專利名稱：制備¹⁸F-FLT的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種正電子放射性藥物的制備方法，具體涉及一種正 電子斷層顯像(PET)診斷所用放射性藥物"F-3'-脫氧胸腺嘧啶核苷 (18F-FLT)的制備方法。
背景技術(shù)：
脫氧胸腺嘧啶核苷(FLT)是一個(gè)抗病毒化合物，與胸腺嘧啶核 不同，它不能摻入到DNA中，僅反映了DNA補(bǔ)救合成。細(xì)胞攝取 FLT后被胸苷激酶(TK1)磷?；瘻粼诩?xì)胞內(nèi)。"F-FLT可用于肺 癌、乳腺癌、腦癌等診斷。合成"F-FLT的前體有五種，但目前合成 效率最高的前體是MTR-Nos- Boc-LT (3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脫 氧-P-D-胸腺嘧啶核苷)?，F(xiàn)有的制備方法，其主要?dú)i驟均是首先在無(wú) 水乙腈溶液中，使反應(yīng)前體在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下與18F氟化反應(yīng)， 生成棕黑色的DMTR-"F-Boc-LT中間體，再用鹽酸水解，生成桔黃 色的"F-FLT粗產(chǎn)品，最后經(jīng)純化去除未反應(yīng)的氟離子、溶液中的 K2.2.2、溶液中顏色，并中和至中性，過(guò)無(wú)菌膜得到無(wú)色透明的中性 注射液。
主要反應(yīng)如下
o
但現(xiàn)有合成18F-FLT的合成工藝存在明顯不足(l)現(xiàn)有的合成 工藝，前體與"F氟化生成中間體的反應(yīng)都是在開(kāi)放狀態(tài)下進(jìn)行的。 在此條件下，為了提高氟離子與前體的氟化反應(yīng)效率，往往采取加大 前體用量(由30mg增加至40mg)、延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間、提高反應(yīng)溫度等
措施；(2)為了去除溶液中的有顏色的雜質(zhì)和其它化學(xué)雜質(zhì)，現(xiàn)有技術(shù) 均采用HPLC純化方法。(WodarskiC J Lab Cpd Rad,2001: 1211; Martin SJNucl Med Biol,2002 : 263 ; Yun M ，Nucl Med Biol，2003:151)。
首先，18F-FLT的前體價(jià)格貴，增加前體用量增加了合成成本； 提高反應(yīng)溫度不便于自動(dòng)化的控制，需在專用多功能模塊上完成，不 便于推廣應(yīng)用；由于氟-18的半衰期為110min,延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間會(huì)降低 合成效率。另外，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，采用制備型HPLC分離時(shí)約有40% 左右的放射性損失在柱上，降低了合成效率；同時(shí)，制備型HPLC不 便于該藥物的推廣，且現(xiàn)有的流動(dòng)相不能將有顏色的雜質(zhì)從柱上洗 脫，合成完后需更換流動(dòng)相，將雜質(zhì)洗脫，增加了工作量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種合成時(shí)間短、減少反應(yīng)所用前體、純 化更為簡(jiǎn)便的制備18F-FLT的方法。
用以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案為 一種制備18F-FLT的方法， 包括如下步驟
(1) 使溶于乙腈的反應(yīng)前體DMTR-Nos- Boc-LT在相轉(zhuǎn)移催化 劑作用下與18F反應(yīng)制備中間體0]\^11-1*- Boc-LT，且反應(yīng)是在密閉 條件下進(jìn)行的；
(2) 用鹽酸將中間體DMTR-18F- Boc-LT中和得到粗產(chǎn)品 18F-FLT;
(3) 對(duì)粗產(chǎn)品18F-FLT進(jìn)行純化以制備最終產(chǎn)品，且所說(shuō)的純 化包括利用強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂對(duì)粗產(chǎn)品18F-FLT進(jìn)行純化處理。
相對(duì)于現(xiàn)有的制備方法中，前體DMTR-Nos- Boc-LT與18F在開(kāi) 放狀態(tài)下進(jìn)行和利用HPLC純化，本發(fā)明生成中間體的操作是在密閉 條件下進(jìn)行的，且純化操作包括用強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂對(duì)粗產(chǎn)品 18F-FLT進(jìn)行純化，本方法最快用時(shí)25min,最慢也僅有35min;前體 用量少，在前體用量為20mg的情況下，合成效率不低于40%;純化 采用柱色層完成，有色雜質(zhì)被強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂直接吸附，無(wú)需通過(guò) 更換流動(dòng)相洗脫雜質(zhì)。
產(chǎn)品呈無(wú)色透明狀，放射化學(xué)純大于95%，符合相關(guān)要求。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)發(fā)明作詳細(xì)的介紹。 實(shí)施例1.
(1) 加速器生產(chǎn)的"F被陰離子柱QMA(Waters)捕獲后，被碳 酸氫鈉和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脫，洗脫液經(jīng)加熱與乙腈共沸除 水至干，再加入2ml乙腈，加熱蒸發(fā)至干。
(2) 冷卻后向殘留物中加入乙腈溶解的2011^0]^丁1 ^03- Boc-LT，在密閉條件下加熱至82°C，反應(yīng)時(shí)間為9min,再于密閉狀態(tài)以 12(TC加熱除去體系中的乙腈，得中間體DMTR-"F- Boc-LT。
(3) 冷卻后向體系中加入2ml濃度為lmol/L的HC1，在密閉條 件下加熱至12(TC水解，5min后即可得到粗產(chǎn)品18F-FLT。
(4) 18F-FLT的粗產(chǎn)品純化粗產(chǎn)品依次經(jīng)離子保留樹脂 AGllxA8、強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂AG50、三氧化二鋁柱純化，再用10ml 注射用水洗柱，洗脫液經(jīng)過(guò)無(wú)菌濾膜后獲最終無(wú)色透明的產(chǎn)品。
該實(shí)施例的優(yōu)點(diǎn)該方法簡(jiǎn)單，可以在現(xiàn)有的制備"F-FDG模塊 上用25min完成制備;產(chǎn)品呈無(wú)色透明狀，不校正的合成效率為50%， 產(chǎn)品放射化學(xué)純度為95%。 實(shí)施例2.
(1)加速器生產(chǎn)的"F被陰離子柱QMA(Waters)捕獲后，被碳 酸氫鈉和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脫，洗脫液經(jīng)加熱與乙腈共沸除 水至干，再加入2ml乙腈，加熱蒸發(fā)至干。
(2)冷卻后向殘留物中加入乙腈溶解的20mg DMTR-Nos-Boc-LT，在密閉條件下加熱至120°C，反應(yīng)時(shí)間為5min,再于開(kāi)放狀 態(tài)下以120。C加熱除體系中的乙腈，得中間體DMTR-"F-Boc-LT。
(3)冷卻后加入2ml濃度為lmol/L的HC1，在開(kāi)放條件下以
12(TC加熱水解，5min后得到粗產(chǎn)品18F-FLT。
(4)柱色層純化及柱色層吸附將粗產(chǎn)品用NaOH中和后，經(jīng)強(qiáng) 陽(yáng)離子交換樹脂Dowex50交換，產(chǎn)品吸附在反相C-18柱上，用20ml 水洗柱，lml無(wú)水乙醇洗脫，再用9ml注射用水洗脫、過(guò)無(wú)菌濾膜即 得無(wú)色透明產(chǎn)品。
如果使用二級(jí)C-18柱吸附可有效防止18F-FLT從柱上漏穿。
該實(shí)施例的優(yōu)點(diǎn)在"F-FDG模塊上用30min完成,也可以在F-18 多功能模塊中完成；產(chǎn)品呈無(wú)色透明狀，不校正的合成效率為40%， 放射化學(xué)純度>99%。
實(shí)施例3.
歩驟(1)至(3)操作實(shí)施例2。 (4)純化操作為柱色層純化和HPLC法聯(lián)合使用粗產(chǎn)品用檸 檬酸鈉中和后，依次過(guò)三氧化二鋁柱和732強(qiáng)酸苯乙烯強(qiáng)陽(yáng)離子交 換樹脂，然后再經(jīng)HPLC純化得無(wú)色透明產(chǎn)品。
在實(shí)施例3中，中和后的產(chǎn)品也可以先流經(jīng)732強(qiáng)酸苯乙烯強(qiáng) 陽(yáng)離子交換樹脂，然后再流經(jīng)三氧化二鋁柱。
該實(shí)施例的優(yōu)點(diǎn)在"F-FDG模塊和制備型HPLC聯(lián)合完成，用 時(shí)35min;不校正合成效率為40%,放射化學(xué)純度〉99%，有色雜質(zhì) 在上柱前已除去，有效保護(hù)了分離HPLC柱。
權(quán)利要求
1.一種制備18F-FLT的方法，包括如下步驟(1)使溶于乙腈的反應(yīng)前體DMTR-Nos-Boc-LT在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下與18F反應(yīng)制備中間體DMTR-18F-Boc-LT，且反應(yīng)是在密閉條件下進(jìn)行的；(2)用鹽酸將中間體DMTR-18F-Boc-LT中和得到粗產(chǎn)品18F-FLT；(3)對(duì)粗產(chǎn)品18F-FLT進(jìn)行純化以制備最終產(chǎn)品，且所說(shuō)的純化包括利用強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂對(duì)粗產(chǎn)品18F-FLT進(jìn)行純化處理。
2. 如權(quán)利要求1所說(shuō)的制備18F-FLT的方法，其特征在于所說(shuō) 的強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂是指AG50或Dowex50。
3. 如權(quán)利要求1或2所說(shuō)的制備"F-FLT的方法，其特征在于 所說(shuō)的純化是指將"F-FLT粗產(chǎn)品依次經(jīng)離子保留柱、強(qiáng)陽(yáng)離子交換 樹脂、三氧化二鋁柱處理，最終用注射用水洗柱后過(guò)無(wú)菌濾膜獲得最 終產(chǎn)品。
4. 如權(quán)利要求1或2所說(shuō)的制備18F-FLT的方法，其特征在于 所說(shuō)的純化是指先將18F-FLT粗產(chǎn)品用堿中和后用強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹 脂處理，然后流經(jīng)反相C-18柱，用水洗脫該C-18柱，最終依次用無(wú) 水乙醇、注射用水洗柱后過(guò)無(wú)菌濾膜獲得最終產(chǎn)品。
5. 如權(quán)利要求4所說(shuō)的制備"F-FLT的方法，其特征在于使用 兩個(gè)反相C-18柱。
6. 如權(quán)利要求1或2所說(shuō)的制備18F-FLT的方法，其特征在于 所說(shuō)的純化是指先將"F-FLT粗產(chǎn)品用堿中和，再用三氧化二鋁柱和 強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂處理，然后再經(jīng)HPLC純化獲得最終產(chǎn)品。
全文摘要
一種制備¹⁸F-FLT的方法，涉及正電子放射性藥物的制備。本發(fā)明的特點(diǎn)在于制備中間體的反應(yīng)是在密閉條件下進(jìn)行的，純化操作包括利用強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂對(duì)粗產(chǎn)品¹⁸F-FLT進(jìn)行純化處理。由于純化采用柱色層完成，有色雜質(zhì)被強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹脂直接吸附，無(wú)需通過(guò)更換流動(dòng)相洗脫雜質(zhì)；制備中間體的反應(yīng)在密閉條件下進(jìn)行，前體用量少，在前體用量為20mg的情況下，合成效率不低于40％，因此，本發(fā)明簡(jiǎn)單、合成效率高。本發(fā)明可用于¹⁸F-FLT的快速、高效制備。
文檔編號(hào)C07H19/073GK101168554SQ20071019378
公開(kāi)日2008年4月30日 申請(qǐng)日期2007年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月28日
發(fā)明者張錦明, 田嘉禾 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院;南京江原安迪科正電子研究發(fā)展有限公司