62.4%與0.666;PGB-07則為75.8°/。與0.905。結果顯示受測化合物在進入體內循環(huán)前可被轉換為普瑞巴林，因此在活體中可作為普瑞巴林的前驅藥物。表二<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>生物利用度(BA)(%):受測化合物組的普瑞巴林曲線下面積(AUC)/普瑞巴林組的普瑞巴林曲線下面積(AUC)平均最大血中濃度比(Cmaxratio):受測化合物組的普瑞巴林平均最大血中濃度/普瑞巴林組的普瑞巴林平均最大血中濃度其他實施例本發(fā)明中所揭示的實施例僅為本發(fā)明的幾個較佳實施例，任何熟悉本
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的人士都可根據說明書的內容修飾實施例內容，合成本發(fā)明其他化合物。如化合物3在合成過程中可輕易被所取代得到本發(fā)明中分子式(III)或分子式(IV)的化合物，因此本發(fā)明的申請專利范圍并不限于實施例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>權利要求1.一種具通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；id="icf0001"file="S200710193423XC00011.gif"wi="57"he="13"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，R1為id="icf0002"file="S200710193423XC00012.gif"wi="22"he="11"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或id="icf0003"file="S200710193423XC00013.gif"wi="27"he="14"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R2，R3分別選自氫原子或烴基；R4為C1-C6烴基、C6-C8芳香族烴基或C1-C6烷氧基；X，Y分別選自氫原子、氯苯基、2-甲基丙基、或選擇性地借助碳原子與X，Y鍵合形成環(huán)己基。2.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具分子式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具分子式(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(III)4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具分子式(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>5.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具分子式(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(V)。6.如權利要求5所述的化合物，其特征在于，其中R2為甲基。7.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具分子式(VI):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>。8.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，其中R4為d-C6烷氧基。9.如權利要求8所述的化合物，其特征在于，其中R4為乙氧基或環(huán)己氧基。10.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，其中R4為d-C6垸基。11.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，其中R4為異丁烯、異丙烯或乙基。12.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，其中R3為氫原子、甲基、乙基或異丙垸。13.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是選自下組3--胺基甲基-5-甲基-己酸-1-乙氧碳酸-乙酯；3--胺基甲基-5-甲基-己酸-l-環(huán)己氧碳酸-乙酯；3--胺基甲基-5-甲基-己酸-2，2-二甲基-丙氧甲酯；3--胺基甲基-5-甲基-己酸-l-異丁烯氧乙酯；3--胺基甲基-5-甲基-己酸-2-甲基-卜丙氧丙酯；3--胺基甲基-5-甲基-己酸-5-甲基-2-氧-[l，3]-4-甲酯；或3--胺基甲基-5—甲基-己酸-l-異丁烯氧-丙酯。14.一種醫(yī)藥組成物，其特征在于，它包含如權利要求1所述的化合物及一種醫(yī)藥上可接受的載體。15.—種用于治療與Y-胺基丁酸相關的疾病的醫(yī)藥組成物，其特征在于，它包含如權利要求1所述的化合物。16.如權利要求15所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，其中所述的與Y-氨基丁酸相關的疾病包含癲癇、神經性疼痛、帶狀皰疹后神經痛、睡眠腳動癥、憂郁癥、焦慮、精神病、顱骨疾病、神經退化疾病、疼痛、發(fā)炎反應與腸胃疾病。17.如權利要求15所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，其中所述的與Y-氨基丁酸相關疾病包含癲癇、神經性疼痛、帶狀皰疹后神經痛與睡眠腳動癥。18.—種包含普瑞巴林前驅藥物的醫(yī)藥組成物，其特征在于，其中所述的普瑞巴林前驅藥物是如權利要求13所述的化合物。全文摘要本發(fā)明提供了γ-胺基丁酸類似物及其醫(yī)藥組成物，即具有通式(I)的新穎化合物、其醫(yī)藥組成及合成方法，其中，R₁如右所示；R₂，R₃分別選自氫原子或烴基；R₄為C₁-C₆烴基、C₆-C₈芳香族烴基或C₁-C₆烷氧基；X，Y分別選自氫原子、氯苯基、2-甲基丙基、或選擇性地借助碳原子與X，Y鍵合形成環(huán)己基。文檔編號C07C229/08GK101186580SQ20071019342公開日2008年5月28日申請日期2007年11月22日優(yōu)先權日2006年11月24日發(fā)明者姚瓊娘,張幼龍,黃崇雄,黃振倉申請人:安成國際藥業(yè)股份有限公司